Update Perkembangan

Vaksin Dengue
REFERENCE SLIDE
Outline
• Epidemiologi dengue di Indonesia
• Perkembangan vaksin dengue
• Studi efikasi kandidat vaksin dengue
Insiden DBD telah bertambah selama 50 tahun terakhir

• Insiden DBD meningkat dari 0,05 per 100.000 orang setiap tahun pada 1968 menjadi ~77,96 per
100.000 orang setiap tahun pada tahun 20161
• Namun, angka kematian kasus turun dari 51% pada tahun 1968 menjadi 0,75% pada tahun 2017 1
• Pada tahun 2019, jumlah kasus DBD yang dilaporkan sebanyak 110.921 2
Tingkat insiden (per 100.000) Insiden DBD dan tingkat kematian kasus selama 1968–2018 1,2

Tingkat kasus kematian (%)

Tahun
CFR: angka kasus kematian; DBD: demam berdarah dengue; IR: tingkat kejadian
1. Harapan, dkk. BMC Res Notes. 2019;12:350
2. http://outbreaknewstoday.com/philippines-dengue-epidemic-up-to-370k-cases-indonesia-cases-up-drastically-91669/ Diakses pada 25/06/2020
Tingginya beban demam berdarah pada anak
• Menurut penelitian pada anak-anak dan remaja
berusia 1-18 tahun: Rata-rata seroprevalensi dengue berdasarkan kelompok usia
– Seroprevalensi nasional = 69,4%1 (N=3198)1*

– Median usia serokonversi = 4,8 tahun1

– 14% anak-anak dan remaja naif demam berdarah

Seroprevalensi dengue (%)

terinfeksi DENV per tahun2
• Seroprevalensi pada usia 9 tahun sangat tinggi di
seluruh Indonesia3
• Dalam rentang usia 7 bulan hingga <19 tahun:
— Estimasi FOI† konstan: 14,7% (12,8–16,9)3
— Usia rata-rata saat serokonversi: 4,7 (4,5–4,9) tahun 3‡
— Usia saat 80% anak mengalami serokonversi: 11 (10,5-
11,5) tahun3‡
Usia (tahun)

*Data diperoleh antara Oktober dan November 2014

†Didefinisikan sebagai tingkat di mana infeksi diperoleh pada individu yang rentan
‡Ini mewakili usia di mana 50% dan 80% anak-anak menjadi seropositif
DENV: virus dengue; FOI: kekuatan infeksi
1. Prayitno, dkk. PLoS Negl Trop Dis 2017;11:e0005621
2. Tam, dkk. PLoS Negl Trop Dis 2018;12:e0006932
3. Nealon, dkk. J Infect Dis 2020; doi: 10.1093/infdis/jiaa132
Sirkulasi keempat serotipe dan pergeseran dominasi

• Sejak tahun 1970-an hingga 1990-an, DENV-3

Distribusi serotipe dengue berdasarkan provinsi di Indonesia
bertanggung jawab atas hampir semua wabah selama 1996–20132*
demam berdarah1
• Awal 2000-an: DENV-1 dan DENV-2 dominan1
• 2008–2012: DENV-1 dominan di sebagian
besar wilayah1
• Sejak 2014: DENV-2 mendominasi secara
nasional, tetapi tidak di setiap wilayah1
• Pergeseran serotipe dan pengenalan genotipe
- mungkin disangkut pautkan dengan
perjalanan internasional - telah dikaitkan
dengan berbagai kejadian demam berdarah
dan DBD1
*Diukur melalui penilaian PRNT50 profil antibodi monotypic anti-dengue
DENV: virus dengue; DBD: demam berdarah dengue; PRNT: uji netralisasi reduksi plak
1. Harapan, dkk. Rev Med Virol 2019;e2037
2. Sasmono, dkk. PLoS Negl Trop Dis 2018;12:e0006616
Seroprevalensi pada anak-anak meningkat seiring bertambahnya usia1

• Di Yogyakarta, seropositif keseluruhan pada anak usia 1-10 tahun adalah 68%
• Profil antibodi multitipe menunjukkan sebagian besar anak telah terinfeksi oleh >1
serotipe DENV pada usia 10 (71-85%)

Seroprevalensi dengue spesifik usia di antara anak-anak berusia 1-10 tahun

100

Proporsi sampel plasma positif

90
80
70
60
(%)

50
40
30
20
10
0
1-2 tahun 3-4 tahun 5-6 tahun 7-8 tahun 9-10 tahun
1. Indriani, dkk. Am J Trop Med Hyg 2018; 99: 1299–1307
Outline
• Epidemiologi dengue di Indonesia
• Perkembangan vaksin dengue
• Studi efikasi kandidat vaksin dengue
Perkembangan Vaksin Dengue Saat ini1

1. Deng, Sheng-Qun, et al. "A review on dengue vaccine development." Vaccines 8.1 (2020): 63.

8
The World Health Organization (WHO) has highlighted the development of a safe and
effective vaccine against the four serotypes of DENV as a priority. However, the vaccine
development is challenging because of a limited understanding of the viral pathogenesis.

