FARMAKOTERAPI

GANGGUAN PEMBEKUAN DARAH

Apoteker 35 B : Kelompok 3

Annisa Andriani 2004026130

Ardita Gustiani 2004026134
Aulia Devvy Khoirunnisa 2004026136
Feby Fardian 2004026163
Hurrin Aini 2004026173
Khalishah Dara Amalia A. 2004026179
M. Abi Rafdi Bismoko 2004026186
M. Azrul Syauki Amana 2004026194
Nisatul Awaliyah 2004026201
Rizky Rafiqul Kholil 2004026222
 DEFINISI
Gangguan pembekuan darah adalah
penyakit yang melibatkan pembekuan
darah secara berlebihan – bahkan pada
daerah di mana seharusnya pembekuan
tidak boleh terjadi; seperti pada pembuluh
darah – sehingga mengakibatkan kondisi
yang membahayakan jiwa.

Proses pembekuan darah atau

koagulasi merupakan mekanisme alami
tubuh untuk menghentikan perdarahan saat
terjadi luka atau cedera.
KASKADE KOAGULASI

DIPIRO 2015 HAL

377
 Venous thromboembolism (VTE)

Tromboemboli vena atau yang dikenal dengan VTE adalah suatu keadaan terbentuknya
trombus di dalam pembuluh darah vena. VTE bermanifestasi sebagai Deep Vein Thrombosis
(DVT) atau Pulmonary Embolism (PE).

Tanda dan Gejala Venous thromboembolism (VTE)

• Pada VTE jarang ditunjukan adanya gejala klinis dan adanya manifestasi kematian mendadak.
Dalam beberapa rangkaian kasus, 80% pasien yang meninggal tiba-tiba memiliki beberapa bukti
adanya emboli paru pada saat otopsi.
• Gejala sisa VTE jangka panjang, seperti sindrom pascatrombotik drome dan kejadian tromboemboli
berulang serta menyebabkan rasa sakit dan penderitaan yang substansial
• Pasien mungkin mengeluh kaki bengkak, nyeri, atau hangat. Gejalanya tidak spesifik, dan pengujian
objektif harus dilakukan untuk menegakkan diagnosis.
• Vena superfisial pasien melebar, mengalami nyeri di belakang lutut saat pemeriksa dorsofleksi kaki
kaki yang terkena.

DIPIRO 2015 HAL 378

Faktor Risiko Venous Thromboembolism

DIPIRO 2015 HAL 375

Diagnosa Venous Thromboembolism

Dilihat dari identifikasi faktor risiko (misalnya, peningkatan usia, operasi besar, VTE
sebelumnya, trauma, keganasan, keadaan hiperkoagulasi, dan terapi obat)
kontras radiografi (venografi, angiografi paru) adalah metode yang akurat untuk diagnosis VTE.
Tes noninvasif (misalnya, ultrasonografi kompresi, pemindaian tomografi terkomputasi,
pemindaian ventilasi-perfusi) sering digunakan untuk evaluasi awal pasien dengan dugaan
VTE.
Pemeriksaan kadar d-dimer (konsentrasi serum d-dimer meningkat)
erythrocyte sedimentation rate (ESR) dan jumlah sel darah putih meningkat
Daftar periksa penilaian klinis dapat digunakan untuk menentukan apakah pasien memiliki
kemungkinan DVT atau PE yang tinggi, sedang, atau rendah.

DIPIRO EDISI 9 HAL 126-127

 1. Deep Vein Thrombosis (DVT)
Deep vein thrombosis (DVT) atau trombosis vena dalam adalah penggumpalan darah pada
satu atau lebih pembuluh darah vena dalam.

