LIPOFILISITAS

Prof. Dr.rer.nat.Effendy De Lux Putra, SU, Apt.

1
 1. Introduction

1.1. Importance of Lipophilicity in QSAR Studies

1.1.1. Pharmacochemistry - QSAR
 Farmakokimia disebut “kimia medisinal” atau
“pharmaceutical chemistry” dalam bahasa
Inggris, “chimie therapeutique” dalam bahasa
Prancis, “Arzneimittelforschung” atau Wirkstoff-
Forschung” dalam bahasa Jerman.

2
 Farmakokimia paling tepat digambarkan
sebagai suatu “ilmu interdisiplin” yang
melibatkan kimia, biologi dan ilmu-ilmu
kesehatan yang saling bekerjasama;
dimana disiplin / ilmu utama yang
digunakan seperti kimia organik, biokimia,
kimia fisika, farmasi, farmakologi,
mikrobiologi, patobiologi dan toksikologi.

3
 Berdasarkan atas kerjasama ini farmakokimia
konsern dengan penelitian terhadap semua
aspek dari senyawa-senyawa aktif secara
biologi dari awal pembuatannya, elusidasi
struktur, analisis dan uji biologis, sampai kepada
interpretasi kerja obat pada suatu derajat
molekuler.
 Suatu program yang dirancang lebih luas dalam
farmakokimia akan terdiri dari 3 topik utama :
a. penyerangan penyakit, dimana suatu obat
masih belum dikenal kemampuan
pengobatannya

4
b. Pemecahan masalah dihubungkan
dengan terapi yang aktif dalam
pengobatan penyakit tetapi memberikan
kerugian klinis.
c. Meningkatkan potensi dalam satu seri
obat-obatan yang memuaskan secara
klinis atau seleksi dari item yang memberi
harapan dari satu seri senyawa yang
akan diskrining terhadap beberapa ciri-
ciri yang menarik secara biologis.

5
 Topik terakhir membawa kita ke bidang
QSAR, the study of Quantitative Structure
Activity Relationships
 Diprakarsai pada tahun 1962 oleh Hansch
dkk dengan suatu publikasi pada
pengaturan pertumbuhan tanaman
 Dimana bio-aktivitas berhasil digandeng
dengan lipofilisitas dari senyawa-senyawa
yang diteliti dan sifat-sifat elektronik dari
substituen-substituen fenil.

6
 Bagian paling utama dari yang sekarang kita
gunakan disebut HANSCH – equation bekerja
dengan 3 parameter
 Log BR = a log P +   + b Es + C ….(eq 1)
 BR = biological response
 P = partition coefficient of the molecule
 examined
  = summation of the HAMMETT constants of
 the various substituents,
 Es = summation of their steric TAFT parameters
 a,  , b, and c = constants which are generated

 by means of regression analysis

7
 Dalam praktek studi QSAR biasanya tidak
membatasi diri dari equation di atas
 Sejumlah besar diskripsi fisika yang dapat
ditampilkan dalam bentuk angka dapat
dengan berhasil digunakan.
 Untuk alasan perhitungan statistik, jumlah
parameter yang digunakan dalam suatu
equation tidak lebih n/5 (n = jumlah total
dari data).

8
 1.1.2. Lipophilicity; Partition coefficient

 Kebutuhan untuk data lipofilisitas dalam studi

senyawa-senyawa yang menarik / penting
secara biologis dapat ditelusuri ke belakang
sampai sekarang.
 Kita akan membatasi diri untuk menyebut nama-
nama OVERTON dan MEYER dan menunjuk
suatu publikasi terjemahan dalam bahasa
Inggris oleh LIPNICK yang dapat kita sebut
suatu real classic in the QSAR-field : Overton’s
“Studien ueber die Narkose”, dipuji oleh banyak
penulis, walaupun kebanyakan dari mereka,
tanpa pernah melihat buku itu.

9
 Selanjutnya NERNST menggunakan
istilah koefisien partisi dalam
presentasinya dan mendefinisikannya
sebagai perbandingan konsentrasi dari
jenis molekul yang sama di dalam satu
pasang pelarut.
 Istilah koefisien distribusi atau koefisien
partisi nyata jauh dari apa yang
direkomendasikan dan harus diperhatikan
dimana perbandingan total konsentrasi;
termasuk jenis yang terionisasi dan
terasosiasi.

10
 Memperhatikan lipofilisitas dalam eq.1 kita
harus berkata bahwa banyak problem
QSAR dalam praktek membutuhkan suatu
istilah ekstra log P, justifikasi dengan
asumsi untuk suatu distribusi non – Gauss
dari aktivitas biologis dengan log P karena
log BR sering diamati turun setelah mula-
mula menaik ketika koefisien partisi
bertambah.
2
 Log BR = a1 log P + a2 (logP) +   +
 b Es + c ……………….. (eq. 2)
11
 Jauh di luar lingkup buku ini untuk menunjukkan
semua model nonlinear tersedia; suatu pengecu
alian dibuat oleh Kubinyi, yaitu Kubinyi’s bilinear
model :
 Log BR = a log P – b log P ( P + 1) + c…(eq. 3)
  = suatu parameter non linear – harus
diestimasi pada langkah permulaan prosedur
 Istilah lipofilisitas (= lipid – affection) dan jarang
digunakan analognya hidrofobisitas (= water –
aversion) digunakan untuk mengenal sifat-sifat
fisika dari molekul yang menentukan partisinya
ke dalam pasangan non aquueos dari satu
pasangan pelarut yang tidak dapat bercampur
atau sebagian tidak dapat bercampur.

12
 Menurut NERNST koefisien partisi dapat
disederhanakan sebagai :
 P = Co/Cw or log P = log Co – log Cw(eq.4)
 Codan Cw menggambarkan konsentrasi
molar dari senyawa yang terbagi ke dalam
fasa organik dan air secara berurutan.
Kembali ke equation 1 kita akan
menegaskan bahwa setiap log P sesuai
dengan kenyataan dibangun dari dua
istilah lipofilisitas terpisah
 -a(log P*)2 + b1 log P* + b2 log P**.(eq. 5)

13
 dua istilah dengan satu bintang konsern dengan
transpor obat di antara tempat pemakaian dan
tempat pengikatan dan istilah dengan dua
bintang mempunyai hubungan dengan sifat-sifat
hidrofobik dari proses ikatan.
 Untuk deskripsi paling memadai dari transpor
obat dalam model HANSCH (log P* dalam eq. 5)
kita membutuhkan koefisien partisi dapar
membran.
 Kondisi ini tidak mudah dicapai, karena mereka
membutuhkan isolasi dan purifikasi membran
dalam jumlah yang memadai.

