SITE-DIRECTED DRUG TARGETING

PRINSIP UMUM PENARGETAN OBAT

Setelah memasuki sirkulasi sistemik sebagian besar obat
didistribusikan secara bebas ke seluruh tubuh.  Sistem pengontrol
laju dapat menentukan laju pengiriman obat tetapi secara umum
tidak mengontrol nasib obat begitu obat memasuki tubuh.

• Mengontrol distribusi obat didalam tubuh sehingga

sebagian besar dosis secara selektif berinteraksi dengan
jaringan target pada tingkat seluler atau subseluler.
Penargetan obat
bertujuan untuk
• Ingin mengarahkan obat secara khusus ke tempat
aktivitasnya diperlukan, pada konsentrasi optimal,
untuk waktu yang diinginkan.  Dengan melakukan
itu, kita dapat meningkatkan aktivitas dan
spesifisitas obat dan mengurangi toksisitasnya,
sehingga meningkatkan profil terapeutiknya.  
 PRINSIP UMUM PENARGETAN OBAT

Penargetan obat dapat meningkatkan hasil kemoterapi dengan :

1. Mempromosikan distribusi kemoterapi ke sel kanker, sehingga dapat
meningkatkan potensi.
2. Meningkatkan jumlah obat yang hanya bertindak dalam sel kanker,
sehingga mengurangi toksisitas pada sel non-kanker.
3. Memperpanjang retensi obat kemoterapi dilokasi tumor.

Ada sejumlah obat kemoterapi yang tersedia, yang memiliki

berbagai mekanisme aksi. Namun semua kemoterapi bekerja
dengan menghancurkan sel-sel dan obat-obat kemoterapi pada
dasarnya sangat beracun dengan jendela terapeutik yang sempit.
Penargetan obat ini dapat meningkatkan profil efek samping dari
obat tersebut..
 PERSYARATAN UNTUK PENARGETAN OBAT YANG EFEKTIF

Formulasi obat yang diberikan dapat memiliki dampak yang kuat pada tingkat pemberian
obat dan tempat kerjanya. Penargetan organ tertentu dapat dicapai jika organ dapat
diakses dari lingkungan eksternal.
Misalnya,
Inhalasi
Penerapan
Obat tetes serbuk
krim pada
ke mata kering ke
kulit
paru-paru

Mengarahkan obat ke tempat tindakan melalui rute pemberian tidak menjamin retensi
obat pada : penyerapan obat sistemik dapat terjadi setelah penghantaran melalui berbagai
rute. Keadaan menjadi lebih rumit jika ingin menjangkau organ-organ internal, seperti :
otak, hati, ginjal, dan jaringan. Untuk mencapai tempat-tempat ini obat harus
meninggalkan sirkulasi sitemik dan secara khusus terakumulasi pada target didalam
tubuh. Pengiriman lokal ke organ dan jaringan internal dapat dicapai dengan cara fisik
seperti : injeksi langsung atau implan.
PERSYARATAN UNTUK PENARGETAN OBAT YANG EFEKTIF

Tidak memastikan penargetan dan retensi yang tepat.

Sebagaian besar obat tidak memiliki karakteristik fisikokimia yang

diperlukan untuk memasuki sel target, sehingga mekanisme untuk
mencapai ini harus dipertimbangkan dalam desain sistem
penargetan jika pengiiriman intraseluler diperlukan.
 PERSYARATAN UNTUK PENARGETAN OBAT YANG EFEKTIF

Oleh karena itu, ada sejumlah persyaratan untuk penargetan obat yang efektif :
Tidak boleh ada
Obat harus
interaksi non
Obat harus dilepaskan dari
spesifik dengan
disimpan di lokasi. sistem
komponen/jaringa
pengirimannya.
n/ organ biologis.

Sistem penargetan
tidak Obat harus dapat
beracun/dapat mengakses situs
diterima secara target.
terapi.