Gejala DVT yaitu :

Pembengkakan tungkai unilateral
nyeri,
Eritema

Penegakan Diagnosa DVT

•
Ultrasonografi dupleks adalah tes yang paling umum digunakan untuk diagnosis DVT.
Ultrasonografi dupleks adalah tes non-invasif yang dapat mengukur tingkat dan arah aliran darah
dan memvisualisasikan pembentukan bekuan di proksimal vena kaki.
•
Tes venography. Merupakan tes invasif yang melibatkan injeksi pewarna kontras radiopak ke
dalam vena kaki. Tes ini dapat menyebabkan anafilaksis dan nefrotoksisit

DIPIRO 2015 HAL 378

 2. Pulmonary Embolism (PE)
Pulmonary embolism atau emboli paru adalah peristiwa infark jaringan paru
akibat tersumbatnya pembuluh darah arteri pulmonalis oleh peristiwa emboli.
Penyebab utama dari emboli paru adalah tromboemboli vena (venous
thromboembolism)

GEJALA
TANDA
•
batuk •
Peningkatan laju
•
nyeri dada pernapasan
•
sesak dada •
Takikardia
•
sesak napas, atau •
Berkeringat
palpitasi •
Hipoksia DIPIRO 2015 HAL 378
•
Batuk darah •
Syok peredaran
(hemoptisis) darah
•
Sakit kepala
Penegakkan Diagnosa Pulmonary Embolism (PE)

•
Ultrasonografi dupleks adalah tes yang paling umum digunakan untuk diagnosis DVT.
Ultrasonografi dupleks adalah tes non-invasif yang dapat mengukur tingkat dan arah
aliran darah dan memvisualisasikan pembentukan bekuan di proksimal vena kaki.
•
Tes venography. Merupakan tes invasif yang melibatkan injeksi pewarna kontras radiopak
ke dalam vena kaki. Tes ini dapat menyebabkan anafilaksis dan nefrotoksisitas.
•
Tes D-Dimer
•
Ventilation-perfussion scanning
•
CT angiografi toraks dengan kontras

DIPIRO 2015 HAL 378

 Penilaian Klinis
untuk DVT dan PE

DIPIRO 2015 HAL 379

Pengobatan tromboemboli
vena (VTE)

DIPIRO EDISI 9 HAL

128
 TUJUAN
PENGOBATAN
•
Tujuannya adalah untuk mencegah perkembangan PE dan sindrom pasca
trombotik, mengurangi morbiditas dan mortalitas dari kejadian akut, dan
meminimalkan efek samping dan biaya pengobatan.

•
Antikoagulasi merupakan pengobatan utama untuk VTE
•
Jika VTE telah dikonfirmasi secara objektif, maka di berikan terapi
antikoagulan sesegera mungkin. Antikoagulasi biasanya dimulai dengan
antikoagulan injeksi (unfrac tionated heparin [UFH], low-molecular-weight
heparin [LMWH], atau fondaparinux). Kemudian dilanjutkan dengan terapi
pemeliharaan menggunakan warfarin.

DIPIRO EDISI 11
TERAPI NON FARMAKOLOGI

Compression Stocking dan perangkat Intermittent Pneumatic Compression (IPC) bekerja

untuk mencegah VTE dengan cara meningkatkan kecepatan aliran darah vena melalui
adanya tekanan. Perangkata IPC menggunakan seperti manset yang melilit kaki pasien
yang mengembang secara terus menerus dalam siklusnya 1-2 menit dari pergelangan
kaki ke lutut atau paha. IPC dipakai setidaknya 18 jam/hari untuk efektivitas optimal.

Metode mekanis tersebut tidak meningkatkan risiko perdarahan pada

pasien profilaksis pasca operasi VTE, terutama pasien dengan
kontraindikasi terapi farmakologis. Bagaimanapun tidak bebas
risiko, dimana ada faktor ketidaknyamanan, kerusakan kulit, dan
ulserasi dapat terjadi.

DIPIRO ed.11
 TERAPI FARMAKOLOGI

Terapi antikoagulasi tetap menjadi andalan dalam

pengobatan VTE. DVT dan PE adalah manifestasi dari proses
penyakit yang sama dan diperlakukan sama (pengobatan).
Sebelum diresepkan terapi antikoagulasi untuk pengobatan
VTE, penegakkan diagnosis yang akurat sangat penting untuk
mencegah resiko perdarahan dan biaya yang tidak perlu bagi
pasien.