CYD-TDV Worldwide distribution of clinical trials of anti-dengue vaccines.

World map with the representation of areas in which dengue is
endemic and countries in which clinical trials registered at
ClinicalTrials.gov were carried out or are being carried out.

Pinheiro-Michelsen JR, Souza RdSO, Santana IVR, da Silva PdS, Mendez EC, Luiz WB and Amorim JH (2020) Anti-dengue Vaccines: From Development to Clinical Trials.
Front. Immunol. 11:1252. doi: 10.3389/fimmu.2020.01252
Development of live attenuated vaccines (1/2)
CYD-TDV

Pinheiro-Michelsen JR, Souza RdSO, Santana IVR, da Silva PdS, Mendez EC, Luiz WB and Amorim JH (2020) Anti-dengue Vaccines: From Development to Clinical Trials.
Front. Immunol. 11:1252. doi: 10.3389/fimmu.2020.01252
 Development of live attenuated vaccines (2/2)

Pinheiro-Michelsen JR, Souza RdSO, Santana IVR, da Silva PdS, Mendez EC, Luiz WB and Amorim JH (2020) Anti-dengue Vaccines: From Development to Clinical Trials.
Front. Immunol. 11:1252. doi: 10.3389/fimmu.2020.01252
Outline
• Epidemiologi dengue di Indonesia
• Perkembangan vaksin dengue
• Studi efikasi kandidat vaksin dengue
TIDES: Tetravalent Immunization against Dengue Efficacy Study 1,2
Jadwal vaksinasi 2 dosis, interval 3 bulan
Tahapan 1 Tahapan 2 Tahapan 3
3 bulan 1 bulan
1 tahun 6 bulan 3 tahun

Titik akhir primer:

Semua partisipan
Titik awal Efikasi keseluruhan
Titik akhir sekunder:
Tes mikronukleus
Efikasi berdasarkan serotipe, titik awal,
Dosis vaksin Efikasi dan keamanan jangka panjang
serostatus, tingkat keparahan, dan rawat
inap

Pengawasan penyakit demam

• Kontak dan pendeteksian mingguan kasus dengue rawat inap dan non-rawat inap
• Penyakit demam dengan RT-PCR khusus serotipe untuk konfirmasi kasus dengue
• Kejadian merugikan yang serius (SAE)
Subset Imunogenisitas/Keamanan sebanyak 4.000: reaktogenisitas, kejadian merugikan yang tidak diinginkan,
dan imunogenisitas tambahan

1 tahun 1 tahun 1 tahun

RT-PCR: reverse transcriptase polymerase chain reaction/reaksi berantai polimerase transkriptase terbalik; SAE: serious adverse event/kejadian merugikan yang serius

Biswal, et al. N Engl J Med 2019; 381: 2009-19; 2. Biswal, et al. Lancet 2020; 395: 1423–33

13
 TIDES: Lokasi Penelitian
26 lokasi di 8 negara yang berpartisipasi1

Republik Dominika (2)

N=1.599 Thailand (3)
N=2.969
Nikaragua (1)
N=825 Filipina (4)
N=3.860
Panama (4)
N=2.874 Sri Lanka (4)
Brasil (4)
N=1.773 N=2.096
Kolombia (4)
N=3.884

Total N=20,099*

*Sebanyak 20.099 peserta diacak, dimana 19.741 di antaranya menerima 2 dosis TAK-003 atau plasebo; Angka dalam tanda kurung merepresentasikan jumlah lokasi yang berpartisipasi di negara tersebut
Biswal S, et al. Lancet 2020; 395: 1423–1433 Supplementary Appendix