Harus Harus menahan

menargetkan obat obat selama transit
ke target fisiologis. ke situs.
 PERSYARATAN UNTUK PENARGETAN OBAT YANG EFEKTIF

Untuk mencapai pengiriman obat yang spesifik, sistem penargetan yang

efektif :

Dr Paul Ehrlich (1854-1915), seorang ilmuwan Jerman, mengembangkan konsep

'peluru ajaib' yang didasarkan pada gagasan bahwa senyawa dapat dirancang untuk
menargetkan penyakit yang menyebabkan organisme secara selektif, sehingga
hanya membunuh organisme target. Idenya didasarkan pada pewarnaan selektif
bakteri dan jaringan tertentu dalam histologi.
 PERTIMBANGAN TERHADAP PENGHANTARAN OBAT

Tidak semua terapi obat dapat ditingkatkan dengan

penargetan obat. Contoh sebelumnya, obat yang memiliki
situs efikasi dan toksisitas yang sama tidak akan
diperoleh dari pendekatan ini.
Sehubungan dengan farmakokinetik, obat-obatan
dengan total clearance tinggi umumnya lebih sesuai untuk
digunakan, karena obat yang tidak disimpan di lokasi target
akan dibersihkan dengan cepat.
 PERTIMBANGAN TARGET OBAT

Pilihan strategi penargetan untuk suatu obat jelas tergantung pada apa
targetnya, dan apa atribut kuncinya. Ada berbagai situs dan tingkat di
mana kita dapat menargetkan obat, termasuk:
1. Organ spesifik: contohnya termasuk menargetkan otak untuk
mengobati penyakit Alzheimer Parkinson dan Creutzfeldt-Jakob atau
menargetkan paru-paru dalam pengobatan fibrosis kistik.
2. Jaringan: contohnya termasuk menargetkan tumor atau tempat
peradangan.
3. Menyerang organisme: misalnya, menargetkan bakteri, virus,
dan parasit (TBC, human immunodeficiency virus (HIV) dan malaria).
4. Sel khusus: misalnya, penargetan trastuzumab ke sel-sel kanker
reseptor-2 (HER2) + SEL KANKER
5. Target sitosol: banyak obat memerlukan pengiriman
melintasi membran sel karena target spesifiknya ada di
dalam sel. Misalnya, dalam sitoplasma, protein atau
reseptor (mis. Reseptor glukokortikoid) dapat menjadi
target.
6. Kompartemen subseluler: kompartemen tambahan di
dalam sel, seperti nukleus, atau organel, seperti
mitokondria, juga dapat mengandung target, mis.
penargetan DNA untuk agen interkalasi seperti doxorubicin,
atau untuk aplikasi terapi gen.
 PERTIMBANGAN TARGET OBAT