Pasien dengan probabilitas VTE mungkin

memerlukan terapi antikoagulasi onset cepat sembari
menunggu hasil pengujian diagnostik, sedangkan
DIPIRO ED.11 pasien dengan kemungkinan kecil tetapi positif D-
HAL 759
dimer memerlukan antikoagulasi onset cepat hanya
jika tes diagnostic tertunda lebih dari 4 jam
Cont.

DIPIRO ED.11
HAL 760
DIPIRO 2015
HAL 381
Unfractionated Heparin (UFH)
UFH dapat diberikan secara subkutan maupun intravena. Pemberian UFH IV diperlukan perawatan
dengan monitoring nilai aPTT dan penyesuain dosis. Beberapa pasien masih menunjukkan
kegagalan untuk mendapatkan respon yang adekuat dengan pemberian terapi UFH sehingga UFH
sering diganti dengan terapi obat yang lain seperti LMWH, fondaparinux, dan obat anti koagulan
lainnya. Kegagalan terapi dengan UFH IV dapat meningkatkan resiko VTE pada pasien. Pemberian
UFH harus diperhatikan bagi pasien yang menderita VTE akut dengan nilai klirens kreatinin < 30
mL/min.
 Perbandingan Sifat Kimia dan Farmakokinetik Obat
Antitrombotik yang Digunakan untuk VTE

DIPIRO 15
HAL 147
Low-Molecur-Weight Heparin

DIPIRO 2015 HAL 384

 Low-Molecur-Weight Heparin
Keuntungan LMWH dibandingkan UFH meliputi:
1. dosis antikoagulan yang dapat diprediksirespon,
2. peningkatan bioavailabilitas SC,
3. pembersihan dosis-independen,
4. lebih lamawaktu paruh biologis,
5. insiden trombositopenia yang lebih rendah, dan
6. lebih sedikit kebutuhan untukpemantauan laboratorium rutin.

DIPIRO ed 9 HAL 129

 Low-Molecur-Weight Heparin
• Dosis yang direkomendasikan (berdasarkan berat badan aktual) LMWH untuk pengobatan
DVTdengan atau tanpa PE meliputi:

Enoxaparin (Lovenox): 1 mg/kg SC setiap 12 jam atau 1,5 mg/kg setiap 24 jam

Dalteparin (Fragmin): 100 unit/kg setiap 12 jam atau 200 unit/kg setiap 24 jam (tidak
disetujui oleh US FDA [Food and Drug Administration] untuk indikasi ini)

Tinzaparin (Innohep): 175 unit/kg SC setiap 24 jam

• Pengobatan akut dengan LMWH dapat dialihkan ke warfarin jangka panjang setelah 5
sampai10 hari. Karena respon antikoagulan LMWH dapat diprediksi saat diberikan SC, rutin
pemantauan laboratorium tidak diperlukan. Sebelum memulai terapi, dapatkan baseline
Hitung sel darah lengkap (CBC) dengan jumlah trombosit dan kreatinin serum.

DIPIRO ed 9 HAL 130

 Inhibitor Anti-Xa Inhibitors

•
Rivaroxaban (Xarelto) dan apixaban (Eliquis) adalah inhibitor selektif baik bebas dan
faktor Xa yang terikat bekuan yang tidak memerlukan antitrombin untuk memberikan efek
antikoagulannya.
•
Tidak ada agen yang disetujui FDA untuk pengobatan VTE di Amerika Serikat, tetapi
rivaroxaban disetujui untuk pencegahan VTE setelah operasi penggantian pinggul atau
lutut; dosis rivaroxaban adalah 10 mg per oral sekali sehari dengan atau tanpa
makanan. Rivaroxaban seharusnya dimulai setidaknya 6 sampai 10 jam setelah operasi
setelah hemostasis telah ditetapkan dandilanjutkan selama 12 hari (penggantian lutut)
atau 35 hari (penggantian pinggul).