14
 Inisecara tidak langsung menyatakan
bahwa dalam praktek penelitian
farmakokimia kita harus mengendalikan
suatu model sistem-solven yang sesuai
yang terdiri dari satu fase air dan satu fase
organik dengan kemampuan saling
bercampurnya terbatas.

15
 Suatu daftar sistem solven yang
digunakan dalam praktek QSAR sbb :
 Cyclohexane – w(ater)
 Heptane – w
 Carbon tetrachloride – w
 Xylene – w
 Toluene – w
 Benzene – w
 Chloroform – w
 Triglicerides – w

16
 Nitro benzene – w
 Isopentyl acetate – w
 Diethyl ether – w
 Oleyl alcohol – w
 Methyl isobutyl ketone – w
 Ethyl acetate – w
 Octanol –w
 Cyclohexanon – w
 Pentanol w
 Butanone-2 – w
 Cyclohexanol – w
 Butanol – w

17
 Dalam daftar ini kelaruan air dalam fase organik
bertambah dari atas ke bawah. Dengan
memperhatikan penggabungan yang benar dari
sistem bio-membran dalam daftar di atas kita
masih dalam kegelapan.
 Ada alasan yang cukup baik menyarankan untuk
sistem seperti sawar – otak – darah di bagian
atas octanol – w, untuk membran buccal dan
sublingual pada bagian bawah octanol – w dan
untuk sistem sel-sel darah merah pada bagian
sekitar octanol – w.

18
 Dengan anjuran ini kita menetapkan
bahwa untuk saat ini pilihan pada octanol
– air sebagai sistem partisi yang paling
disukai/direkomendasi dalam penelitian
“normal” QSAR.

19
1.2. Log P Determination: some Practical Facts

 Praktek penetapan koefisien partisi sebenarnya

terdiri dari satu set kerja yang sangat sederhana
tetapi prosedurnya membosankan sehingga
melemahkan semangat/perhatian peneliti-
peneliti untuk menghasilkan data-data.
 Prosedur yang benar yang harus diikuti dalam
penetapan log P menggunakan “shake-flask
method”, dengan menunjuk sumber literatur.

20
 Beberapa fakta percobaan yang
penting dihafal :
a. Dalam percobaan partisi kita menggunakan fase
solven yang saling menjenuhkan dengan
pasangannya. Ini sangat penting bila diharapkan
nilai partisi yang sangat tinggi atau rendah.
b. Penggojlokan dapat dilakukan dalam botol
tertutup, baik secara manual atau mekanik, dan
keduanya harus memperhatikan waktu dan
intensitas : berlebihan tidak ada gunanya;
setengah jam penggojlokan sudah cukup dalam
banyak percobaan. Lapisan dipisahkan
menggunakan centrifugasi pada 2000 rotasi per
menit, rpm, selama 1 jam atau lebih.

21
c. Dalam situasi normal, dimana kedua fase
dengan konsentrasi yang cukup tinggi dan akan
dianalisa dengan benar, penimbangan zat
padat pada permulaan percobaan tidak perlu
tepat; kedua fase dianalisa dan log P diperoleh
dari eq. 4 karena nilainya tidak tergantung pada
jumlah zat padat dan volume yang digunakan
dari dua fase solven. Suatu yang dapat
diandalkan dari hasil percobaan “one-phase-
analysed” : konsentrasi dalam fase dengan
jumlah zat padat (ammount of solute) lebih
rendah,

22
sekarang dapat ditentukan dengan akurasi
yang cukup dan log P dihitung dari :
log P = log Co – log “a” atau dari
log P = log “a” – log Cw.
Tergantung pada apakah kita menghadapi
nilai log P ekstrim rendah atau ekstrim
tinggi berturut-turut. Hal ini bersandar
pada alasan bahwa zat yang ditimbang
(“a”) dibutuhkan untuk akurasi yang cukup.

23
d. Kemurnian yang tinggi dari zat padat
(solute) suatu keharusan (absolut);
sejumlah kecil saja kontaminan dapat
merusak kinerja percobaan. Dalam
banyak percobaan log P di literatur,
adanya kontaminan merupakan
kesalahan pelaku.

24
e. Nilai log P tinggi – kira-kira di atas 4 harus
dianggap sebagai a pinch of salt. Untuk log P
zat yang masih belum dimengerti sepenuhnya –
dapat diperoleh dalam sistem octanol – air – run
into a limiting value.
 Revisi dan penggantian telah diusulkan untuk
“the classic shake-flask procedure” dalam usaha
memperbaiki. Sejumlah metode yang diusulkan :
“slow – stirring” partitioning method, oleh de
Bruyn et.al (13).
 Woodburn et al. (14) memperkenalkan
“generator column determination”. Untuk
informasi lbh lanjut lihat literatur yang ditandai.

25
 2. Calculation of Log P Values

2.1. HANSCH / FUJITA’s -System

 Perkembangan yang enerjik dari QSAR
dimulai pada permulaan tahun 1960an
dan tidak dapat dilepaskan hubungannya
dengan pemrakarsa / kerja dari HANSCH
dkk.(3, 4, 5, 15, 16, 17).
 Beberapa hal penting adalah :

26
 2.1.1. Octanol-water as the partitioning system of
choice

 Preferensi untuk data partisi oktanol-air dalam

mengekspresikan nilai lipofilisitas dalam studi
QSAR) dihubungkan dengan beberapa ciri-ciri
penting dari oktanol :
 adanya satu gugus hidroksil dikombinasi dengan
air suatu solubilitas tinggi (2,3 M pada saat
jenuh) dan menjamin sifat-sifat solven yang baik
untuk sejumlah besar obat
 dan dijenuhkan dengan air menghasilkan
polaritas yang cukup untuk bergabung dengan
molekul-molekul terlarut dari pada molekul
berikutnya.

27
 Disamping itu, sejumlah fakta percobaan
menunjukkan keunggulan tambahan, spt:
- stabilitas kimianya,
mudah diperoleh diperdagangan,
tidak menguap,
toksisitas rendah dan
absorpsi sinar u.v ekstrim rendah (sangat
penting dalam analitik).

28
 2.1.2. Introduction of the hydrophobic
substituent constant 

 Tujuan utama dari suatu studi QSAR adalah :

 meneliti persamaan regresi yang paling benar
dan selanjutnya membuat prediksi dari aktivitas
senyawa-senyawa yang masih belum diteliti
atau masih belum disintesa.
 Prediksi untuk kategori terakhir menyatakan
secara tidak langsung kebutuhan manipulasi
persamaan HANSCH dengan parameter-
parameter non-eksperimental.

