Ophthalmic drug formulation

and delivery
 Penggunaan formula larutan irigasi ophthalmic yang tidak tepat
dapat menyebabkan iritasi konjungtiva, kerusakan endothelial
cornea, pembengkakan stromal, inflamasi intraokular, katarak, dan
berbagai efek yg merugikan yg lain yg merupakan hasil dari
formula yg non phisiologycal osmolarity, pH, ionic composition,
dll.
 Anatomi yg khas dari mata serta fisiologi yg sensitif menjadi
pertimbangan dalam pengembangan larutan irigasi yg non
toksik dg mempertimbangkan osmolaritas, pH, dan komposisi
ionik shg dpt menghasilkan larutan irigasi yg aman
 Larutan irigasi ophthalmic harus di uji secara in vitro dan in
vivo
Safety assessment
 in vitro corneal perfusion
- Peningkatan ketebalan dari cornea akibat pembedahan
katarak adalah kejadian biasa yg mengidentifikasikan bahwa
fungsi endothelial corneal telah mengalami pengaruh yg
merugikan
- Konstribusi dari penambahan larutan irigasi pada edema
postoperative bertujuan untuk membantu sistem perfusi in
vitro
- Sistem ini menggunakan jaringan kornea dari
hewan/manusia, yg ditempatkan dalam chamber yg didesain
khusus.
 in vivo animal studies

- Di uji dg menggunakan kelinci albino

- Ketebalan kornea dpt diukur dg optical/ultrasonic Pachnometer,
dan intraocular presure dg Tanometer
- Informasi tambahan dapat diperoleh dg pengamatan jaringan
secara mikroskopik yg telah di bedah (setelah pengamatan in
vivo)
Final formulation development
 Pengembangan formulasi/produk final dan sistem
pengepakan hasil riset R&D, perlu didiskusikan dg berbagai
unit-unit fungsional yg ada di perusahaan spt. Marketing,
regulatory affairs, produksi, QA, dll
 Aktivitas yg perlu dilakukan selama fase pengembangan:
1. Manufacture of pilot/process scale-up batches to evaluate
and validate the manufacturing process
2. Long-term stability studies on the formulation package
system
 Checklist yg harus disiapkan sebagai guide utk formulator
dalam pengembangan final formulation:
1. Review yg adequacy thd data preformulasi dan formula awal
sebelum mulai mengembangkan final formulation
2. Membuat rencana pengembangan formula
3. Identifikasi final formulation/package system
4. Identifikasi masalah-masalah yg belum dapat diselesaikan
5. Penegasan metode validasi
6. Penegasan metode pembuatan
7. Check regulatory requirements
8. Identifikasi studi stabilitas khusus (jika ada)
 Formulation development: examples
 Segera setelah senyawa kimia ditemukan/ disintesis, perlu
segera diuji indikasi terapi
 Dibuat formula awal untuk uji farmakologi dan toksikologi
 Formula biasanya berisi obat dalam air atau sistem suspensi
sederhana
 Bila screening awal selesai dan menjanjikan, maka dicari data
preformulasi spt. Kelarutan, pka, koefisien partisi,
kompatibilitas dg preservatif, bufer dan eksipien yg lain, kec.
Degradasi sbg fungsi pH, bufer dan kekuatan ionik, efek
cahaya dan oksigen, dan kompatibilitas dg pengemas
 Pembuatan formula dan optimasi terhadap formula dg
pertimbangan safety, efficacy, dan stability
 Pemilihan formulasi terpilih dan pengembangan formula
terpilih
 Uji stabilitas
 Evaluasi metode sterilisasi yg sesuai dg produk
Solution
Active drug substance
Konsentrasi komponen obat dipilih dengan dasar safety,
efficacy, dan bioavailabilitas pada hewan uji

Preservatives
Seleksi preservative didasarkan pada pertimbangan
kompatibilitas, stabilitas, safety dan efficacy. Yg paling banyak
digunakan dalam ophthalmic product adalah benzalkonium
chloride sebab stabil dalam rentang pH yg lebar, efektif sbg
antimikroba.
Buffer
 kriteria seleksi utk buffer adalah berdasarkan target pH
buffer, profil stabilitas zat aktif, kompatibilitas, safety
termasuk bebas dari iritasi, dan kapasitas pembaferan.
 Target pH 7,4±0,2, tetapi pH 6-8 masih masuk range yg
dapat diterima.
 Pada kasus tertentu, obat tdk stabil pada tsb. Contoh
pilokarpin stabil pd pH 4,5-5,5; epineprin pd pH 3,0-4,0;
cara memformulasikanya? Misal utk pilokarpin dibufer dg
hanya mengandung 50mM atau kurang bufer. Rendahnya
kapasitas bufer akan mengakibatkan mudah terencerkan oleh
air mata dan pH mendekati pH fisiologis
Osmolality-adjusting agents
???????

