Proses Kinetika

Eliminasi Obat dan

Faktor yang
Berpengaruh
APT. DIAN FARIDA ISMYAMA, M.CLIN. PHARM
PRODI FARMASI, FMIPA, UNIVERSITAS PAKUAN
Introduction
Eliminasi:
Obat akan dieliminasi dari
dalam tubuh dalam
bentuk metabolitnya atau
bentuk tidak berubah
Obat menjadi lebih polar
sehingga lebih mudah
dikeluarkan dari tubuh
secara irreversibel.
Introduction
Eliminasi obat terdiri
dari metabolisme dan
ekskresi.
Ekskresi obat melalui:
-> ginjal = urin
-> non ginjal= paru-paru
(Co), kulit (keringat), air liur,
empedu dan saluran cerna
(feses), ASI
 Ekskresi Billiary
Terjadi pada beberapa obat yang dikeluarkan ke feses
Obat-obatan tersebut disekresikan dari hati ke empedu
oleh transporter aktif, kemudian ke duodenum (usus)
Beberapa obat menjalani sirkulasi enterohepatik, dan
kembali ke sirkulasi darah sistemik
 Siklus
Enterohepatik
Obat yang diekskresi
melalui empedu dalam
bentuk glukouronida akan
dihidrolisis di usus oleh
flora bakteri
Obat bebas dapat diserap
kembali ke dalam darah jika
obat tersebut larut dalam
lemak
 Faktor yang
Mempengaruhi
Ekskresi Obat
Filtrasi
Sekresi
Reabsorpsi
Modifikasi Eksresi
1. Filtrasi Glomerolus:
obat masuk ke glomerolus
melalui pembuluh arteri.
Karena adanya tekanan
hidrostatik, obat terfiltrasi
(tersaring) keluar plasma
menuju kapsul Bowman's.
Filtrasi dipengaruhi oleh GFR
Penurunan GFR ->
menurunnya volum plasma ->
menurunnya jumlah obat
yang terfiltrasi ke kapsul
Bowman's -> obat di darah
meningkat -> risiko toksisitas
meningkat (contoh: pada
pasien CKD, severe AKI)
Selain dipengaruhi oleh GFR, filtrasi obat juga
dipengaruhi oleh protein (albumin) -> obat
bisa masuk kekapsul Bowman's jika tidak
terikat protein (unbound)
Peningkatan ikatan obat dengan protein- >
menurunkan filtrasi obat -> peningkatan
konsentrasi/ kadar obat dalam serum ->
peningkatan risiko ESO/ toksisitas
Contoh pada kasus sirosis/ pasien AKI = terjadi
penurunan albumin -> apa yang terjadi pada
proses filtrasi?
 2. Reabsorpsi pasif dan aktif:
Tergantung dari
karakteristik obat
Obat-obat non polar,
PTC hidrofobik, dan berukuran
kecil mudah mengalami
reabsorpsi dari area
konsentrasi tinggi ke
rendah (melalui transport
difusi pasif)
Setelah direabsorpsi, obat
akan dibawa lagi ke hati
untuk dimetabolisme agar
menjadi lebih polar
sehingga lebih sulit untuk
direabsorpsi dan lebih
mudah untuk diekskresikan
3. Sekresi Aktif Tubulus:
obat yang tidak terfiltrasi tetap
berada di pembuluh arteri
menuju pembuluh PTC (peri
tubular capillaries) punya
kesempatan untuk menembus sel
tubulus ginjal lalu masuk ke
tubulus proksimal ginjal
Tergantung dari solubilitas dan
gradien konsentrasi dari obat
Dipengaruhi oleh interaksi obat ->
ada obat yang bisa berinteraksi
dengan transporter, misal
probenesid (menghambat sekresi
aktif ampicilin karena
berkompetisi dengan transporter
membran yang sama -> digunakan
untuk memperpanjang masa kerja
ampicilin)
Obat 1 Obat 2
Polar Non polar
Larut air Larut lemak
Ukuran molekul besar Ukuran molekulkecil
Konsentrasi tinggi di tubulus Konsentrasi rendah di tubulus
Konsentrasi rendah di PTC Konsentrasi tinggi di pembuluh
PTC