29
 Keduanya  dan Es dalam eq. 1
membantu maksud ini,
 tetapi log P atau substitusinya yang
memungkinkan RM (dari RPTLC, Reversed
Phase Thin Layer Chromatography) dan
log k' (dari HPLC, High Performance
Liquid Chromatography) percobaan-
percobaan yang diharuskan untuk
memperoleh struktur yang benar.

30
 Fujita, Iwasa dan Hansch (15) mengusulkan
suatu metode atraktif untuk menggambarkan
sifat-sifat lipofilisitas dari suatu senyawa tanpa
perlu mengukur nilai log P sebagaimana
mestinya.
 Analogi persamaan HAMMET (18) :
 Log k (RX) – log k (RH) =  .  (X).......(eq. 6)
 Mereka mengevaluasi lipofilisitas sebagai
berikut :
 Log P (RX) – log P (RH) = . (X)........(eq. 7)

31
 Dalam eq. 6 k (RX) dan k (RH) merupakan
kecepatan (atau kesetimbangan)
konstanta dari RX dan RH berturut-turut,
 dalam suatu reaksi kimia dengan RX
menunjukkan suatu struktur diperoleh dari
RH (=benzena atau salah satu derivatnya)
dengan mengganti satu atom H dengan
substituen X;
  merupakan suatu konstanta reaksi dan
(X) konstanta elektronik substituen X.

32
 Dalam eq. 7 P(RX) dan P(RH) merupakan
koefisien partisi dari RX dan RH, berturut-
turut, dengan RX menunjukkan suatu
struktur derivat dari RH dengan mengganti
satu atom H dengan substituen X;
  (X) adalah konstanta hidrofobik,
didefinisikan sebagai kontribusi lipofilisitas
dari substituen X terhadap lipofilisitas bila
penggantian H dengan X.

33
The mutual resemblance of eqs. 6 and 7 is striking

a. Keduanya adalah turunan dari derivat benzene

tetapi mereka dapat dipakai untuk senyawa-
senyawa alifatis. Transformasi untuk eq.
HAMMETT adalah dari TAFT (19); dia merubah
eq. menjadi :
log k (RX) – log k (R-CH3) = * . * (CH3)…(eq.8)
Adaptasi untuk eq. 7 adalah dari Iwasa et.al (16);
dia memakai eq. 7 yang tidak dirubah dengan
RH merupakan suatu struktur alifatis.

34
b. Keduanya mengandung suatu konstanta  ;
dalam eq. 6 dia dapat dianggap sebagai suatu
ukuran untuk kerentanan dari pertimbangan
reaksi elektronik dari substituen
dan dalam eq. 7 ia sebagai suatu ukuran dari
kerentanan dari sistem partisi yang dipilih
terhadap sifat-sifat lipofilik dari substituen.
HAMMETT sampai pada keinginan
standardisasi dengan memilih disosiasi asam
benzoat dalam air pada 20ºC sebagai suatu titik
permulaan (a starting point) :
 log Ks – log Ko = s………………(eq. 9)

35
 Ks dan Ko merupakan konstanta disosiasi
dari asam benzoat tersubstitusi dan tidak
tersubstitusi berturut-turut,
 dan s adalah konstanta elektronik
HAMMETT dari substituen.
 Dalam standardisasi eq. 7 pemilihan dari
HANSCH-group mengalami sistem partisi
oktanol – air :
 log P(RX) – log P(RH) =  (X) ……(eq. 10)

36
 Keduanya bekerja dengan konstanta-
konstanta substituen
 dan konstanta ini adalah additif untuk dua
equation, sebagai contoh
c.Keduanya beroperasi dgn konstanta-
konstanta substituen dan konstanta-
konstanta ini adalah aditif untuk dua
persamaan, diizinkan utk mengganti lbh
dari 1 H dalam suatu percobaan pada
suatu struktur dengan suatu seri
substituen
37
 Introduksi prinsip ini ke dalam eq. 10 memberi:
n
log P( RX 1 X 2 ... X n )  log P( RHH ...H )    ( Xn)
1
 ………….………………………(eq.11)

 Aplikasi eqs. 10 dan 11 memungkinkan Hansch-

group membuat perkiraan (estimasi) untuk
sejumlah besar konstanta substituent hidrofobik
 Dlm pengembangan pertama dari sistem
konstanta  tampaknya Hansch dkk merasa
tidak puas dlm merealisir lipofilisitas yang sesuai
untuk H

38
 Telah ditaruh sepadan dengan 0, sehubungan
dgn menerapkan prosedur standardisasi
HAMMETT's untuk eq. 6; dan bbrp kesalahan
pendekatan yang dirancang dengan mudah
diikuti:
 Log P(H2) = 0,00 dan
 Log P (HO-CH2-CH2-OH) = 2.log P (CH3-OH)
 Itu tentu bukan tujuan dari ikhtisar ini untuk
memberi suatu presentasi dalam metode ,
namun utk menjelaskan mengapa REKKERdkk
memutuskan pd permulaan tahun 70an
mengembangkan sistem fragmental hidrofobik

39
1. Isopropylbenzene : C6H5CH(CH3)2
 Log P calc. = Log P(C6H5CH2CH3)+(CH3)
 = log P(C6H5CH3)+2(CH3)
 = log P(C6H6) + 3(CH3)
 = 2,13 + 3 x 0,50 = 3,63
 Log P obs. = 3,66
2. Benzylalcohol : C6H5CH2OH
 Log P calc. = log P(C6H5CH3)+ (OH)
 = log P(c6H6)+ (CH3)+ (OH)
 = 2,13+0,50+(-1,16) =1,47
 Log P obs. = 1,10

40
 kedua contoh dengan sengaja dipilih secara
sederhana, dalam rangka menekankan dengan
jelas prinsip-prinsip kalkulasi
 Contoh 1 membuat jelas bahwa sistem Hansch
mensyaratkan identitas dari satuan CH3, CH2
dan CH, walaupun kehadiran CH di dalam suatu
struktur menyiratkan aplikasi suatu yang disebut
branching-correction (=- 0,20)
 Hasil akhir dari log calc. utk Isopropil benzene
bukan 3,63 spt di atas, tetapi 3,63 – 0,20 = 3,43
dan dibandingkan dengan hasil eksperimental
(3,66), mengungkapkan suatu pertentangan
yang tidak dapat diterima

