PRINSIP

FARMAKOLOGI

Disaripatikan dari buku :

Morgan & Mikhail’s Clinical Anesthesiology 6th Edition.
Pharmacological Principles. 2021; Section II: c7: p139-148

DHITA BUDI WIBOWO

PENDAHULUAN

• Praktek anestesi terhubung langsung dengan ilmu

farmakologi.
• Studi farmakokinetik dan farmakodinamik menerima
perhatian sebanding dengan penilaian jalan napas, pilihan
inhalasi anestesi, operasi, atau blokade neuromuskuler
• Sering terjadi kesalahan identifikasi dalam
penyalahgunaan prinsip farmakokinetik penting
mempelajari farmakodinamik dan farmakokinetik dari
obat-obat anestesi.
FARMAKOKINETIK
• PENYERAPAN (bergerak dari tempat pemberian obat ke aliran darah)
• Rute: mulut, SL, rektal, inhalasi, transdermal, transmucosal, SC, IM,
dan IV.
• Dipengaruhi oleh karakteristik fisik obat (kelarutan, pKa, pengencer,
pengikat, dan formulasi), dosis, dan area penyerapan (usus, paru-paru,
kulit, otot).
• Bioavailabilitas dosis yang diberikan hingga mencapai sirkulasi
sistemik
• Obat tak terionisasi lebih mudah diserap dibandingkan obat terionisasi.
• Lingkungan asam (perut) menyerupai penyerapan obat asam (A–
+H+AH), lingkungan yang lebih alkalis (usus) menyerupai obat basa
(BH+ H++B)
• Drainase vena lambung dan usus kecil mengalir ke hepar
bioavailabilitas obat berkurang (metabolisme hepar)
DISTRIBUSI

Organ yang sangat diperfusi (kaya pembuluh darah) menerima fraksi dari
cardiac output yang tidak proporsional
Kelompok jaringan Komposisi Massa tubuh (%) CO (%)
Otak, jantung, hepar,
Kaya pembuluh darah 10 75
ginjal, kelenjar endokrin
Otot Otot, kulit 50 19

Lemak Lemak 20 6
Tulang, ligamen,
Miskin pembuluh darah 20 0
kartilago

Komposisi kelompok jaringan, massa tubuh relatif, dan persentase cardiac

output
• Molekul obat mematuhi hukum aksi massa (konsentrasi
plasma >konsentrasi dalam jaringan, obat bergerak dari
plasma ke jaringan, begitu pula sebaliknya)
• Konsentrasi bebas menyeimbangkan organ dan jaringan,
keseimbangan molekul terikat dan tak terikat terjadi
seketika
• Ikatan relatif darah yang tinggi ke jaringan me↑ laju onset
obat
• Albumin mengikat obat asam (barbiturat), α1-acid glikoprotein (AAG)
mengikat obat basa (anestesi lokal)
• konsentrasi protein berkurang atau jika situs pengingatan local anestesia
ditempati oleh obat lain, maka kelarutan relatif dari obat dalam darah
menurun, meningkatkan penyerapan jaringan
• Trauma (termasuk operasi), infeksi, infark miokard, dan nyeri kronik
dapat meningkatkan level AAG. Kehamilan penurunan konsentrasi
AAG.
• Molekul lipofilik dapat dengan mudah berpindah antara darah dan organ,
yang mudah diambil dalam lemak tubuh
• Perembesan/permeasi SSP oleh obat terionisasi dibatasi
oleh sel-sel glial pericapillary dan persimpangan ketat sel
endotel. Kebanyakan obat yang mudah melewati sawar
darah-otak
• Konteks-sensitif paruh-waktu waktu yang diperlukan
50% menurun dalam konsentrasi obat plasma yang terjadi
setelah infus semu steady state (dengan kata lain, infus
yang terus cukup lama untuk menghasilkan konsentrasi
steady-state). Di sini “konteks” adalah durasi infus
• Trauma (termasuk operasi), infeksi, infark miokard, dan nyeri
kronik dapat meningkatkan level AAG. Kehamilan penurunan
konsentrasi AAG.
• Volume distribusi, Vd,volume jelas ke bagian mana obat
didistribusikan

• Konsep single Vd tidak berlaku untuk obat intravena anestesi.

