Farmakokinetika

Saluran Gastrointestinal
Cahyani Purnasari, M.Si, Apt.
Kupang
2019
 Fitur Penting Saluran Gastrointestinal
• Memiliki suplai darah yg banyak
• Seluruh saluran GI dilapisi oleh membran mukus yg
akan dilewati oleh obat menuju ke aliran darah
• Permukaan interior lambung relatif halus
• Usus halus memiliki lipatan-lipatan dalam jumlah
sangat banyak
• 8-10 L cairan disekresikan ke dalam saluran GI;
tambahan 1-2 L dari asupan makanan dan minuman.
• Saluran GI
Variasi pH Saluran Cerna
 Fitur Penting Lambung
• pH 1-3,5
• Gerakan peristaltik perut menghasilkan agitasi yg
lembut dan menyeluruh pada isi lambung.
• Sediaan obat dpt tinggal dalam perut selama 0,5-2
jam sebelum berpindah ke pilorus dan ke
duodenum
• Pengosongan obat dari dalam lambung
bergantung pada kondisi lambung (kosong/terisi),
tipe makanan, volume cairan, dan suhu.
 Fitur penting Duodenum
• pH 5-7
• Terdapat enzim-enzim yg berbeda dgn di lambung
• Duodenum, jejunum, dan ileum bagian atas
merupakan area paling efisien untuk absorbsi obat
• Adanya villi-villi memberikan luas permukaan yang
besar untuk transportasi molekul obat ke dalam
darah
• Jaringan kapiler pada villi dan mikrovili merupakan
jalur utama obat untuk mencapai sirkulasi darah
• Obat-obatan yg ideal utk penyerapan di lambung
hanya 10-30% terserap di lambung sebelum
mencapai usus halus.
• Hal ini disebabkan waktu tinggal (residence time)
yang singkat pada lambung (30-120 menit/1/2-
2jam) dan luas permukaan yang terbatas.
• Obat oral  Larutan/Solutio
• Laju absorbsi  onset kerja obat
 durasi kerja obat
 bioavailabilitas
 jumlah yang terserap
 Mekanisme Absorbsi Obat
• Fisiologi membran  Gastrointestinal barrier
– Terbuat dari lipid, protein, lipoprotein, dan
polisakarida.
– Bersifat semipermeable atau selektif-permeabel
(sebagian senyawa kimia dapat lewat sedangkan
sebagian lg dihambat)
• Absorbsi aktif dan pasif
o Difusi pasif
o Transpor aktif
 Absorbsi Obat
melewati membran GI
 Difusi Pasif
• Dipengaruhi oleh sifat fisikokimia obat dan
gradien konsentrasi obat (gaya penggerak
molekul obat dari dari cairan GI ke dalam darah)
• Perpindahan obat dari GI ke darah merupakan
proses yg bersifat kontinyu
• Gradien konsentrasi antara GI dan darah selalu
terjadi (karena perbedaan volume)
• Difusi atau transpor pasif  kinetika Orde 1
 Transpor Aktif
• Membutuhkan carrier kimiawi di membran yg akan
mengikat senyawa obat dan membawanya melewati
membran untuk dilepaskan ke dalam darah
• Membran memainkan peran aktif & membutuhkan
energi kimia
• Molekul obat dapat ditransfer dari konsentrasi rendah
ke konsentrasi tinggi (melawan gradien konsentrasi)
• Proses ini bersifat saturable  mengikuti Hukum
Saturasi atau Kinetika Enzimatis
• Artinya tidak mengikuti kinetika orde satu.
• Laju absorbsi dapat mencapai titik saturasi, dikarenakan
terbatasnya jumlah carrier di membran GI.
Membran sel,
absorbsi via
transpor aktif
 Transpor Aktif
• Laju absorbsi v0
o Vmax = laju maksimum teoritis dari proses absorbsi (terjadi
pada konsentrasi substrat tersaturasi)
o Km = konstanta Michaelis Menten ( konsentrasi obat pada
situs absorbsi saat laju absorbsi ½ Vmax)
o Ca = konsentrasi obat pada situs absorbsi pada waktu
tertentu
• Jika konsentrasi solut rendah (dosis rendah), maka Laju
absorbsi= Vmax.Ca/Km
• Tetapi, Vmax/Km=K; maka Laju absorbsi=K.Ca
• Kinetika Orde 1 pada konsentrasi rendah
• Pada kondisi tersebut tersedia carrier yang cukup untuk
membawa molekul obat yg ada menyeberang ke dalam darah.
Kurva Michaelis-Menten
 Transpor Aktif
• Pada dosis tinggi (konsentrasi solut tinggi):

• Sehingga, laju absorbsi:

• Vmax= konstan; Orde Nol
• Obat-obatan yg ditransportasikan dgn
mekanisme ini antara lain fenitoin, metildopa,
nikotinamida, B12, 5-fluorourasil, dan tiamin.
 Faktor yang mempengaruhi absorbsi pasif:
Hukum Difusi Fick

• Difusi pasif melibatkan transfer molekul obat

dari dari bagian yg konsentrasi tinggi ke
konsentrasi lebih rendah.
• Gaya pendorongnya adalah konsentrasi obat
yg efektif pada salah satu sisi membran.