Untuk masuk ke tubulus proksimal dari

konsentrasi rendah ke konsentrasi
tinggi-> butuh ATP -> melalui
mekanisme transport yaitu OATs
(Organic Anion Transporters) dan OCT
(Organic Cation Transporters).
Agar obat bisa masuk ke tubulus
proksimal -> tidak butuh ATP karena
dari area konsentrasi tinggi ke
konsentrasi rendah.
 Modifikasi Ekskresi
pada kasus overdosis dan pencegahan reabsorpsi

1. Pasien overdosis fenobarbital/ aspirin (obat asam lemah)

+ -
HA H +A agar tidak terus
non polar polar direabsorpsi dan bisa
segera diekskresikan

+
membasakan urin -> H
(Na HCO3)
 Modifikasi Ekskresi
pada kasus overdosis dan pencegahan reabsorpsi

2. Pasien overdosis amfetamin (obat basa lemah)

+ +
BH B +H
polar non polar
agar tidak terus
direabsorpsi dan bisa
segera diekskresikan
+
mengasamkan urin -> H
4+ -
(NH CL)
Proses Ekskresi Salicylic acid di Ginjal
Filtrasi glomerulus, sekresi tubular, dan reabsorpsi adalah proses utama ekskresi
SA oleh ginjal.
SA dalam sirkulasi darah memasuki glomerulus melalui arteriol aferen, dan SA
yang tidak terikat langsung disaring ke dalam kapsula Bowman.
SA yang terikat dengan albumin akan dialirkan ke kapiler peritubular dan
diangkut dari plasma ke sel tubulus proksimal oleh OAT yang terletak di
membran basolateral sel tubulus proksimal.
Kemudian SA pada sel tubulus proksimal akan diekskresikan ke dalam lumen
tubulus oleh eflux transporter seperti multidrug resistance protein 4 (MRP4),
multi drug resistance transporter 1 (MDR1), dan mono carboxylate transporter
1 (MCT1), yang terletak di membran apikal sel tubulus proksimal.
Bentuk molekuler SA dalam urin akan diserap kembali ke dalam kapiler
peritubular, sedangkan SA dalam bentuk ionik akan diekskresikan bersama urin.
 Pengaruh Usia terhadap
Eliminasi Obat
Ukuran nefron berkurang
Aliran darah ke ginjal menurun
GFR (Glomerolus Filtration Rate)
menurun
Aliran darah enterohepatik menurun

Geriatri
Pengaruh Usia terhadap Eliminasi Obat
Jalur utama ekskresi obat melalui ginjal
Ukuran ginjal berkurang 20-30% antara usia 30-80 tahun.
Terjadi peningkatan fibrosis dan atropi tubulus pada ginjal
pasien lanjut usia.
Terjadi penurunan laju filtrasi glomerulus yang dapat
mempengaruhi bersihan banyak obat seperti antibiotik larut
air, diuretik, digoksin, beta bloker larut air, litium, NSAID, dan
obat-obat antikoagulan baru (dabigatran dan rivaroxaban).
 Pengaruh Usia terhadap Eliminasi Obat
Dampak klinis penurunan ekskresi ginjal tergantung pada lebarnya indeks
terapi-> berdampak pada risiko toksisitas.
Obat-obat dengan indeks terapi sempit seperti AB aminoglikosida, digoksin,
dan litium memiliki ESO serius jika obat terakumulasi sedikit saja lebih dari
yang seharusnya.
Karena berkurangnya massa otot pada lansia, nilai kreatinin serum tidak bisa
menjadi rujukan sebagai perkiraan fungsi ginjal-> digunakan CKD -EPI
(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) dan MDRD (
Modification of Diet in Renal Disease) sebagai nilai rujukan.

