DEPARTMENT OF INTERNAL

MEDICINE
HASANUDDIN UNIVERSITY
Terapi target dan sitotoksik sebagai pengobatan pemeliharaan untuk
pasien yang tidak memenuhi syarat transplantasi dengan leukemia myeloid Pembacaan Jurnal
akut

Pembimbing:
Dr. dr. Tutik Harjianti, Sp.PD, K-
HOM

Divisi Hematologi-Onkologi Medik

Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas
Hasanuddin
2022
PENDAHULUAN
Leukemia myeloid akut (AML) adalah adalah keganasan agresif sel induk
hematopoietik.

• Terapi lini pertama untuk AML secara tradisional melibatkan kemoterapi antimetabolit sitotoksik, sebagian
besar adalah sitarabin plus antrasiklin, tetapi terapi lini pertama juga dapat melibatkan agen hipometilasi
(HMA) dengan atau tanpa venetoclax.
PENDAHULUAN

Sebgaigan kecil dari sel

Terapi pemeliharaan -> terapi
hematopoietik muda (sel
Kemoterapi sitotoksik dan agen dosis rendah yang diberikan
punca leukemia, LSC)
target telah dipelajari untuk dalam waktu lama kepada
resisten terhadap
pemeliharaan pasien yang tidak pasien dalam remisi lengkap
kemoterapi dan
memenuhi syarat transplantasi. morfologis (CR) dengan tujuan
bertanggung jawab atas
memperbaiki DFS
kekambuhan penyakit.

Studi ini membahas tentang pemeliharaan pada pasien yang tidak memenuhi syarat transplantasi dengan
AML di CR pertama (CR1) setelah induksi sitotoksik atau CR kedua (CR2) setelah salvage therapy.
Kemoterapi sitotoksik dalam
pemeliharaan AML
Maintenance terbukti meningkatkan DFS dalam beberapa
percobaan. Mengingat toksisitas kemoterapi konvensional, sitarabin
Cytarabinesebagai pengobatan maintenance tidak lagi direkomendasi
mengingat pengenalan baru-baru ini dari berbagai pengobatan
target trapi yang mungkin memiliki tolerabilitas yang lebih besar
dalam pengobatan maintenance

Beberapa tahun terakhir, pengobatan utama AML terlah bergeser

pada HMA tetapi peran HMA dalam pengaturan pemeliharaan
Azacitidinebelum terdefinisi dengan baik hingga 1-2 tahun terakhir. Hasil stufi
menunjukkan peningkatan DFS 12 bulan sebesar 64% dengan
azacitidine, dibandingkan 42% tanpa pengobatan.
Kemoterapi sitotoksik dalam
pemeliharaan AML

AzacitidineTerapi pemeliharaan oral dipelajari dalam uji coba QUAZAR AML001

baru-baru ini yang menyelidiki CC-486 (azacitidine oral)

Hasil menunjukkan median OS yang lebih baik (24,7 bulan vs 14,8

bulan) dan median RFS yang lebih baik (10,2 bulan vs 4,8 bulan).
Kelangsungan hidup 2 tahun meningkat baik pada subkelompok
Azacitidine
MRD(+) (39,5% vs 22%) dan subkelompok MRD (− ) (58,6% vs
51,7%). Gejala gastrointestinal lebih umum pada kelompok
azacitidine oral.
Kemoterapi sitotoksik dalam
pemeliharaan AML
Azacitidine oral dinonaktifkan oleh deaminase cytidine
gastrointestinal dan hepari, dengan waktu paruh yang pendek.
AzacitidineAzacitidine oral tidak bioekuivalen dengan azacitidine IV dan
kemungkinan tidak akan terlalu efektif sebagai terapi lini pertama
untuk AML yang baru didiagnosis. Obat ini sangat mahal.

Penelitian menemukan manfaat untuk terapi maintenance dalam uji

Decitabine
coba fase 2 pada pasien yang relatif lebih muda
Kemoterapi sitotoksik dalam
pemeliharaan AML
Pasien yang tidak memenuhi syarat untuk kemoterapi induksi,
decitabine pemeliharaan diberikan sebagai bagian dari percobaan
Decitabinefase II. Di antara 227 pasien yang diobati dengan decitabine, 52
pasien akhirnya menerima decitabine pemeliharaan. pemeliharaan
decitabine tidak dinilai secara sistemik, sehingga sulit untuk
membuat kesimpulan

Persetujuan FDA baru-baru ini dari kombinasi decitabine oral

Decitabineditambah inhibitor cytidine deaminase cedazuridine untuk MDS
membuka jalan bagi strategi pemeliharaan oral di AML
Trgeted Therapies dalam
pemeliharaan AML