• K= koefisien permeabilitas spesifik

• Hukum Difusi Fick menyatakan bahwa Laju
Absorbsi (dC/dt) bersifat proporsional
langsung dgn:
• Area permukaan membran (A)
• Koefisien partisi membran-fluida (Km/f) obat
• Koefisien difusi obat (D)
• Laju Absorbsi (dC/dt) berbanding terbalik
dengan ketebalan membran (h)
 Absorbsi berdasarkan hukum
• GI: saluran cerna difusi Fick
• dC/dt: laju absorbsi
• Km/f: koefisien partisi antara
membran (lipid) dan cairan GI (air)
• A: daerah permukaan membran
• D: koefisien difusi obat
• h: ketebalan membran
• CGIT: konsentrasi obat dalam cairan
saluran cerna
• CB: konsentrasi obat bebas dalam
darah
• CGIT-CB: gradien konsentrasi me
sepanjang membran
• K: koefisien permeabilitas spesial
 Faktor yang mempengaruhi absorbsi pasif:
Koefisien Partisi
• Bayangkan suatu obat terdistribusi dalam dua
cairan yang tak saling bercampur
• Km/f =
• Umumnya, salah satu fasenya adalah fase
berair (buffer pH fisiologis atau air) dan fase
lainnya adalah fase minyak atau pelarut
organik.
Efek Koefisien Partisi terhadap absorbsi
derivat asam barbiturat
 Teori pH-Partisi absorbsi obat
• Interelasi konstanta disosiasi (pKa), kelarutan obat
dalam lipid, dan juga pH pada situs absorpsi
mempengaruhi absorpsi suatu obat.
• Hubungan ketiga parameter tersebut disebut sebagai
teori pH-partisi dari absorpsi obat.
• Teori ini berdasarkan asumsi berikut:
– Obat diabsorpsi oleh transfer pasif
– Obat lebih mudah diabsorbsi dalam bentuk tak-terionisasi
– Obat tersebut cukup larut dalam lipid
 Untuk Asam Lemah
• Ionisasi asam lemah  adaptasi dari
persamaan Handerson-Hasselbach

o α= fraksi spesies terionisasi dan (1- α) = fraksi

spesies tak terionisasi.
atau

o Persamaan tersebut mengindikasikan rasio obat

terionisasi/tak-terionisasi, α/(1- α), sangat
tergantung pada pH dan pKa
 Untuk Asam Lemah
• Saat pH=pKa, α=0.5, atau 50% obat dalam bentuk terionisasi.
• Saat pH 1 unit lebih besar dari pKa, α=0.909, atau ~ 90% obat
dalam bentuk terionisasi.
• Saat pH 2 unit lebih besar dari pKa, α=0.99, atau ~ 99% obat
dalam bentuk terionisasi.
• Saat pH 1 unit lebih rendah dari pKa, 1-α=0.9, atau ~ 90%
obat dalam bentuk tak-terionisasi.
• Saat pH 2 unit lebih rendah dari pKa, 1-α=0.99, atau ~ 99%
obat dalam bentuk tak-terionisasi.
• Semakin meningkat pH larutan, derajat ionisasi (persentase
ionisasi) juga meningkat.
• Maka senyawa-senyawa asam lemah lebih mudah diabsorbsi
pada pH rendah.
 Untuk Basa Lemah
• Untuk basa lemah  adaptasi dari persamaan
Handerson-Hasselbach adalah sbb:

• Yg bersifat analog dgn atau

• Persamaan di atas menunjukkan bahwa nilai α/(1-α)

atau derajat spesies terionisasi/tak-terionisasi
bergantung pada pH dan pKa dan derajat ionisasi
(persentase ionisasi) menurun seiring dgn peningkatan
pH.
 Untuk Basa Lemah
• Saat pH=pKa, α=0.5, atau 50% obat dalam bentuk terionisasi.
• Saat pH 1 unit di bawah pKa, α=0.909, atau ~ 90% obat dalam
bentuk terionisasi.
• Saat pH 2 unit di bawa pKa, α=0.99, atau ~ 99% obat dalam
bentuk terionisasi.
• Saat pH 1 unit di atas pKa, 1-α=0.909, atau ~ 90% obat dalam
bentuk tak-terionisasi.
• Saat pH 2 unit di atas pKa, 1-α=0.99, atau ~ 99% obat dalam
bentuk tak-terionisasi.
• Semakin meningkat pH larutan, derajat ionisasi (persentase
ionisasi) semakin menurun.
• Maka senyawa-senyawa basa lemah lebih mudah diabsorbsi
pada pH tinggi.
 Beberapa perhatian khusus
• Beberapa obat-obatan yg berupa asam sangat lemah
(pKa > 7) seperti fenitoin, barbiturat, dan teofilin
bertahan dalam bentuk tak-terionisasi di sepanjang
saluran GI.
• Asam lemah seperti aspirin (pKa 3.5) sekitar 99%
tak-terionisasi dalam cairan lambung pada pH 1
tetapi hanya 0,1% aspirin yg tak terionisasi pada pH
6,5 (usus halus).
• Tetapi absorbsi aspirin paling besar di usus halus.
• Sebagian besar basa lemah sulit diabsorbsi di
lambung karena terionisasi pada pH rendah.
 Beberapa perhatian khusus
• Teori pH-partisi tidak dapat menjelaskan
semua proses absorbsi obat atau mengapa
beberapa obat dapat diserap dan lainnya
tidak.
• Absorbsi obat merupakan hal yg relatif, bukan
sebuah fenomena pasti/konstan.
• Sebagian besar obat dapat diserap di lambung
dan usus, sampai pada batas tertentu.