Organisme
penyerang
Sel
Jaringan
khusus

Target
Paru-paru
sitosol

Pertimbangan Komparteme
Otak target obat : n subseluler
 SISTEM PENGHATARAN OBAT

Untuk mencapai target yang diinginkan, kita dapat memodifikasi obat

secara kimia menggunakan pendekatan prodrug atau menggunakan
sistem pembawa. Atribut sistem pembawa varimus akan dibahas
secara rinci dalam Bab 8. Ada dua kelas umum sistem pembawa:
1. Sistem pembawa terlarut:
a. Termasuk polimer dan antihodi alami dan sintetis. yang larut dalam
air .
b. Dengan sistem ini, obat terkonjugasi ke pembawa.
2. Sistem pembawa partikulat:
a. Termasuk liposom, mikrosfer, dan nanopartikel.
 b. Di sini obat terikat atau diperangkap di dalam
pembawa. Pada prinsipnya, ada sedikit perbedaan antara
prodrug dan konjugat pembawa obat: keduanya memiliki
obat aktif yang diberikan sebagai bagian dari molekul
yang lebih besar yang memiliki sifat farmakokinetik dan
farmakodinamik yang umumnya berbeda dari obat aktif.
Sifat farmakokinetik dari prodrug dan konjugat pembawa obat akan
sangat berbeda karena sifat fisikokimia yang berbeda (misalnya berat
molekul, bentuk molekul, sifat hidrofobik hidrofilik), dengan konjugat
pembawa obat menjadi lebih besar dan, dengan demikian, mereka
dapat ia dianggap sebagai sistem pemberian obat
makromolekularicolidal.
o Pada prinsipnya, ada sedikit perbedaan antara prodrug
dan konjugat pembawa obat: keduanya memiliki obat
aktif yang diberikan sebagai bagian dari molekul yang
lebih besar yang memiliki sifat farmakokinetik dan
farmakodinamik yang umumnya berbeda dari obat
aktif.  Namun, sifat farmakokinetik dari prodrug dan
konjugat pembawa obat akan sangat berbeda karena
sifat fisikokimia yang berbeda (misalnya berat molekul,
bentuk molekul, sifat hidrofilik / hidrofobik), dengan
konjugat pembawa obat menjadi lebih besar dan,
dengan demikian,  mereka dapat dianggap sebagai
sistem pengiriman obat makromolokular / koloid.
oBergantung pada fisiologi target, sistem ini dapat secara
alami terakumulasi di lokasi target (ini dikenal sebagai
penargetan pasif).  Atau sistem dapat secara aktif ditargetkan
ke situs menggunakan komponen pengakuan target-spesifik. 
Sebagai contoh, penambahan gugus galaktosa ke sistem
pembawa dapat mempromosikan penargetan: reseptor
galaktosa pada permukaan sel parenkim hati.  Namun
penting untuk mengetahui bahwa sistem yang ditargetkan
tersebut bukan 'perangkat pengarah' yang akan dengan
sengaja mencari sasaran;  melainkan sistem ini masih
mengandalkan pertemuan acak dari sistem pengiriman
dengan target yang sesuai selama transit melalui tubuh
oSebagaimana dibahas, untuk mencapai organ dalam, obat
harus meninggalkan sirkulasi sentral dengan melintasi
endotelium.  Sistem penargetan obat saat ini berdasarkan
garis besar di atas umumnya dikembangkan untuk
pemberian melalui rute parenteral.  Namun sistem
pengiriman obat yang memasuki sirkulasi sistemik
dihadapkan dengan bermacam-macam hambatan kimia, fisik
dan imunologis dalam tubuh.  Ini adalah dirancang untuk
mencegah zat asing, seperti obat-obatan dan sistem
pengiriman, memasuki lebih jauh ke dalam tubuh melalui
sirkulasi sistemik.
 SISTEM PENGHANTARAN OBAT TERTARGET

Tujuan utama pengembangan sistem penghantaran tertarget adalah

untuk meningkatkan kontrol dosis obat pada tempat spesifik seperti
pada sel, jaringan, atau organ, sehingga akan mengurangi efek
samping yang tidak diinginkan pada organ non target.

Suatu molekul obat sangat sulit mencapai tempat aksinya karena

jaringan seluler yang komplek pada suatu organisme, sehingga
sistem penghantaran ini berfungsi untuk mengarahkan molekul
obat mencapai sasaran yang diinginkan.
 MACAM-MACAM SISTEM TARGET OBAT

1. Sistem penghantaran tertarget pasif

• Meningkatkan konsentrasi obat pada tempat aksi
melalui pengurangan interaksi yang tidak spesifik
dengan mendesain sifat fisikakimia sistem
penghantaran yang digunakan, meliputi: ukuran,
muatan permukaan, hidrofobisitas permukaan,
ensitivitas pada pemicu, dan aktivitas permukaan
sehingga dapat mengatasi barier anatomi, seluler, dan
subseluler dalam penghantaran obat. Contoh sistem
penghantaran jenis ini yaitu: liposom,
mikro/nanopartikel, misel, dan konjugat polimer.
2. Sistem penghantaran tertarget aktif