41
 Konklusi : walaupun dengan keras
dinyatakan harus sesuai dengan peraturan
kalkulasi, tampaknya aplikasi dari suatu
koreksi cabang dalam beberapa hal dapat
diabaikan
 Tert. Butylbenzene C6H5-C(CH3)3
mempunyai harga log P obs. = 4,11;
suatu kalkulasi tanpa aplikasi koreksi
cabang menghasilkan log P = 4,13.
Menurut tuntutan peraturan untuk 2
koreksi cabang hasilnya adalah 3,71

42
 Mengenai benzylalcohol- contoh kedua -
suatu koreksi negatif boleh/dapat diterima.
 Bagaimanapun, kita harus memelihara,,
nilai 1.47, sebab Hansch-system tidak
menghitung bbrp koreksi untuk suatu jenis
struktur yang ditandai, paling tidak sejak
bbrp tahun lalu, ketika Hansch secara
khusus mengusulkan suatu adaptasi
harga –CH2OH utk gugus ini ketika
dihubungkan dgn fenil

43
 Dalam tabulasi terakhir Hansch utk konstanta ,
dia memutuskan utk membuat perbedaan yg
jelas antara substituen alifatis dan aromatis
 Seri alifatis sbb: CH3=0,50; C2H5=1,00; n-
C3H7=1,50; i.C3H7=1,30; dan tert. C4H9=1,60
(termasuk 1 dan 2 koreksi cabang, berturut-turut
untuk dua gugus terakhir)
 Seri aromatis memperoleh nilai-nilai berikut :
CH3=0,56;C2H5=1,02; n.C3H7=1,53 dan
tert.C4H9=1,98 (termasuk koreksi yang sesuai
untuk cabang)

44
suatu kelemahan dari sistem  sejauh itu diuraikan
di atas nampak nyata;
 terutama mengenai nilai-nilai  dikhususkan
untuk substituent-substituen alkil “aromatik”;
 dan banyak lagi substituen lain menemukan diri
mereka di dalam suatu situasi yang sama;
 mereka termasuk dari apa yang bisa disebut
penentuan " single-structure“;
 mereka hanya diperoleh tidak lebih daripada
satu harga log P dengan substraksi log P
( benzen).
 Utk informasi lbh terperinci kita mengacu pada
kompilasi pada Tabel 1

45
Table 1: Literature log P obs data compared with results from
several calculation procedures
Compound log Pobs  f Ro f Rr fLH
Benzene 2,13 (2,13) 2,02 2,11 (2,13)
Toluene 2,69 (2,69) 2,54 2,63 2,79
o-Xylene 3,12 3,25 3,06 3,14 3,45
m-Xyle 3,20 3,25 3,06 3,14 3,45
p-Xylene 3,15 3,25 3,06 3,14 3,45
Ethyl-benzene 3,15 (3,15) 3,06 3,14 3,33
n-propyl-benzene 3,68 (3,68) 3,58 3,66 3,87
i.propyl-benzene 3,66 (3,66) 3,58 3,66 3,75
n.butyl-benzene 4,26 (4,26) 4,10 4,18 4,41
tert.butyl-benzene 4,11 (4,11) 4,10 4,18 4,17
F-benzene 2,27 (2,27) 2,23 2,35 (2,27)
Cl-benzene 2,84 (2,84) 2,76 2,84 (2,84)
Br-benzene 2,99 (2,99) 2,96 3,04 (2,99)

46
Table 1: (continued)
Compound log Pobs  f Ro f Rr fLH
I-benzene 3,25 (3,25) 3,28 3,35 (3,25)
Aniline 0,90 (0,90) 1,00 1,00 0,90
Phenol 1,46 (1,46) 1,53 1,55 (1,46)
CF3-benzene 3,01 (3,01) 3,17 2,91 (3,01)
naphthalene 3,38 (3,38) 3,30 3,39 3,29
anthracene 4,63 4,63a 4,57 4,68 4,45
Phenanthrene 4,53 4,63a 4,57 4,68 4,45
Pyrene 4,88 5,88a 5,84 5,97 5,61
C6H5-CH=CH2 2,95 (2,95) 2,99 2,96 b
C6H5-CH≡CH 2,53 (2,53) 2,62 2,55 b
C6H5-CH=CH-CH3 3,35 3,45 3,50 3, b

47
Notes:
 , fRo, fRr dan fLH menandakan kalkulasi log P
menggunakan sistem  dari Fujita dkk (15)
sistem f REKKER original (27, 28, 30), sistem f
REKKER yg direvisi (38) dan sistem f Leo-
Hansch (21,36) berturut-turut.
 Untuk komparabilitas yang tepat tabel meliputi
kalkulasi dengan konstanta fragmental akan
dibahas dalam bab berikutnya;
 nilai-nilai yg diberikan dlm parantheses telah
diterapkan sbg standar dalam derivasi nilai-nilai
 atau f yg tepat utk substituen yg mencantol
pada phenylring, dan mereka tidak semua
representatif untuk bbrp tujuan perbandingan
48
a) Log P dari naphthalene memungkinkan
berasal dari n(-CH=CH-CH=CH-) = 1.25,
yang dpt digunakan dlm kalkulasi log P
anthracene, phenanthrene dan py,
berturut-turut
b) Lihat bab 2.4

49
 2.1.3. Ringclosures and unsaturations

 Ringclosures membutuhkan suatu koreksi

-0,09 untuk setiap satuan cincin karbon
(ring-carbon unit)
 Akan lbh jelas bhw suatu kalkulasi yang
benar tidak begitu mudah utk struktur yang
rumit spt adamantane.
 Ikatan rangkap dua dan tiga
membutuhkan koreksi -0,30 dan -0,52,
berturut-turut.

50
 2.1.4. Folding
 Suatu yg sgt memerlukan koreksi adalah
the folding-correction utk struktur dari tipe
C6H5-CH2-CH2-CH2-X dgn X mewakili
gugus elektronegatif: F, Cl, Br, I, OH,
OCH3, NH2, COOH, COOCH3, CONH2N,
etc.
 Mengukur lipofilisitas dari struktur-struktur
ini ditemukan suatu konstanta berjumlah
0,60 ± 0,05 lbh rendah dari yang dihitung

51
 Hansch dan Anderson (22) menganggap
bahwa struktur-struktur yang ditandai
adalah folding;
 ujung ekor mereka membungkuk ke depan
inti-benzen seperti diilustrasikan dlm
Gambar 1
⊝ Gugus X negatif akan menginduksi suatu dipol
 dlm ikatan X-C, yg membuat atom C berikut thd X
positif dan C positif inilah yg berinteraksi dgn orbital-
3,24
orbital ring dgn gugus X menunjuk menjauh dari ring
spt ditunjuk dlm gambar
Fig. 1 Folding