14
Karakteristik baseline populasi penelitian (set keamanan)1

Data serostatus baseline tersedia untuk 6.684 peserta set keamanan kelompok Placebo dan 13.375 peserta set keamanan kelompok TAK-003.
N adalah jumlah peserta yang termasuk dalam set analisis keamanan.
Seronegatif pada baseline: seronegatif terhadap kesemua empat serotipe dengue. Seropositif pada baseline: titer penetral resiprokal ≥10 terhadap satu serotipe dengue atau lebih.
SD: standard deviation (deviasi standar)
1. Biswal S, et al. Lancet 2020; 395: 1423–1433 Supplementary Appendix

15
Imunogenisitas pada subjek dengan baseline seronegatif 1*
Titer geometris rata-rata (GMTs) tetap berada di atas nilai baseline
Seropositivitas tetravalent: 80,5% pada 36 bulan setelah dosis kedua

Titer geometris rata-rata (GMT) pada subjek dengan baseline seronegatif

GMT untuk DENV-1, DENV-3 dan DENV-4 stabil sejak bulan ke-9 dan seterusnya

1. Rivera L, Biswal S, Saez-Llorens X, et al. Clinical Infectious Diseases, 2001; ciab864, https://doi.org/10.1093/cid/ciab864

16
 Frekuensi reaksi lokal pada tempat injeksi dan reaksi sistemik
pada kedua kelompok1*
Reaksi lokal pada tempat injeksi hingga 7 hari setelah vaksinasi Reaksi sistemik yang dicari hingga 14 hari setelah vaksinasi

<6 tahun ≥6 tahun <6 tahun ≥6 tahun

45 45

40 40
% subjek yang mengalami reaksi

% subjek yang mengalami reaksi

35 35

30 30
25 Plasebo
25
TAK-003
20
20
15
15
10
10
5
5
0
y in a g y in a ng
An an Pyeari m ll in Ann Pari em l li 0
h he we a h e
ru N ryt h e yt
Sw s s r y r
elu E S ru Ny Er
Ahann
y
ei s eks te ve Ann hea ia isee gia ve
es elu in s in eti e ha aepcal themnas alaalais yalotot e

an
a s a s it a s tu p F d F
K ak Ke ak u sIr an u

ak
ite
m
gk ite
m
gk lu
r
fu onwg ap lur ekait k As L
e MM Meri

m
Er n r n se / re f se SHa Ny
Be o

fsu
Be E e y DM e
K lit os
s K

na
bi am
L

ya
a m
it e

gn
D
Irr

an
ur
rk
Be

am
*Sub kelompok dari data set keamanan pada kelompok TAK-003 dan plasebo ditampilkan sebagai persentase dari subjek yang mengalami reaksi tersebut

m
1. Biswal, et al. N Engl J Med 2019;281:2009–19

De
17
 Serious Adverse Events (month 19 to 36 after second dose)
Numbers (%) of participants experiencing serious adverse events during first half of Part 3 (approximately Month 22 to Month 39 after the
first dose/Month 19 to 36 after the second dose; safety set data)

As assessed by the sponsor or by the investigator (blinded).

a

Causes of death were adenocarcinoma of colon, road traffic accident, wound by sharp element, traumatic lung injury secondary to drowning, completed suicide,
b

multiple organ dysfunction secondary to suicide attempt, and traumatic brain injury.

SAEs were reported by 2.9% of TAK-003 recipients and 3.5% of placebo recipients in the first half of part 3.
None of the SAEs were considered related to the study vaccine.
No important safety risks have been identified during the study.

Rivera L, Biswal S, Saez-Llorens X, et al. Clinical Infectious Diseases, 2001; ciab864, https://doi.org/10.1093/cid/ciab864
 Efikasi primer dan sekunder (set per protokol)1
Titik akhir primer tercapaib: efikasi menyeluruh terhadap dengue simtomatik

Titik akhir sekunder utama tercapai: efikasi tinggi terhadap rawat inap yang disebabkan oleh dengue

Sebagian besar titik akhir sekunder lainnya akan tercapai bila terdapat kasus yang cukupb