DIPIRO ed 9 HAL 130

 Anti factor-Xa Inhibitor
Fondaparinux
•
Fondaparinux sodium (Arixtra) mencegah pembentukan trombus dan pembentukan bekuan dan secara
tidak langsung menghambat aktivitas faktor Xa melalui interaksinya dengan antitrombin.
•
Digunakan untuk pencegahan VTE setelah ortopedi (patah tulang pinggul, penggantian pinggul dan lutut)
atau operasi perut dan untuk pengobatan DVT dan PE
•
Fondaparinux merupakan pilihan yang efektif dan aman untuk LMWH pengobatan DVT atau PE.
•
Fondaparinux diberikan sekali sehari melalui injeksi subkutan berdasarkan berat badan:
5 mg jika kurang dari 50 kg,
7,5 mg jika 50 hingga 100 kg,
10 mg jika lebih dari 100 kg.
•
Fondaparinux dikontraindikasikan jika klirens kreatinin kurang dari 30 mL/menit (<0,5 mL/s).
•
Untuk pencegahan VTE, dosisnya adalah 2,5 mg SC sekali sehari mulai 6 sampai 8 jam setelah
operasi.
•
Pasien yang mendapatkan terapi fondaparinux tidak memerlukan tes koagulasi rutin.

DIPIRO EDISI
9 HAL 130
Heparinoid
Danaparoid

Danaparoid merupakan campuran dari tiga glikosaminoglikan sulfat yaitu :

Heparan (84%)
Dermatan (12%)
Chon droitin (4%).

Aktivitas antikoagulan danaparoid diatur melalui interaksinya dengan antitrombin.

Dibandingkan dengan LMWH, danaparoid 5X lipat lebih selektif untuk faktor Xa
Danaparoid digunakan terutama untuk pengobatan trombosis pada pasien yang mengalami
HIT.

DIPIRO 2015 HAL

386
 Antagonis Vit-K

Warfarin

Antikoagulan yang paling banyak diresepkan di Amerika Utara adalah warfarin sodium
(Coumadin). Warfarin digunakan untuk pencegahan dan pengobatan VTE serta untuk
pencegahan komplikasi tromboemboli yang terkait dengan atrium fibrilasi, penggantian katup
jantung, dan infark miokard. Karena indeks terapeutiknya yang sempit, predisposisi terhadap
interaksi obat dan makanan, dan kecenderungan menyebabkan perdarahan.
warfarin memerlukan pemantauan dan edukasi pasien yang berkelanjutan untuk mencapai
hasil yang optimal.
 Aktivitas farmakologis dan metabolisme
warfarin
Warfarin memberikan efek antikoagulasi
dengan menghambat enzim yang bertanggung
jawab untuk interkonversi siklik vitamin K di hati
Vitamin K tereduksi merupakan kofaktor yang
diperlukan untuk karboksilasi protein koagulasi
yang bergantung pada vitamin K, yaitu faktor II
(protrombin), VII, IX, dan X, serta protein
antikoagulan endogen C dan S
Waktu yang diperlukan warfarin untuk mencapai
efek farmakologisnya tergantung pada waktu
paruh eliminasi protein koagulasi

DIPIRO 2015
HAL 389
 Potensi
Interaksi
Warfarin
dengan
Interaksi Herbal
Warfarin dan
Produk
Nutrisi

DIPIRO 2015
HAL 390
 Terapi Warfarin

DIPIRO EDISI 9 HAL

132
Terapi Alternatif

Sebagian besar kasus VTE hanya memerlukan terapi antikoagulasi. Dalam kasus tertentu,
menghilangkan trombus yang menyumbat dengan cara farmakologis atau pembedahan
mungkin diperlukan. Agen trombolitik adalah enzim proteolitik yang meningkatkan konversi
plasminogen menjadi plasmin. Terapi trombolitik untuk DVT meningkatkan patensi vena awal,
tetapi ini tidak selalu berarti peningkatan hasil jangka panjang. Pasien dengan DVT proksimal
ekstensif yang muncul dalam 14 hari setelah onset gejala, dengan status fungsional yang baik,
risiko perdarahan rendah, dan harapan hidup satu tahun atau lebih adalah kandidat trombolisis.