Sistem penghantaran tertarget pasif yang dibuat lebih

spesifik dengan penambahan “homing device” yaitu
suatu ligan yang dapat dikenali oleh suatu reseptor
spesifik kemudian berinteraksi dengan reseptor
tersebut yang bertujuan untuk meningkatkan
konsentrasi obat pada tempat yang diinginkan.
 JENIS KAPILER
1. Kontinu
Memiliki persimpangan yang ketat antara sel-sel endotel mereka
bersama dengan celah antar sel di mana molekul kecil seperti ion
dapat lewat. Kapiler kontinu umumnya ditemukan di sistem saraf,
serta di jaringan lemak dan otot. Dalam jaringan saraf, sel endotel
yang terus menerus membentuk penghalang darah otak, membatasi
pergerakan sel dan molekul besar antara darah dan cairan interstitial
yang mengelilingi otak.
2. Difestrasi
Ditemukan di jaringan di mana terjadi pertukaran molekul dalam
jumlah besar, seperti ginjal, kelenjar endokrin, dan usus
kecil. Mereka sangat penting dalam glomeruli ginjal, karena mereka
terlibat dalam penyaringan darah selama pembentukan urin.
3. Sinusoidal
Disebut sebagai sinusoid/kapiler diskontinyu, memiliki lapisan
endotel dengan beberapa fenestrasi (bukaan), yang berdiameter
sekitar 30 hingga 40 nm. Ini tidak memiliki diafragma dan lamina
basal yang terputus-putus atau tidak ada. Ini memungkinkan sel-sel
darah dan protein serum untuk melewati dinding kapiler seolah-olah
itu adalah saringan. Kapiler sinusoidal terutama ditemukan di hati,
antara sel epitel dan hepatosit. Mereka juga dapat ditemukan di
sinusoid limpa di mana mereka terlibat dalam penyaringan darah
untuk menghilangkan antigen, sel darah merah yang rusak, dan
mikroorganisme. Kapiler sinusoidal juga dapat ditemukan di kelenjar
getah bening, sumsum tulang dan beberapa kelenjar sistem
endokrin.
 SIFAT FISIKA KIMIA
1. Berat Molekul dan Ukuran
Ukuran dan berat molekul sistem penghantaran obat yang optimal dipengaruhi oleh fisiologi sirkulasi dan
ekskresi. Molekul berukuran 30kDa atau kurang akan mengalami eliminasi yang cepat melalui tubulus
ginjal, demikian pula molekul-molekul metabolit obat yang sudah ditransformasi menjadi lebih hidrofil
serta berukuran kecil akan sangat mudah dikeluarkan melalui ginjal.

2. Hidrofobisitas Permukaan
Sistem fagosit mononuklear bertugas membersihkan partikel asing dari tubuh seperti virus, bakteri, dan
protein terdenaturasi. Proses pembersihan oleh sistem ini diawali dengan adsorbsi opsonin (plasma
protein) pada permukaan partikel asing yang masuk, kemudian makrofag mengenali partikel yang
terbungkus opsonin dan melakukan fagositosis.

3. Muatan Permukaan
Sediaan liposom yang bersifat netral akan tersirkulasi lebih lama dalam tubuh, sedangkan yang muatan
permukaannya negatif akan cepat dibersihkan oleh sel Kupfer yang ada di liver.

4. Sensitifitas Terhadap Pemicu

Desain sistem penghantaran yang pelepasannya dapat dipicu oleh suatu trigger dibuat dengan
penggabungan suatu material fisikakimia fungsional yang stabil selama distribusi namun sensitif dengan
berbagai stimulus di tempat aksi.
MACAM-MACAM PENARGETAN OBAT

• Didasarkan oleh
kondisi psikologi
Passive Targeting lokal atau dengan
sistem fagosit
mononuklear

• Didasarkan pada
interaksi antara
Active Targeting ligan dan
reseptornya.
 PASSIVE TARGETING