52
 lipatan memberi suatu bentuk lebih
ringkas kepada struktur; kita dpt
menandainya sebagai ‘balled-up” dan
konsekuensi akhir merupakan
berkurangnya lipofilisitas
 Dengan bantuan dua contoh kita akan
mempertunjukkan bagaimana kalkulasi
sesuai dengan memasukkan folding-
correction (f.c)

53
a. 4-Phenylbutyramide : C6H5CH2CH2CH2CONH2
log Pcalc. = log P(C6H6)+3(CH2)+ (CONH2)+f. c.
= 2,13+1,50+(-1,71)+(-0,60)=1,32
log P obs. = 1,41
b. Suatu hal yang lebih rumit dari P calc., dgn folding
memainkan suatu peranan, adalah diphenhydramine

54
 Diphenhydramine

O
N
H

Log P calc.=2logP(C6H6)+(CH)br.+logP(C2H5OC2H5)-2(CH3)-(CH2)
+(CH2)+logP(C6H5CH2CH2N(CH3)2)-logP(C6H5CH2CH2CH3)
= 4,26+0,30+(-0,73)+0,50+(0,95)=3,38
(CH)br.: -value including one branching correction
Log P obs. = 3,27

55
 Ini semuanya merupakan suatu kalkulasi
yang sangat misterius, krn kita hrs
menyinggung suatu definisi dari konstanta
substituen hidrofobik spt ditampilkan pd
eq.10
 Equation ini menyiratkan, bahwa,
bagaimana rumitnya suatu kalkulasi dapat
terjadi, jumlah log P pada sisi kanan dari
equation tdk akan melebihi jumlah log P
disisi kiri

56
 Sekarang, perhatikan alasan selanjutnya
dari Hansch dihubungkan dgn kalkulasi ini:
 Di dlm kalkulasi ini kita temukan
dimasukkan harga log P eksperimen utk
C6H5-CH2-CH2-CH2-NMe2; struktur ini
adalah folding dan mengenai persetujuan
antara harga log P yang diperoleh dari
eksperimen utk diphenhydramine dan
harga log P kalkulasi di atas, folding dari
diphenhydramine terbukti.
 Dpl:lipatan atas empat sebagai ganti tiga
atom yang diapit tanpa alasan diterima

57
 2.1.5. Ring-joining
 Akhirnya, kita menyebut koreksi yang
diusulkan untuk ring-joining: the direct
connection of two aromatic rings
necessitates a correction of -0,20.
Biphenyl (C6H5-C6H5) adalah sebagai
contoh ilusif:
 Log Pcalc.= 2logP(C6H6)+r.j.
 = 2 . 2,13 + (-0,20) = 4,06
 Log P obs. = 4,09

58
 di sini juga, penampilan yang misterius dari 2 log
P (C6H6) pada sisi kanan dari equation adalah
berguna untuk diperhatikan
 Kalkulasi yang benar harus berlangsung
sebagai berikut:
 LogP(C6H5-C6H5)=log P(C6H6)+(C6H5)
 Kalkulasi membutuhkan keduanya, harga log P
utk benzen dan harga  untuk gugus C6H5; dan
akhirnya suatu aplikasi dari koreksi ring-joining
dapat dipertimbangkan
 Dgn bantuan dari data yg tersedia kita temukan:
log P (biphenyl) = 2,13 + 1,96 = 4,09 dan ini
mengesampingkan aturan untuk ring-joining
koreksi

59
 Contoh yg diberikan (diphenhydramine dan
byphenyl) menunjukkan bahaya besar utk suatu
identifikasi yg tidak diijinkan dari konstanta  dgn
nilai log P
 Batas kesalahan ditemui kadang-kadang di
dalam literatur dengan log P calc. dilakukan dgn
pertolongan
n
log P    n ………………………………………(eq.12)
1

60
 Yaitu, dengan semata-mata tambahan dari
konstanta substituen dan lengkap; mengabaikan
prinsip substitusi [(lihat (23)]
 Suatu paper yang menarik dari Leo (24) akan
dijelaskan dalam salah satu dari bab lain dlm
buku ini
 Dlm studi Leo bbrp perluasan penting thd
sistem  disebarluaskan, tetapi nampaknya
menguntungkan untuk menggabungkan
diskusinya tentang beberapa fakta dari sistem f
LEO-HANSCH dan sistem f REKKER yg direvisi

61
 2.2. REKKER’s f-System
2.2.1. Introduction
 Beberapa keberatan telah muncul melawan
pengaruh praktek sistem  di dalam bagian yang
terdahulu
 Perhatian sekarang ditujukan kepada titik utama
kecurigaan : the folding of compounds with
structure C6H5-CH2-CH2-CH2-X dan C6H5-
CH2-Y-CH2-CH2-X, although it is not fully clear
what Y is allowed to represent; an O-atom
seems anyhow a “proven” case

62
a. Keberatan pertama dihubungkan dengan
konsistensi yang tinggi dari folding correction:
0,60 ± 0,05. Bila diterima suatu dipol C (δ+) – X
(δ-) sbg prasyarat utk folding suatu konstanta folding-
correction tdk pernah dpt direalisir krn sudut dipol
yang ditandai tergantung pada elektronegativitas
dari X (25)
b. Keberatan kedua muncul dari investigasi Nauta
et al. (26) melakukan uji aktivitas antihistamin
dari struktur tipe diphenhydramin. Di dalam
suatu pendekatan konseptual diphenhydramine
dipasang dalam btk tdk terlipatnya (its unfolded
form) ke suatu model reseptor dan suatu
adaptasi logis dari model ini, agar tempat
penggandengan menjadi suatu struktur
diphenhydramin berlipat, tdk dpt direalisasi

63
2.2. The hydrophobic fragmental constant f

 Kelompok REKKER memilih equation berikut sbg dari

suatu pendekatan baru:

n
log P   an f n (eq. 13)
1
 f menunjukkan tetapan fragmen hidrofobik, kontribusi
lipofilisitas dari bagian konstituen suatu struktur kepada
lipofilisitas total,
 a adalah faktor numerik menunjukkan timbulnya suatu
fragmen yang diberikan dlm struktur.