Insiden VCD
Plasebo TAK-003
n/N (%) TAK-003 n/N (%)
Titik akhir
 
30 hari hingga 12 bulan setelah dosis kedua (titik akhir primer)
VCD (seropositif dan seronegatif) 149/6.316 (2,4) 61/12.700 (0,5)
30 hari hingga 18 bulan setelah dosis kedua (titik akhir sekunder)
66/6.316 (1,0) 13/12.700 (0,1)
VCD yang mengarah ke rawat inap
(titik akhir sekunder
* utama)
VCD dari serotipe mana pun 206/6.316 (3,3) 114/12.700 (0,9)
Seropositif pada baseline 150/4.589 (3,3) 75/9.167 (0,8)
Seronegatif pada baseline 56/1.726 (3,2) 39/3.531 (1,1)
VCD dari DENV-1 62/6.316 (1,0) 38/12.700 (0,3)
VCD dari DENV-2 80/6.316 (1,3) 8/12.700 (<0,1)
VCD dari DENV-3 60/6.316 (0,9) 63/12.700 (0,5)
VCD dari DENV-4 5/6.316 (<0,1) 5/12.700 (<0,1)
VCD berat menurut definisi DCAC 1/6.316 (<0,1) 2/12.700 (<0,1)
DHF 7/6.316 (0,1) 2/12.700 (<0,1) Efikasi Vaksin (%)

Biswal S, et al. Lancet 2020; 395: 1423–1433

19
Efikasi terhadap VCD: secara keseluruhan, berdasarkan serostatus dan berdasarkan serotipe1
Dari dosis pertama hingga 36 bulan setelah dosis kedua (set keamanan)

Plasebo TAK-003 VE
(n=6687) (n=13380) (95% CI)
VCD (per 100 orang-tahun)
Keseluruhan 494 (2,4) 390 (0,9) 62,0 (56,6, 66,7)
VCD (per 100 orang-tahun) - berdasarkan serostatus baseline
Seronegatif 136 (2,4) 128 (1,1) 54,3 (41,9, 64,1)
Seropositif 358 (2,4) 262 (0,9) 65,0 (58,9, 70,1)
VCD (per 100 orang-tahun) - berdasarkan serotipe
DENV-1 196 (0,9) 191 (0,5) 51,8 (41,1, 60,5)
DENV-2 179 (0,9) 51 (0,1) 86,0 (80,9, 89,8)
DENV-3 110 (0,5) 130 (0,3) 41,9 (25,2, 55,0)
DENV-4 17 (<0,1) 20 (<0,1) 41,5 (−11,7, 69,4)

N adalah jumlah peserta yang termasuk dalam set keamanan.

Jumlah VCD didasarkan pada jumlah peserta yang dievaluasi. Episode berulang tidak dimasukkan ke dalam analisis efikasi terkait
Seronegatif pada baseline: seronegatif terhadap kesemua empat serotipe dengue; seropositif pada baseline: titer penetral resiprokal ≥10 terhadap satu serotipe dengue atau lebih
CI: confidence interval (selang/interval kepercayaan); DENV: dengue virus (virus dengue); VE: vaccine efficacy (efikasi vaksin); VCD: virologically confirmed dengue (dengue yang terkonfirmasi secara virologi)

Rivera L, Biswal S, Saez-Llorens X, et al. Clinical Infectious Diseases, 2001; ciab864, https://doi.org/10.1093/cid/ciab864

20
Insidensi kumulatif VCD hingga 36 bulan setelah dosis kedua1
Analisis subkelompok berdasarkan serostatus saat baseline (set keamanan)

Plasebo Seropositif
Persentase subjek penderita kasus

Plasebo Seronegatif Jika diekstrapolasi menjadi 100.000

TAK-003 Seronegatif resipien vaksin, TAK-003 mencegah:
TAK-003 Seropositif • 4.664 kasus pada baseline
seropositif
• 3.977 kasus pada baseline
seronegatif

Waktu sejak vaksinasi pertama (bulan)

Seronegatif pada baseline: seronegatif terhadap kesemua empat serotipe dengue; seropositif pada baseline: titer penetral resiprokal ≥10 terhadap satu serotipe dengue atau lebih
VCD: virologically confirmed dengue (dengue yang terkonfirmasi secara virologi)
Rivera L, Biswal S, Saez-Llorens X, et al. Clinical Infectious Diseases, 2001; ciab864, https://doi.org/10.1093/cid/ciab864

21
Efikasi terhadap VCD rawat inap
Dari dosis pertama hingga 36 bulan setelah dosis kedua (set keamanan)

Plasebo TAK-003 VE
(n=6.687) (n=13.380) (95% CI)
VCD rawat inap (per 100 orang-tahun)
Keseluruhan 126 (0,6) 42 (<0,1) 83,6 (76,8, 88,4)
VCD rawat inap (per 100 orang-tahun) - berdasarkan serostatus baseline
Seronegatif 35 (0,6) 16 (0,1) 77,1 (58,6, 87,3)
Seropositif 91 (0,6) 26 (<0,1) 86,0 (78,4, 91,0)
VCD rawat inap (per 100 orang-tahun) - berdasarkan serotipe
DENV-1 32 (0,2) 18 (<0,1) 72,0 (50,1, 84,3)
DENV-2 75 (0,4) 5 (<0,1) 96,7 (91,8, 98,7)
DENV-3 16 (<0,1) 19 (<0,1) 41,1 (−14,6, 69,7)
DENV-4 3 (<0,1) 0 (0,0) 100 (NE, NE)

N adalah jumlah subjek yang termasuk dalam set keamanan.