Viscosity-increasing agent
 Pertimbanganya berdasarkan clinical efficacy
 Contoh: plovinilalkohol 1,4%, HPMC 0,5%; tergantung paten
dari pabrik
Chelating agents
 Fungsi ?
 Contoh disodium edetat

Antioxidants
 Fungsi ?
 Contoh: sodium bisulfite atau metabisulfite
Contoh:
Pilocarpine hydrochloride 1,0 %
Benzalkonium chloride (preservative) 0,01%
Disodium edentate (chelating agent) 0,01%
Phosphate buffer 50mM
Sodium chloride (Osmolality-adjusting agent) qs
HPMC (Viscosity-increasing agent) 0,5%
Sodium hydroxide (to adjust pH) qs
And/or
Hydrochloric acid(to adjust pH) qs
Purified water qs 100 ml
Proses produksi?
Semua komponen dilarutkan, kecuali HPMC.
Benzalkonium ditambahkan terakhir sebab bertendensi
menghasilkan busa. Larutan disterilisasi dg filtrasi. Utk HPMC
didipersikan dlm air dan dibuat mucilago, sterilasi dg autoclave.
Setelah dingin dicampur dlm kondisi aseptis, cek pH larutan
dan dikemas.
Suspensions
Active drug substance
 Zat aktif di kecilkan ukuran partikelnya, dan disterilisasi dg
metode yg sesuai dan tervalidasi misal panas kering, etilen
oksida, atau irradiasi gamma
Preservatives
 Sama spt pada sediaan mata bentuk larutan
Dispersing agents
 Guna ?
 Contoh: polisorbat, polaxamer, dan tyloxapol
 Pertimbangan?

Other ingredients
 Sama spt sediaan mata bentuk larutan
Contoh:
Prednisolone acetate, micronized 1,0%
Benzalkonium chloride (preservative) 0,01%
Disodium edetate (chelating agent) 0,01%
Phosphate buffer 50mM
HPMC (Viscosity-increasing agent) 0,5%
Polysorbate 80 (dispersing agent) 0,01%
Sodium chloride (Osmolality-adjusting agent) qs
Sodium hydroxide (to adjust pH) qs
And/or
Hydrochloric acid (to adjust pH) qs
Purified water qs 100 ml
Proses produksi?
 Semua komponen yg larut dalam air dilarutkan (Disodium
edetate,Phosphate buffer, Benzalkonium chloride, Sodium
chloride), atur pH target sterilisasi dg filtrasi
 HPMC sterilisasi dg autoclave dlm bentuk larutan
 Prednisolone disterilkan dg etilen oksida
 Campurkan prenison dg polisorbat, + larutan, aduk + larutan
HPMC aduk
Gels
Active drug substance
Konsentrasi komponen obat dipilih dengan dasar safety,
efficacy, dan bioavailabilitas pada hewan uji
Gelling Agents
Fungsi ?
Contoh: carbomer
Sampai saat ini hanya satu ophthalmic gel yg ada dipasaran
Contoh:
Pilocarpine gel
Pilocarpine hydrochloride 4,0%
Benzalkonium chloride (preservative) 0,008%
Disodium edetate (chelating agent)
Carbomer 940 (gelling agent)
Sodium hydroxide (to adjust pH) qs
And/or
Hydrochloric acid (to adjust pH) qs
Purified water qs 100 ml
Proses produksi?
 Carbomer didispersikan dan sterilisasi dg autoclave
 Pilocarpine hydrochloride, Benzalkonium chloride dan
Disodium edetate dilarutkan dalam air, sterilisasi dg filtrasi
 Campur kedua bagian dlm kondisi aseptis
 Tambahkan air steril dan atur pH
Ointments
Selection criteria and rationale for each ingredient

Contoh: Gentamicin ophthalmic ointment

Gentamicin sulfate (as gentamisin base) 0,3%
Methylparaben (preservative)
Propylparaben (preservative)
White petrolatum qs 100 g

Proses produksi?
 Intraocular irrigating solution
Contoh:Balance salt solution
Sodium chloride 0,64%
Potassium chloride 0,075%
Calcium chloride dihydrate 0,048%
Magnesium chloride hexahydrate 0,03%
Sodium acetate trihydrate 0,39%
Sodium citrate dehydrate 0,17%
Sodium hydroxide (to adjust pH)
And/or
Hydrochloric acid (to adjust pH)
Water for injection qs 100 ml