Fragmentasi trombus berbasis kateter, dengan atau tanpa aspirasi fragmen trombus, dapat
dikombinasikan dengan trombolisis yang diarahkan oleh kateter namun, ini mencegah sindrom
pascatrombotik dan meningkatkan risiko perdarahan besar. Durasi dan intensitas terapi
antikoagulasi yang sama direkomendasikan seperti untuk trombolisis. Vena femoralis umum
berada pada sindrom pascatrombotik tertinggi dan mungkin memiliki potensi terbesar untuk
mendapatkan keuntungan dari strategi penghilangan trombus. Pada pasien dengan gangren
vena yang akan datang meskipun pasien antikoagulan optimal DVT, menyarankan terapi
antikoagulasi saja baik melalui kateter atau trombolisis sistemik.
DIPIRO 2015
HAL 399
DIPIRO 2015
HAL 399
 Regimen dosis trombolitik untuk pengobatan DVT dan/atau PE

Alteplase (Activase): Untuk PE, 100 mg dengan infus IV selama 2 jam

Streptokinase (Streptase) : 250.000 unit IV selama 30 menit, diikuti dengan infus IV

kontinu 100.000 unit/jam selama 24 jam (PE) atau 24
hingga 72 jam (DVT)

Urokinase (Abbokinase) : Untuk PE, 4400 IU/kg IV selama 10 menit, diikuti oleh 4400
IU/kg/jam selama 12 hingga 24 jam

DIPIRO EDISI 9
HAL 133
 PENGOBATAN VTE PADA KONDISI KHUSUS

KEHAMILAN
•
Penggunaan terapi antikoagulan UFH dan LMWH lebih disukai untuk digunakan selama
kehamilan karena tidak melewati plasenta, dan aman untuk janin. Namun terapi UFH
jangka panjang telah dikaitkan dengan keropos tulang dan osteoporosis yang signifikan,
memerlukan beberapa suntikan setiap hari, dan harus sering dipantau (setiap 1 hingga 2
minggu) selama kehamilan.

•
Warfarin harus dihindari karena melintasi plasenta dan dapat menghasilkan perdarahan
janin, kelainan sistem saraf pusat, dan embriopati.

•
Penggunaan fondaparinux belum dievaluasi secara formal pada pasien hamil.

DIPIRO 2015 HAL

405
 PEDIATRIC
•
Antikoagulasi dengan UFH dan warfarin adalah terapi yang sering digunakan untuk
pengobatan VTE pada pasien anak.
•
Dosis awal UFH yang direkomendasikan adalah 75 hingga 100 unit/kg yang diberikan
secara intravena selama 10 menit, diikuti dengan infus pemeliharaan 28 unit/kg per jam
pada bayi usia 2 hingga 12 bulan dan 20 unit/kg per jam untuk anak-anak.
•
Dosis awal warfarin adalah 0,2 mg/kg, dengan maksimum 10 mg
•
LMWH merupakan pilihan terapi alternatif pada pasien anak. Dosis LMWH untuk anak yang
lebih besar umumnya serupa dengan dosis yang disesuaikan dengan berat badan yang
digunakan pada orang dewasa.
•
Warfarin dapat dimulai bersamaan dengan terapi UFH atau LMWH.
•
Warfarin harus dilanjutkan setidaknya selama 3 bulan.

DIPIRO 2015 HAL

405
 PASIEN DENGAN KANKER
•
VTE merupakan komplikasi yang sering terjadi pada pasien kanker dibandingkan dengan
pasien tanpa kanker, tingkat VTE berulang pada pasien kanker 3x lipat lebih tinggi, dan
risiko perdarahan 2-6x lipat lebih tinggi.
•
LMWH dengan UFH untuk pengobatan VTE telah menunjukkan keuntungan kelangsungan
hidup untuk pasien dengan kanker yang menerima LMWH.
•
Terapi warfarin pada pasien kanker sering dipersulit oleh interaksi obat (misalnya,
kemoterapi dan antibiotik)
•
Terapi LMWH untuk VTE pada pasien kanker secara signifikan menurunkan tingkat VTE
berulang tanpa meningkatkan risiko perdarahan dibandingkan dengan terapi tradisional
dengan antikoagulan oral.