64
 Prinsip-prinsip prosedur fragmentasi dapat
diilustrasikan dgn bbrp contoh:
1. C6H5-CH-CH2-C6H5 2. C6H5-CH2-CH2-CH2-Br
CH3

CH3 CH3

3. CH3-C-CH2-O-C-CH3 4. CH3-O-CH2-C-CH2-C-CH3

CH3 O CH3 O

Log P(1) = 2f(C6H5)+f(CH3)+f(CH2)+f(CH)

Log P(2) = f(C6H5)+3f(CH2)+f(Br)
Log P(3) = 4f(CH3)+f(CH2)+f(C)+f(COO)
Log P(4) = 4f(CH3)+2f(CH2)+f(C)+f(O)+f(CO)

65
 Harus dicatat bhw CH3 digandengkan ke
C tidak dibedakan dari CH3 yg
digandengkan ke COO (lihat contoh 3 & 4)
dan bhw gugus oxycarbonil (COO)
 X tinggal tetap utuh dan selanjutnya tidak
terpisah ke dalam O dan CO
 Seperti aturan tentu masih belum establish
terutama dari komputasi; mereka harus
ditemukan dalam suatu proses dari
banyak kalkulasi mencoba-coba (trial and
error calculations)
66
 Dengan cara ini, secara terus-menerus belajar
dari keputusan salah, Nys dan Rekker ( 27)
dapat mengembangkan langkah-langkah
dengan pertimbangan yg baik suatu sistem
konstanta fragment hidrofobik yang berlaku utk
sejumlah besar dan bermacam-macam jenis
struktur
 Empat fragmentasi yg ditunjuk di atas
menghasilkan satu susunan dari 4 equation dgn
9 yg tidak dikenal (nilai-nilai fragmen dari C6H5,
CH3, CH2, CH, C, Br, O, CO, COO, berturut-
turut), yang secara alami tidak dapat larut

67
 dengan memperluas susunan data dengan
sejumlah senyawa yang tersusun baik, semula
tak dapat ditentukan susunan equationnya dapat
diubah ke dalam suatu yg dpt ditentuk dan yang
diselesaikan dgn analisis multiple regresi,
berdasarkan pada ekspresi :
n
log P   a n f n  c (eq. 14)
1
C = konstanta (nilai intercept), yg seharusnya bernilai 0 tetapi kenyataannya
berbeda lebih atau kurang dari 0 tergantung dari berhasilnya prosedur
korelasi

68
 Total prosedur dilaksanakan dalam sejumlah langkah-
langkah terpisah, dalam rangka mendapat secara
gradual dan mengenal ketentuan-ketentuan dan untuk
mampu melacak biaya
Step 1:
 Suatu seri pertama dari senyawa-senyawa adalah
alifatik dalam alam dan terdiri atas 87 struktur dgn
fragmen-fragmen berbeda berikut : CH3, CH2, CH, NH2,
NH, N, C6H5, OH, O, COOH, COO.
 Masuknya C6H5 sbg suatu fragmen muncul dari
keinginan utk mendapat informasi secepat mungkin thd
problem folding dari struktur tipe C6H5-CH2-CH2-CH2-
X. semua senyawa ini difragmentasi spt ditunjukkan di
atas, tanpa menggunakan koreksi utk dugaan folding

69
 Dari 87 struktur yg dicoba tidak kurang
dari 72 memberi suatu hasil yang baik
sekali dlm persamaan regresi 14 dan
sisanya, 15, harus digolongkan keluar dari
seri pertama
 Diantara yang keluar ini tdk termasuk tipe
struktur C6H5-CH2-CH2-CH2-X, oki stlh
langkah pertama ini, folding dpt
sepenuhnya ditolak

70
Step 2
 Pengujian hati-hati thd kelompok yang
dikeluarkan mengarahkan kepada penemuan
apa yang disebut sebagai “proximity effect” :
gugus-gugus elektronegatif membutuhkan
pemisahan dengan sedikitnya 3 atom C jenuh,
dalam rangka mencegah kejadian anomali.
 yang disebut pemisahan “2C” dan “3C”
membutuhkan koreksi details will be given in
section 2.2.3.
 Setelah mempertimbangkan koreksi ini, jumlah
struktur yang cocok menjadi 79

71
 Fragmen-fragmen yang diperlakukan seperti
ditandai di atas didefinisikan sbg fragmen-
fragmen utama; mereka berasal dari analisis
regresi dan telah mengenal deviasi standar
 Bergabungnya fragmen-fragmen seperti itu di
dalam analisis regresi menyiratkan ketersediaan
sedikitnya 4 atau 5 struktur berbeda dengan nilai
log P bersifat percobaan
 Jarang terjadi fragmen-fragmen telah
dikeluarkan dari regresi dan digunakan untuk
kalkulasi nilai fragmental sekunder

72
 Contoh:
 Fragmen NO2; mengikuti nilai log P:
 CH3-NO2 -0,33 dan 0,08
 CH3-CH2-NO2 0,18
 CH3-CH2-CH2-NO2 0,65
 C6H5-CH2-CH2-NO2 2,08
 Untuk tiap-tiap senyawa ini f(NO2) telah
diestimasi menurut:

f ( NO2 )  log P (nitro  derivative)   f prim.

73
f prim. menunjukkan jumlah fragmen hidrokarbon primer dari
Senyawa-senyawa-nitro

Log P = 0,08 untuk nitromethane membuktikan dirinya sendiri sebagai

suatu pengecualian dalam kalkulasi ini

Prinsip ditandai di atas telah dipakai thd suatu rangkaian terdiri

dari 52 struktur dan menghasilkan total dari 16 nilai fragmen sekunder:
F, Cl, Br, I, CONH2, CN, NO2, C=O, CH2=CH, C, NH2C, CF3, CCl3,
S dan SO

74
Step 4
 sebelumnya mengambil langkah dari
struktur alifatik ke dalam aromatik suatu
penyelidikan orientasi telah dibuat pada
struktur aromatik dengan tujuan untuk
melacak kemungkinan perbedaan yg
spesifik antara orto, meta, para
 Disamping itu, orang dengan tdk sabar
telah mencari hubungan nilai satuan
fragmental aromatik dan alifatik bersama-
sama
75
 Dalam banyak kesempatan telah
diobservasi dan berhasil bahwa tidak ada
atau dapat diabaikan perbedaan log P
antara derivat orto, meta dan para
sehingga sejumlah senyawa yang cukup
dapat dipertimbangkan
 Bagaimana cara memperlakukan efek
orto- dan/atau resonansi di dalam struktur
aromatik yang dihapus akan merupakan
suatu pokok bahasan dalam bab 3

76
Step 5:
 Dalam step 2 fragmen C6H5 muncul dgn
nilai 1,896 dan dlm step 4 ia nampak dgn f
= 1,88
 Persamaan yang dekat mendorong
kepada keputusan memandang untuk
sementara f (C6H5) adalah 1,90 dan untuk
memperkenalkan suatu fiksasi berikutnya
untuk f ( COOH) aromatik nilai sebenarnya
0,00, sesuai dgn bbrp investigasi
sementara, berubah-ubah dekat di sekitar
nol