Jumlah VCD didasarkan pada jumlah peserta yang dievaluasi.
Seronegatif pada baseline: seronegatif terhadap kesemua empat serotipe dengue; seropositif pada baseline: titer penetral resiprokal ≥10 terhadap satu serotipe dengue atau lebih
CI: confidence interval (selang/interval kepercayaan); DENV: dengue virus (virus dengue); NE: not evaluable (tidak terevaluasi); VE: vaccine efficacy (efikasi vaksin); VCD: virologically confirmed dengue
(dengue yang terkonfirmasi secara virologi)
Rivera L, Biswal S, Saez-Llorens X, et al. Clinical Infectious Diseases, 2001; ciab864, https://doi.org/10.1093/cid/ciab864

22
Insidensi kumulatif VCD rawat inap hingga Tahun Ketiga
setelah dosis kedua1
Analisis subkelompok berdasarkan status seropositivitas baseline (set keamanan)

Plasebo Seropositif
Persentase subjek penderita kasus

Plasebo Seronegatif
TAK-003 Seronegatif
TAK-003 Seropositif Jika diekstrapolasi menjadi 100.000
resipien vaksin, TAK-003 mencegah:
• 1.606 kasus pada baseline
seropositif
• 1.480 kasus pada baseline
seronegatif

Waktu sejak vaksinasi pertama (bulan)

Seronegatif pada baseline: seronegatif terhadap kesemua empat serotipe dengue; seropositif pada baseline: titer penetral resiprokal ≥10 terhadap satu serotipe dengue atau lebih
VCD: virologically confirmed dengue (dengue yang terkonfirmasi secara virologi)
Rivera L, Biswal S, Saez-Llorens X, et al. Clinical Infectious Diseases, 2001; ciab864, https://doi.org/10.1093/cid/ciab864

23
Efikasi terhadap demam berdarah dengue parah
Dari dosis pertama hingga 36 bulan setelah dosis kedua (set keamanan)

Subkelompok Plasebo TAK-003 VE

(n=6687) (n=13380) (95% CI)
VCD (per 100 orang-tahun) - berdasarkan tingkat keparahan
Severe dengue (DCAC) 5 (<0,1) 3 (<0,1) 70,2 (−24,7, 92,9)
DHF (kriteria WHO 1997) 13 (<0,1) 9 (<0,1) 65,4 (19,0, 85,2)
Jumlah kasus yang memenuhi
1 2
kedua definisi tersebut

N adalah jumlah peserta yang termasuk dalam set keamanan.

Jumlah VCD didasarkan pada jumlah peserta yang dievaluasi.

Seronegatif pada baseline: seronegatif terhadap kesemua empat serotipe dengue; seropositif pada baseline: titer penetral resiprokal ≥10 terhadap satu serotipe
dengue atau lebih

CI: confidence interval (selang/ interval kepercayaan); VE: vaccine efficacy (efikasi vaksin); VCD: virologically confirmed dengue (dengue yang terkonfirmasi secara
virologi); DCAC: Dengue Case Adjudication Committee (Komite Adjudikasi Kasus Dengue); DHF: dengue hemorrhagic fever (demam berdarah dengue/DBD); WHO:
World Health Organization (Organisasi Kesehatan Dunia)

Rivera L, Biswal S, Saez-Llorens X, et al. Clinical Infectious Diseases, 2001; ciab864, https://doi.org/10.1093/cid/ciab864

24
Rangkuman
• Insiden DBD telah bertambah selama 50 tahun terakhir
• Keempat serotipe dengue bersirkulasi di Indonesia
• Inovasi perkembangan vaksin berkembang dengan pesat
• Saat ini terdapat beberapa kandidat vaksin dengue dalam uji klinis fase 3 dan kandidat
vaksin TAK-003 menunjukkan perlindungan terhadap anak usia 4-16 tahun, dengan
baseline seronegatif dan seronegatif, hingga 3 tahun setelah dosis kedua.

25
TERIMA KASIH