DIPIRO 2015 HAL

406
Gangguan Ginjal
Pasien gagal ginjal akut dan kronik biasanya membutuhkan obat anti koagulan
untuk pencegahan dan pengobatan. Selain warfarin dan UFH, kebanyakan
antikoagualan membutuhkan fungsi ginjal yang adekuat untuk eliminasi. Pasien
dengan gagal ginjal kronik meningkatkan resiko pendarahan.
LMWH dieliminasi oleh ginjal dan harus diperhatikan bagi pasien dengan
gangguan ginjal yang parah. Enoxaparin harus diperhatikan dengan pasien
dengan nilai klirens kreatinin < 30 mL/min. UFH lebih direkomendasikan pada
pasien dengan kasus gangguan ginjal.
Pemberian obat antikoagualan dengan nilai klirens total <30 mL/min (0,5 mL/s) (<
25 mL/min (0,42 mL/s) untuk apixaban) sebaiknya dihindari.
Pasien yang Menjalani Prosedur Invasif
Pasien yang menjalani prosedur invasif biasanya dilakukan penghentian terapi obat
antikoagulan secara sementara. Keputusan untuk menghentikan terapi obat antikoagulan
sementara harus didasarkan pada jenis prosedur pembedahan yang dilakukan dan resiko
pendarahan tromboemboli pada pasien. Dalam kebanyakan kasus, terapi antikoagulan tetap
dilanjutkan pada pasien yang menjalani prosedur invasive minimal seperti perawatan gigi,
operasi katarak atau prosedur dermatologis minor. Jika risiko pendarahan dari prosedur ini
cukup besar, nilai hemostasis harus dicapai minimal mendekati nilai normal sebelum
prosedur dilakukan. Untuk obat antikoagulan, waktu yang diperlukan untuk hemostasis
normal setelah penghentian terapi bergantung pada fungsi ginjal dan waktu paruh obat.
Menghentikan obat antikoagulan dua hari sebelum prosedur invasif biasanya cukup untuk
memulihkan nilai hemostasis untuk pasien dengan fungsi ginjal normal sedangkan untuk
pasien dengan gangguan fungsi ginjal dibutuhkan waktu yang lebih.
Dibutuhkan waktu lebih dari 5 hari untuk mengembalikan niai hemostasis normal setelah
penghentian terapi warfarin. Pasien dengan resiko tromboembolik diberikan UFH atau LMWH
sebelum dan setelah prosedur.
DIPIRO 2015 HAL
382-283
Medical Patient

•
Jika terjadi perdarahan hebat, segera hentikan UFH dan berikan protamin sulfat IV dengan
infus IV lambat selama 10 menit (1 mg/100 unit UFH yang diinfuskan selama 4 jam
sebelumnya; maksimum 50 mg).
•
UFH jangka panjang akan menyebabkan alopecia, priapismus, hiperkalemia, dan
osteoporosis.
•
Dosis yang direkomendasikan (berdasarkan berat badan aktual) LMWH untuk pengobatan
DVT dengan atau tanpa PE meliputi:

Enoxaparin (Lovenox): 1 mg/kg SC setiap 12 jam atau 1,5 mg/kg setiap 24 jam
Dalteparin (Fragmin): 100 unit/kg setiap 12 jam atau 200 unit/kg setiap 24 jam
(tidak disetujui oleh US FDA [Food and Drug Administration] untuk indikasi ini)
Tinzaparin (Innohep): 175 unit/kg SC setiap 24 jam

Pengobatan akut dengan LMWH dapat dialihkan ke warfarin jangka panjang setelah 5
sampai 10 hari.

DIPIRO EDISI 9
THANK
YOU