Dr.dr.Nina Kemala Sari, SpPD, K-Ger,MPH. Pertimbangan Pemilihan Terapi Medikamentosa pada Pasien
Geriatri. Disampaikan pada 4th International Pharmacy Seminar and Workshop JGU 2023, March 19.
Farmakokinetik Eliminasi
KLIRENS
OBAT
Cl total= Cl hepatik + Cl renal+ Cl paru-paru+ Cl lainnya

Cl T = kecepatan eliminasi = Vd
C t 1/2
Cl: volum plasma yang dibersihkan dari obat per unit
waktu (obat sepenuhnya keluar dari tubuh)
C: konsentrasi obat di plasma
Farmakokinetik Eliminasi
KLIRENS
OBAT
 Waktu Paruh
T1/2 (half-life) : waktu yang dibutuhkan
obat sehingga konsentrasinya dalam
darah menjadi separuhnya.

Klirens berbanding terbalik dengan

waktu paruh
 Kinetik Eliminasi
eliminasi: 50% / jam
100x
Obat A
Reaksi orde 1 (100 mg/L)

Sebagian besar obat berjalan

grafik eksponensial
menggunakan reaksi orde 1 50 x
(karena waktu paruhnya

kadar obat
Kecepatan eliminasinya

konstan untuk

bervariasi, tetapi fraksi obat mengeliminasi 50% obat)

25 x
yang tereliminasi per satuan

waktu = konstan 12,5 x

Waktu paruhnya konstan x

6,25 95% obat tereleminasi
Kadar obat sebanding 3,175 x dari tubuh= 4-5x t 1/2
(proporsional) dengan 0 x
1 2 3 4 5 6
kecepatan/laju eliminasinya
waktu (jam)
 Kinetik Eliminasi
eliminasi: 25 mg/ jam

Obat A
Reaksi orde 0 (100 mg/L)
100 x

Beberapa obat seperti

fenobarbital, etanol, aspirin 75 x grafik linier

(karena laju

kadar obat
menggunakan reaksi orde 0

eliminasinya konstan)
Kecepatan eliminasinya (jumlah x
50
obat yang tereliminasi per jam)

=konstan

Kadar obat tidak tergantung 25 x

(tidak proporsional) dengan

kecepatan/laju eliminasinya 0 x
1 2 3 4 5

waktu (jam)
 kecepatan eliiminasi

or
de
1

jumlah obat
orde 0

Vmaks
 Konsentrasi Steady State
(Kesetimbangan)
Kondisi dimana jumlah obat yang diberikan/ yang masuk ke dalam
tubuh sama dengan yang dieliminasi
Waktu yang dibutuhkan untuk mengeluarkan obat dari tubuh
tergantung dari waktu paruh obat
4-5 x waktu paruh
Any questions?
 Latihan Soal
Perempuan 55 tahun dibawa ke IGD karena kejang. Dia punya riwayat
penyakit ginjal dan sedang menjalani dialisis. Dia menerima infus
intravena obat antikejang. Manakah dari hal dibawah ini yang perlu
diobservasi terhadap pengobatan pasien di atas?

a. waktu paruh meningkat, dosis yang diberikan seharusnya ditingkatkan

b. waktu paruh menurun, dosis yang diberikan seharusnya diturunkan
c. waktu paruh meningkat, dosis yang diberikan seharusnya tetap
d. waktu paruh meningkat, dosis yang diberikan seharusnya diturunkan
e. waktu paruh tetap, dosis yang diberikan seharusnya tetap
 Latihan Soal
Sebuah penelitian farmakokinetik dari obat antihipertensi yang baru, sedang
dilakukan pada sukarelawan manusia yang sehat. Waktu paruh obat setelah
pemberian infus intravena berulang adalah 12 jam. Manakah perkiraan waktu
yang paling mendekati untuk obat mencapai kondisi kesetimbangan?

a. 24 jam
b. 48 jam
c. 72 jam
d. 120 jam
e. 240 jam
 Pertemuan ke-6
Kecepatan dan Orde Reaksi