Adalah mekanisme dimana memanfaatkan kondisi

patologi target untuk mengakumulasi carrier obat sampai
ke bagian target yang dikehendaki.
Mekanisme pelepasan obat secara pasif yaitu dapat
dilihat dari segi sistem imun tubuh. Setelah terserap oleh
makrofag obat akan menuju lisosom dan obat akan
terlepas dari carrier.
Mekanisme ini dapat digunakan pada sel-sel ini dan
terapi pada:
1) Pengobatan virus, penyakit yang berasal dari bakteri
dan makrofag mikroba intraseluler
2) Pengobatan defisiensi enzim pada lisosom (penyakit
Gaucher, karena defisiensi dari glukosilseramidase enzim)
Jenis obat injeksi dapat dipilih sebagai penghantar obat.
Ukuran dan karakteristik permukaan dari partikel yang
akan diinjeksikan dengan rute ini dapat mengendalikan
sesuai dengan waktu dan tempat yang diinginkan, dengan
ukuran partikel kurang dari 100 nm dapat dengan cepat
masuk ke dalam pembuluh darah.
 PASSIVE TARGETING
Passive Targeting (Kondisi Psikologi Secara Lokal)
 Selain mengeksploitasi aksi sistem fagosit mononuklear, penargetan pasif dapat terjadi
sebagai akibat dari kondisi lokal di tubuh.
 pH lokal dan spesifik enzim dapat digunakan untuk memfasilitasi pelepasan obat aktif
dari sistem carrier terutama pada tempat-tempat tertentu.
 Contoh:
Peningkatan level suatu enzim pada targetnya dapat digunakan untuk pelepasan obat aktif
terseleksi dari sistem carrier. Enzim seperti alkalin fosfat dan plasmin dapat dengan
sendirinya meningkatkan level pada bagian tumor.

Passive Targeting (Peningkatan Permeabilitas dan Efek Retensi)

 Perubahan penghalang endotel tumor adalah hasil dari angiogenesis terjadi selama
pertumbuhan tumor yang mengakibatkan pembuluh darah rusak dan mengalami defisiensi
sistem drainase pada limfa
 Peningkatan permeabilitas dari entotelium biasanya berasal dari kondisi patologi yang
dapat mengeksploitasi pada sistem target obat memungkinkan untuk carrier melepaskan
obat dari sirkulasi pusat
 PASSIVE TARGETING

Sistem penghantaran obat dikembalikan kembali ke

Normal kapiler dengan jalur penghantaran obat
barisan endothelium yangSehingga obat
rapat dimungkinkan tidak
Kapiler tumor angiogenik sampai ke target
yang lemah dan tidak
teratur
Sistem penghantaran obat
terjadi kebocoran ke
jaringan di sekitar nya dan
 ACTIVE TARGETING

Dengan active target mengandalkan interaksi antara

bagian pentargetan dengan reseptor yang sesuai dengan
fasilitas penargetan dan pembawa ke sel tertentu.
Penting untuk diingat bahwa jika penargetan aktif dapat
efektif, dimana pembawa harus dirancang untuk
menghindari rute penargetan pasif.
Penargetan melalui reseptor folat
Folat dapat digunakan sebagai mekanisme penargetan untuk
pemberian obat. TAFA folat, yang menghambat vitamin folicacid,
umumnya ditemukan dalam kadar rendah di sebagian besar jaringan
tetapi reseptor ini diekspresikan secara berlebihan dalam jaringan
tumor. Setelah pengikatan reseptor, folat dengan cepat diambil ke
dalam sel oleh endositosis. Ini menawarkan kesempatan untuk
menargetkan jaringan ganas tersebut. Reseptor folat sangat baik
untuk pengiriman obat dengan target tertentu karena reseptor
diregulasi ke atas pada banyak kanker manusia, dan kepadatan
reseptor nampak meningkat ketika stadium / tingkat kanker
berkembang.
 ACTIVE TARGETING