77
 Akhirnya sebanyak 236 struktur bisa disatukan
dalam regresi “aromatik”.
 Fragmen-fragmen hidrokarbon telah diberikan
dalam regresi ini, nilai-nilai f ditemukan dlm step
2 dan 3, krn tidak ada perbedaan telah
diobservasi antara penggandengan dari CH dst
dalam pola alifatis dan aromatis
 berikut fragmen aromatik "primer" tersedia dlm
operasi ini: F, Cl, Br, I, OH, O, NH2,
OCH2COOH, C6H4, C6H3, NO2, CONH2, Ar
OCONH(Al), (Ar) C=O (al) dan SO2NH2.
 Secara keseluruhan 171 dari 236 struktur, yang
memenuhi persyaratan statistik dan yang
sisanya 65 harus dikeluarkan
78
Step 6
 Sejalan seperti diuraikan di step 3, satu set nilai
f aromatik “sekunder” telah diestimasi. Fragmen-
fragmen tersebut adalah: COO, NH, CF3, CN, S,
SH, SO dan SO2.
 Pencapaian konsistensi optimal antara susunan
f alifatik dan aromatik - tidak memenuhi sistem 
- sekarang dipraktekkan
 Utk informasi lbh terperinci thd pokok materi
perlakukan pembaca silahkan merujuk ke paper
asli (27,28)

79
 2.2.3. Anomalies the hydrophobic fragmental system; a
first confrontation with the so-called “magic constant”

 Nilai-nilai log P berlebihan dijumpai untuk

struktur di mana dua kelompok electronegative
dipisahkan oleh satu atau dua atom C jenuh
 Dua kelompok negatif ini seperti halogen, O,
OH, C, C=O, COOH, CNR, NH2, NH, N, SH, S,
etc. bisa berfungsi - satu sama lain akan
mempengaruhi dan menekan kecenderungan
normal ke arah hidrasi
 Koreksi diperlukan - disebut efek dekatnya
(proximity effect) – dapat diperoleh dgn tiga kali
(untuk satu pemisahan 1C) atau oleh ganda
(untuk pemisahan 2C) jumlah 0,289

80
 Telahmapan dlm kimia organik bhw efek
induksi jarang meluas diluar 3 ikatan ,
yang sungguh sesuai dengan tidak
adanya efek dekatnya di dalam suatu
pemisahan 3C, dengan demikian searah
dgn ide gagasan induktif original dari efek
dekatnya

81
Some examples of proximities are:

Cl - CH2 - Cl one "1C" separation

CH3-C-CH2-COOH one "1C" separation

NH2-CH2-CH2-OH one "2C" separation

HO-CH2-O-CH2-CH2-OH one "1C" + one "2C" separation

82
 seseorang harus berhati-hati untuk tidak
memperluas prosedur fragmentasi menjadi
gugus gugus fungsi dengan interaksi resonansi
yang dapat dikenal
 Cth plg sederhana adalah ggs C=O

C=O C+ - O-
 Interaksi yg digambarkan akan sebagian besar
mempengaruhi karakter lipofilik kombinasi C/O
dan C=O secara keseluruhan harus ditandai sbg
elektronegatif

83
 suatu
cth sedikit lebih rumit adalah ggs
COOH:
C - OH C = OH

O O-

 Interaksi resonansi antara OH dan CO

tampaknya suatu kontraindikasi yg jelas
utk fragmentasi dalam C=O dan OH dan
ini adalah alasan utk ggs COOH tetap
utuh dan untuk menandakan ianya secara
keseluruhan sebagai elektronegatif

84
 Suatu kalkulasi sederhana menjelaskan
error akan terjadi bila melupakan pola ini:
 f(C=O) = - 0,643
 f(OH) = - 1,470
 f(COOH)= - 3,113
 dan meninggalkan ggs COOH tetap utuh,
jumlah nilai negatifnya -0,938.
 Juga akan cukup jelas bahwa cth di atas
dari 3-keto-butanoic acid terdapat satu
“1C” separasi dan bukan satu tanpa
koreksi " 3" separasi

85
 A few more examples of fragmentations:

 C6H5 – CO – CH2 – NH – CO – NH – CH3

 C6H5 – CH2 – CO – NH – CO – NH – CH3
 C6H5 – CH2 – NH – CH2 – CO – NH – CH3
 dengan garis yang dibengkokkan
melintang "1" separasi.

86
 2.2.3.2. H in direct connection with an
electronegative group
 suatu atom H bergandeng dengan suatu gugus
elektronegatif (CONH2, CO, COOH, etc.)
menunjukkan kenaikan hidrofobisitas kira-kira
0,27 dan di atas nilai f(H) normal 0,175.
 Mereka ditandai sebagai H* dan bila diinginkan
mereka dpt dipisahkan dlm suatu prosedur
fragmentasi:
 f(-NHCONH-) = f(NCON) + 2f(H*)
 f(-CONHCONH-) = f(-CON-CON) + 2f(H*)
 f(-CONH-) = f(-CON + f(H*)

87
2.2.3.3. Condensations in aromatic systems

 Kondensasi dlm sistem aromatis spt dlm

struktur naftalein, quinolin, fenantren dan
akridin membutuhkan pemasukan dari
0,289 utk setiap pasang dari atom-atom C
bersama (naftalein: 1 * 0,289; fenatren: 2 *
0,289; etc.)
 Atom-atom C termasuk dlm kondensasi
ditandai dgn titik-titik klarendon (clarendon
dots):

Quinoline Phenanthrene
88
 2.2.3.4. Aryl – aryl conjugation
 Struktur spt bifenil, fenilpiridin, feniltiofen dan
fenilkuinolin dgn dua atau lbh satuan aromatik dlm
konjugasi timbal balik membutuhkan koreksi 0,289 utk
hidrofobisitas yg ditingkatkan
 Bandingkan dgn koreksi “ring-joining” penting dlm sistem
 utk menghitung ekstra-lipofilisitas yg diobservasi dlm
feniltiofen.

Biphenyl 2-phynylthiophene

89
 2.2.3.5. Cross-conjugation
 Dari strukt-strukt konjugasi silang kita amati
suatu ggs fungsional yg diapit yg menyediakan
konduksi resonansi antara dua satuan
dipisahkan oleh dua ( atau kadang-kadang
tiga) ikatan-ikatan jenuh.