Sorafenib Terapi bertarget non-spesifik yang diketahui menghambat jalur

pensinyalan yang melibatkan KIT, VEGF, PDGF, RAS, dan FLT3

Sorafenib dipelajari dalam uji coba SORAML yang mendaftarkan

pasien dengan AML dengan semua subtipe terlepas dari status
mutasi FLT3. pasien yang mencapai CR, RFS 3 tahun membaik (56%
Sorafenib vs 38%). Sekitar 30% pasien menerima transplantasi di CR1. Pasien
bisa menjalani transplantasi saat kambuh, dan tidak ada perbedaan
dalam OS pada keduanya.
Terapi target dalam pemeliharaan
AML

Dalam uji coba CALGB / ALLIANCE 10603 (RATIFY), pasien dengan

AML mutan FLT3 yang baru didiagnosis diacak untuk kemoterapi
Midostaurin
midostaurin plus 7 + 3 atau kemoterapi plasebo plus 7 + 3

Hasil (untuk semua fase terapi) menunjukkan keuntungan OS

yang signifikan dibandingkan dengan plasebo (75 bulan vs 25
bulan), tetapi hasilnya tidak memperjelas terapi pemeliharaan
Midostaurin
pada manfaat OS.
Terapi target dalam pemeliharaan
AML
Dalam uji coba yang baru-baru ini diterbitkan oleh Kelompok
Studi AML Jerman-Austria, pemeliharaan midostaurin untuk
Midostaurin
AML mutan FLT3 dipelajari. Di antara lebih dari 280 total pasien
dengan AML mutan FLT3, 97 pasien melanjutkan terapi
pemeliharaan dan menunjukan perbaikan EFS.

Untuk saat ini, tidak ada FLT3 inhibitor yang direkomendasi

untuk kasus transpalant yang tidak memenuhi syarat.
Midostaurin
Terapi target dalam pemeliharaan
AML

Pengenalan gemtuzumab ozogamicin (GO) konjugasi obat-

Gemtuzumab
antibodi anti-CD33 ke pasar pada tahun 2000 diikuti oleh p pada
ozogamicin
tahun 2010 karena kekhawatiran tentang toksisitas.
(GO)

Dalam percobaan pemeliharaan fase II, tipifarnib diberikan dua

kali sehari pada pasien dengan AML di CR1 dan dengan fitur
Tipifarnib
sitogenetika atau molekuler berisiko rendah. Pada fase 3, hasil
menunjukan [erbaikan tapi FDA tidak mengizinkan.
Imunoterapi pada pemeliharaan

Peran IL-2 pemeliharaan di AML dinilai dalam CALGB 9720. Dalam uji
IL-2 coba ini, pasien CR1 diacak untuk IL-2 subkutan dosis rendah atau
tanpa terapi. DFS median dan OS serupa untuk kedua kelompok.

Uji coba ELAM02 mempelajari terapi pemeliharaan IL-2 pada pasien

anak dengan AML. Dalam percobaan ini, pasien CR1 secara acak
IL-2 diberikan IL-2 selama 1 tahun atau tanpa terapi. Hasil tidak ada
perbedaan dalam DFS, tetapi kecenderungan ke arah manfaat
diamati pada pasien risiko yang menguntungkan dengan corebinding
factor leukemia.
Imunoterapi pada pemeliharaan

Lenalidomide dipelajari dalam uji coba fase 1b pasien dengan AML

pada CR1 setelah kemoterapi Dalam percobaan ini, lenalidomide
Lenalidomidedikombinasikan dengan azacitidine (hari 1-5). Median RFS adalah 12
bulan dan median OS adalah 20 bulan. Toksisitas sebagian besar
bersifat hematologis dan menular.

Dalam uji coba FILO fase II pemeliharaan lenalidomide, lenalidomide

dikombinasikan dengan azacitidine pada pasien dengan AML dengan
fitur risiko yang merugikan dan pada CR1 . Median DFS adalah 7,9
Lenalidomidebulan dan DFS 2 tahun adalah 12,3%. Median OS adalah 10 bulan
dan OS 2 tahun adalah 21,4%. Hasil: tidak ada perbedaan hasil yang
menggunakan lenalidomide plus azacitidine
Imunoterapi pada pemeliharaan

Antibodi antiCTLA-4 ipilimumab saat ini sedang dipelajari dengan

decitabine pada pasien dengan MDS dan AML dalam fase pemeliharaan
pada pasien naif transplantasi (NCT02890329). Nivolumab antibodi anti-
Checkpoint PD-1 telah diselidiki dalam kondisi pemeliharaan (NCT02275533) tetapi
inhibitors toksisitas yang dikaitkan dengan kekebalan yang diharapkan terjadi
terutama dalam pengaturan pasca-transplantasi.