Semua obat anestesi intravena dimodelkan dengan setidaknya dua
kompartemen: kompartemen sentral dan kompartemen perifer
• VDSS pancuronium adalah sekitar 15 L pada seseorang 70 kg,
menunjukkan, bahwa pancuronium sebagian besar hadir dalam
cairan tubuh, dengan sedikit distribusi menjadi lemak
BIOTRANSFORMASI

• Proses kimia dimana molekul obat diubah dalam tubuh.

• Hati adalah organ utama dari metabolisme obat.
• Produk akhir biotransformasi yang sering (tapi tidak harus)
tidak aktif dan larut dalam air yang memungkinkan untuk
ekskresi oleh ginjal
• Biotransformasi metabolik (fase I dan fase II). Reaksi
mengkonversi senyawa induk menjadi metabolit yang
lebih polar melalui oksidasi, reduksi, atau hidrolisis.
• Pasangan Tahap II reaksi (konjugasi) obat inti atau tahap I
metabolit dengan substrat endogen (misalnya asam glukuronat)
• Metabolit larut air yang dapat dibuang urin atau feses.
• Meskipun ini biasanya merupakan proses berurutan, tahap I
metabolit tanpa mengalami fase II biotransformasi, dan reaksi
fase II dapat mendahului atau terjadi tanpa reaksi tahap I
• Klirens hepar adalah volume darah atau plasma dibersihkan
dari obat per unit waktu (volume per satuan waktu).
• Bila setiap molekul obat yang masuk ke hepar dimetabolisme,
maka, klirens hepar = aliran darah hepar
• rasio ekstraksi 50%, maka klirens hepar 50% dari aliran darah
hepar
EKSKRESI

• Klirens ginjaltingkat eliminasi obat dari tubuh melalui

ekskresi ginjal
• Molekul kecil tak terikat, bebas melewati plasma, filtrasi
glomerulus.
• Fraksi obat tak terionisasi (tak bermuatan) diserap kembali
di tubulus renalis, bagian yang terionisasi (bermuatan)
diekskresikan dalam urin. Fraksi obat terionisasi
tergantung pada pH; sehingga eliminasi obat oleh ginjal
yang ada dalam bentuk terionisasi dan tak terionisasi
sebagian tergantung pada pH urin
MODEL KOMPARTEMEN

• Model multicompartment memberikan kerangka

matematika yang dapat digunakan untuk mengaitkan dosis
obat dengan perubahan konsentrasi obat dari waktu ke
waktu
• Cp(t) = Ae-αt + Be-βt
• Cp(t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γt,
• Kecepatan Efek obat tidak dapat diprediksi dari waktu
paruh saja, eksponen dan coefficient sja.
• Waktu Paruh waktu yang dibutuhkan untuk penurunan
50% dalam konsentrasi, tergantung durasi atau “konteks”
dari infus
FARMAKODINAMIK

• Hubungan Response-Paparan
• atau

E0 adalah efek dasar dengan tidak adanya obat, C adalah konsentrasi

obat, C50 adalah konsentrasi terkait dengan efek setengah maksimal, dan γ
menggambarkan kecuraman konsentrasi versus hubungan respon. Untuk
persamaan pertama, Emax adalah perubahan maksimal dari baseline.
Dalam persamaan kedua, Emax adalah pengukuran fisiologis maksimal,
bukan perubahan maksimal dari baseline
• rentang probablilitas (P) dari 0 (tidak ada kesempatan) -1
( (pasti).
• P0:probabilitas dari respon “ya” dalam ketiadaan obat.
• Pmax :probabilitas maksimum, tentu kurang dari atau sama
dengan 1.
• C:konsentrasi, C 50:konsentrasi terkait efek setengah
maksimal
• γ menggambarkan kecuraman konsentrasi versus hubungan
respon. Efek paruh-maksimal adalah sama dengan 50%
probabilitas respon ketika P 0 adalah 0 dan P max adalah 1
Reseptor obat