H
N
C C
O O
Benzophenone
Benzanilide

90
 Bbrp konjugasi silang (cross-conjugation),
capai baik dgn suatu ikatan rangkap yg
sesuai (spt dlm benzophenone, etc.) atau
dgn sepasang elektron sunyi (spt dlm
difenileter, difeniltioeter, etc.) memerlukan
pemasukan ekstra 0.289 dlm kalkulasi

91
2.2.3.6. Aromatic-aliphatic differences for functional groups

 Dlm kebanyakan ggs fungsi, transfer dari posisi

alifatis (Al) ke aromatis (Ar) akan mengakibatkan
suatu peningkatan lipofilisitas 3 x 0,289.
 Ada bbrp gugus dimana ia muncul lbh bsr atau
lbh kecil
 Sejumlah deviasi ini, juga, dapat dinyatakan
dalam kaitan dengan faktor 0.289
 Cth: ggs OH dgn ∆f(Ar/Al) = 4 x 0,27dan ggs SH
dgn ∆f(Ar/Al) = 2 x 0,31.

92
 Dlm hubungan ini, juga menarik perhatian untuk
menyebutkan ggs amino
 Jumlah ∆f(Ar/Al) terkait tergantung pada apakah
N fungsi adalah primer, sekunder atau tersier;
muncul dlm lipofilisitas 2 x 0,289; 3 x 0,289 dan
4 x 0,289, berturut-turut.
 Peningkatan yang diamati di dalam lipofilisitas
dihubungkan dengan keterlibatan sistem
pasangan elektron sunyi di dalam orbital-
tumpang-tindih dan serentak mereduksi
kecenderungan dari ggs fungsi untuk
berpartisipasi dalam hidrasi

93
 Tidak adanya efek dekat di dlm 1,2-dichlorobenzene (di
mana chloro-atom dipisahkan oleh 2 C-atom) dan juga
dapat diperbandingkan struk-struk 1,2 disubstitusi
adalah sejalan dengan gagasan pada 2.2.3.1. utk
peranan pasangan ion di dalam pembuatan efek
dekatnya
 Disisi lain, mungkin saja mengejutkan bahwa ggs
fungsional (sbg cth ggs karbonamida) dapat digunakan
atas pertolongan faktor 0,289 tetapi, pada sisi lain, ini
dapat dimengerti (lihat 2.2.3.1. dan di atas) bhw
kombinasi dari suatu proximity effect kuat (originating
from mutual "zero C" separations) dgn interaksi
resonansi dlm ggs fungsi adalah bertanggung jawab
untuk fenomena yang diamati. satu contoh akan
menjelaskan:

94
 f(COOH)-[f(CO)+f(OH)]=-0,938+3,113=8x0,272
 Tentu saja, jika angka 0.289 harus digandakan bbrp kali
untuk menghasilkan kontribusi yang diperlukan
 Ketika REKKER memberikan presentasi pertamanya di
Prancis ttg faktor konstanta 0,289 seorang kolega
Prancis dgn tak sabar bereaksi dgn berteriak “…. mais
c’est magique” (that’s magic).
 Sebagai ganti menggunakan nama konstanta stlh
namanya sendiri, REKKER bereaksi dengan berkata:
“d’ád, dorènavant nous l’appelons la constante magique”
(alright, from now on we will call it the “magic constant”).

95
 dengan demikian, ia tanpa disengaja
masuk kelompok masyarakat, meskipun
biasanya diamati secara tidak curiga, sbg
magicians
 Dearden menyatakan dirinya di dalam
suatu cara friendly-neutral ketika
menyatakan bahwa konstanta yang
dihasilkan "an unfortunate name""

96
 2.2.3.7. Steric effect
 Efek steric dapat mewujudkan diri mereka
sendiri dalam dua cara:
a. Suatu substituent besar dlm posisi orto thd
suatu ggs fungsional dgn interaksi resonansi
e.g., COOH dpt memaksa ggs yang belakangan
untuk meninggalkan koplanaritasnya dgn ring
benzen menyebabkan berkurangnya lipofilisitas,
di dalam kasus ekstrim bahkan turun f(COOH) =
-0,938. Akan nampak jelas bhw dlm decoupling
resonansi akan dikerjakan dlm “lipophilicity
steps” dari 0.289 tgtg pd pengaruh besarnya
orto-substituen

97
b. Suatu ggs fungsional dgn mdh dpt
menghidratasi pusat dgn adanya donor H
atau menerima pasangan elektron dapat
memaksa pola hidratasi berbeda oleh
substituent bertetangga dan sebagai
hasilnya lipofilisitas boleh dengan tak
diduga-duga berubah

98
 2.2.4. The 1000 data point set
 Sangat jelas dan pada waktu yang sama
membangkitkan minat adalah frekwensi
munculnya faktor 0.289 dlm studi lipofilisitas
 Investigasi berikutnya tdk memberi informasi yg
diinginkan pada latar belakang yang
fundamental, walaupun kalkulasi berikut telah
meletakkan dasar-dasar yang kuat thd
konstanta dan nampaknya dapat dikuantifikasi

99
Step 7:
 Seri alifatik (steps 1-3) dikombinasi dgn seri
aromatik (steps 4-6); menghasilkan sejumlah
509 data. Dlm fragmentasi dari struktur-struktur
yang dipertimbangkan suatu pasangan
fragmentasi melalui faktor 0,289 memungkinkan
digunakan
 Examples:
acetic acid log P = f(CH3) + f(COOH)al.
benzoic acid log P= f(C6H5) + f(COOH)al + 3CM*
And not : log P = f(C6H5) + f(COOH)ar
*) CM denotes the constant 0,289; it is not introduced as such in the regression
analyses but by means of its frequency in the fragmentation pattern: 1, 2, 3, ..
This means that these frequencies operate as the independent parameter and
that CM is solved as unknown regressor

100
1. Al-CONH = 5. + 2 fH + 2 CM
2. Ar-CONH2 = 5. + 3CM + 2 fH + 2 CM
3. Al-CONH- = 5. + fH + 1 CM
4. Ar-CONH- = 5. + 3 CM + fH + 1 CM
5. Al-CON
6. Ar-CON = 5. + 3 CM
7. Al-CONH- = 5. + 4 CM + fH + 1 CM
 cara di mana untuk situasi yang lebih rumit
fragmentasi dicapai dalam praktek, diilustrasikan
dgn ggs karbonamida spt cth fungsi nomor 5
sbg fragmen dasar dan sisanya tipe
karbonamida diadaptasi sewajarnya
 Oki, akan lbh jelas bhw e.g. benzamide
difragmentasi sesuai:
Log Pcalc. = f(C6H5) + 2f(H) + f(CON) + 5CM

101