Hasil dari uji coba aktif saat ini untuk pemeliharaan nivolumab
(NCT02532231) masih pending tetapi hasil awal menunjukkan bahwa
Checkpoint nivolumab aman dan layak. Sebagian besar uji coba berbasis nivolumab
inhibitors lainnya terbatas pada pengaturan kambuh / refraktori
Gambar 1. Tinjauan strategi
pemeliharaan di AML. Terapi
pemeliharaan meliputi
kemoterapi
sitotoksik/antimetabolit, terapi
berbasis epigenetik, penghambat
FLT3, dan terapi bertarget lainnya.
Beberapa terapi memiliki manfaat
OS sementara yang lain memiliki
manfaat DFS, dan beberapa terapi
memiliki keduanya.
Pendekatan pemeliharaan AML pada pasien yang tidak
memenuhi syarat transplantasi

Untuk pasien dengan penyakit risiko menengah atau tinggi -> pemeliharaan berbasis HMA karena
terapi yang diarahkan secara epigenetik ini telah dengan jelas menunjukkan manfaat OS.
Pemeliharaan dengan HMA memiliki nilai yang sangat tinggi dalam hal keseimbangan antara
efikasi dan tolerabilitas

Pasien dengan penyakit risiko yang menguntungkan, baik terapi HMA atau GO dapat
dipertimbangkan. Untuk terapi HMA pada penyakit berisiko tinggi, pada uji coba QUAZAR AML-
001, pasien dengan NPM1 mutan, biallelic CEBPα mutan, dan gangguan faktor pengikat inti tidak
secara spesifik dipelajari

Peneliti menyarankan :pendekatan pemeliharaan yang diadaptasi dan dipersonalisasi oleh MRD:
keputusan pengobatan terapi pemeliharaan sering kali melibatkan kedalaman MRD setelah terapi
induksi dan/atau konsolidasi, selain tujuan perawatan untuk masing-masing pasien.
Pendekatan pemeliharaan AML pada pasien yang
tidak memenuhi syarat transplantasi

Penulis menyarankan pemeliharaan pada pasien dengan tingkat kepositifan MRD yang tinggi
(kedalaman remisi rendah).
Ada juga argumen tentang pemeliharaan dalam pengaturan MRD(− ), karena QUAZAR AML-001
menunjukkan manfaat untuk subgrup MRD(+) dan MRD(− ). Tujuan dari diskusi perawatan penting
karena beberapa pasien mungkin menempatkan nilai pada memaksimalkan kesempatan untuk
tetap dalam remisi morfologis ("bebas kanker") oleh karena itu mungkin lebih memilih terapi
pemeliharaan yang tidak terbatas. Pasien lain mungkin lebih memilih surveilans aktif (tanpa
pengobatan) dan memulai terapi penyelamatan hanya ketika terjadi kambuh.

Dasar bukti untuk pendekatan pemeliharaan yang dipersonalisasi (berdasarkan fitur penyakit)
terbatas. Seperti yang kita mengumpulkan lebih banyak data longitudinal tentang keamanan dan
kemanjuran terapi pemeliharaan untuk AML, pendekatan pemeliharaan yang dipersonalisasi
dapat dilakukan menjadi standar baru perawatan.
Gambar 2. Pendekatan terapi pemeliharaan pada pasien AML yang tidak memenuhi
syarat transplantasi. HMA lebih disukai mengingat data yang paling kuat. Rekomendasi
ini didasarkan pada bukti terbaik yang tersedia dari percobaan mani (huruf biru).
Pertimbangan kedepannya dan pertanyaan yang
tersisa
Terapi pasca-induksi telah menjadi standar perawatan untuk AML selama beberapa dekade, tetapi terdapat
variabilitas yang cukup besar dalam pilihan pendekatan pascainduksi. Dengan tidak adanya terapi pasca-induksi,
kekambuhan tidak bisa dihindari. Pendekatan pasca-induksi seringkali mencakup konsolidasi (dalam bentuk
transplantasi alogenik atau HIDAC) dan/atau terapi pemeliharaan.

Apa titik akhir uji klinis yang

Apa peringatan dalam
optimal untuk penilaian
menafsirkan data uji klinis
manfaat terapi pemeliharaan
pada terapi pemeliharaan?
pada pasien individu?

Subtipe biologis AML mana Bagaimana kedalaman remisi

yang paling banyak mendapat (status MRD) memengaruhi
manfaat keputusan tentang terapi
terapi pemeliharaan? pemeliharaan pada AML?
Pertimbangan kedepannya dan pertanyaan yang
tersisa

Apa dampak psikologis, logistik,

Apa uji coba yang menjanjikan
dan keuangan dari terapi
yang sedang berlangsung dan
pemeliharaan, dan bagaimana
merekrut dalam kondisi
faktor pertimbangan ini menjadi
maintenance?
goal of care?
Tabel 1. Ringkasan studi yang melibatkan terapi pemeliharaan untuk pasien yang
memenuhi syarat non-transplantasi dengan leukemia myeloid akut.
Tabel 1. Ringkasan studi yang melibatkan terapi pemeliharaan untuk pasien yang
memenuhi syarat non-transplantasi dengan leukemia myeloid akut.
Tabel 1. Ringkasan studi yang melibatkan terapi pemeliharaan untuk pasien yang
memenuhi syarat non-transplantasi dengan leukemia myeloid akut.
Tabel 1. Ringkasan studi yang melibatkan terapi pemeliharaan untuk pasien yang
memenuhi syarat non-transplantasi dengan leukemia myeloid akut.
Thank You