• makromolekul, biasanya protein, mengikat obat (agonis)

dan memediasi respon obat.
• Antagonis farmakologis membalikkan efek agonis tetapi
tidak sebaliknya mengerahkan efek mereka sendiri.
• Antagonisme kompetitif terjadi ketika antagonis bersaing
dengan agonis untuk binding-site.
• [D]: konsentrasi obat, [RU]:reseptor tak terikat, dn
[DR]:konsentrasi reseptor terikat. Nilai konstan kon
didefinisikan nilai ligand-terikat terhadap reseptor.
• Okupansi reseptor hanya langkah pertama dalam mediasi
efek obat.
• Pengikatan obat untuk reseptor dapat memicu 
pembukaan atau penutupan saluran ion, aktivasi protein G,
aktivasi kinase intraseluler, interaksi langsung dengan
struktur selular, atau mengikat langsung ke DNA
• Ikatan jangka panjang dan aktivasi reseptor dengan agonis
dapat menyebabkan hiporeaktivitas dan toleransi. Jika
ikatan ligan endogen terhambat atau berkurang secara
kronis, maka reseptor dapat berproliferasi, menghasilkan
hipereaktivitas dan peningkatan sensitivitas.
Potensi dan efikasi

• POTENSI

Berhubungan dengan kuantitas obat yang harus diberikan untuk

menimbulkan efek spesifik.
• EFIKASI
Perhitungan kemampuan instrinsik sebuah obat yang menghasilkan
efek klinis.
Skala nilai :
Efikasi 1 : obat agonis penuh
Efikasi 0 : obat antagonis netral
Efikasi 0-1 : obat agonis parsial
Dosis efektif dan dosis letal

• ED 50 adalah dosis obat yang diperlukan untuk

menghasilkan efek spesifik pada 50% individu yang
diberikan obat tersebut.

• LD 50 adalah dosis yang dibutuhkan untuk menimbulkan

kematian pada 50% pasien (pada hewan percobaan) yang
diberikan obat tersebut.
 Indeks terapetik

• Indeks terapetik adalah rasio

antara LD 50 dan ED 50
(LD50/ED50).

• Semakin besar indeks

terapetik, semakin obat
tersebut aman dalam
penggunaan sehari-hari.
Fisiologi pasien

• USIA
- Cairan tubuh pada usia tua semakin sedikit.
- Penurunan massa dan peningkatan lemak tubuh pada usia tua.
- Cardiac output menurun.

• KONDISI PENYAKIT

- Diabetes, penyakit tiroid, penyakit adrenal, myasthenia gravis

dan hipertensi menghambat fungsi reseptor dan akan tampak
pada efek farmakodinamik.
KESIMPULAN

• Molekul obat mematuhi hukum aksi masa.

• Kebanyakan obat siap melewati sawar darah otak (obat-
obat lipofilik seperti hipnotik dan opioid) dengan cepat
dibawa ke lemak tubuh.
• Biotransformasiproses kimia molekul obat akan diubah
di tubuh. Hati organ utama metabolisme obat.
• Sebagian kecil molekul yang tak terikat dengan bebas
melewati plasma ke filtrasi glomerulus. Fraksi yang tak
terionisasi dari obat direabsorbsi di tubulus renal,
sementara porsi yang terionisasi akan diekskresikan di
urin.
• Waktu paruh eliminasi adalah waktu yang dibutuhkan
untuk konsentrasi obat turun 50%. Untuk obat yang
dengan farmakokinetik multikompartemen (contoh semua
obat yang digunakan dalam anestesi), terdapat waktu paruh
eliminasi mutipel.
• Waktu berakhirnya efek obat tidak dapat diprediksi dari
waktu paruh. Sensitif konteks waktu paruh, konsep secara
klinis berguna untuk mendeskripsikan rata-rata penurunan
konsentrasi obat.
Terima Kasih