 Antibodi penargetan antigen

Antibodi adalah protein plasma yang bersirkulasi yang merupakan
sistem imun adaptif dan berikatan dengan mlecle besar tertentu,
sesuai dengan antigen. Untigens ini menghasilkan protein atau
polisakarida yang umum. Antigen dapat terdapat pada berbagai sel
seperti sel tumor atau patogen penyerang seperti bakteri, virus, dan
mikroorganisme lainnya. Dengan mengeksploitasi karakteristik ini,
antibodi dapat digunakan sebagai obat dalam hak mereka sendiri
dan secara aktif menargetkan berbagai sel, baik dengan secara
langsung mengkonjugasikan obat ke antibodi atau dengan
menggunakan antibodi sebagai kelompok penargetan untuk
pembawa obat.
Penargetan fisik
Distribusi preferensial dari sistem pengiriman ke tempat
turgel juga dapat dikontrol secara fisik seperti cara
pemberian obat yang dikontrol secara magnetis. Metode
ini didasarkan pada pengikatan obat pada senyawa
magnetik dan memusatkan obat di daerah target
menggunakan medan magnet. Sistem ini dapat
menargetkan lokasi tetapi tidak dengan akurasi tipe sel
yang diberikan. Sistem pengiriman obat yang dikendalikan
secara magnetis telah diuji pada pasien: namun tidak ada
formulasi yang tersedia untuk penerapan klinis.
 ACTIVE TARGETING

 Lektin
adalah protein yang mampu mengenali dan secara
spesifik mengikat glikoprotein. Glikoprotein terletak pada
permukaan sel mikroba dan dengan demikian dapat
digunakan untuk menyerang patogen. Lektin juga
diekspresikan berlebih pada permukaan banyak sel tumor
dan karena itu juga dapat digunakan untuk menargetkan
melalui penggunaan glikoprotein sebagai bagian
penargetan.
SERAPAN SELULER DAN RUTE EKSTRASELULER DARI OBAT

Terdapat beberapa jalur untuk memasuki sel. Obat-obat kecil dapat

memasuki sel dengan cara difusi melewati membran sel. Pembawa
protein spesifik di dalam membran sel juga dapat
mentransportasikan obat kedalam sel. Proses transportasi ini dapat
beroperasi dengan cara melawan konsentrasi dari gradien. Namun
makromolekul dan pengantaran sistem partikulat terlalu besar untuk
melakukan difusi.

Semua sel eukariotik yang termasuk sebagai makromolekul masuk

kedalam sel melalui endositosis, yang dimana mekanisme dari
endositosis ialah substansi polar akan tertelan dengan sel membran
dan terperangkap pada gelembung intraseluler di dalam sel.
TIPE ENDOSITOSIS
 PENGANTARAN SITOPLASMIK

Mayoritas dari obat mengarahkan aksi mereka kedalam sitoplasma

dimana target enzim berlokasi. Oleh karena itu obat harus keluar
dari gelembung endosomal. Beberapa strategi yang telah di
investigasi untuk memfasilitasi dan meningkatkan pelepasan dari
kompartemen endosomal, termasuk dari penggunaan penghantaran
sistem yang dapat mengacaukan membran endosomal pada ph
rendah dan penyertaan dari peptida atau protein di dalam
penghantaran sistim yang dapat menembus membran endosomal.
Mekanisme ini yang digunakan beberapa virus untuk terbebas dari
endosomal menuju sitosol. Sekali berada di dalam sitosol, terdapat
beberapa range yang mungkin di butuhkan obat dalam penargetan :
o Pentargetan Nuklear
o Pentargetan Mitokondria
 PELEPASAN OBAT PADA DAERAH TARGET

Mekanisme dari pelepasan obat tergantung pada sistem

pembawa dan dibutuhkan mekanisme yang berada pada
daerah yang dapat memastikan akumulasi dari obat pada
target. Untuk mencegah obat bebas mencapai daerah non-
target, sangat penting obat tetap berada dengan pembawa
selama transit di sirkulasi. Pelepasan awal akan
menghasilkan konsentrasi yang rendah dari obat pada
daerah target dan distribusi non-spesific. Daerah eliminasi
dari beberapa pelepasan obat bebas kedalam sirkulasi
harus cepat untuk menjaga perbandingan rasio konsentrasi
obat target tinggi dengan non-target.
 KESIMPULAN

Untuk pengefektifan pentargetan pada target

harus dilakukan dengan properti yang khas dan
mudah untuk di capai. Obat juga harus efektif
pada daerahnya dan sistem penghantaran harus di
formulasikan dengan efektif menuju daerah yang
diinginkan dan melepas obat aktif pada
konsentrasi dan durasi yang tepat.