Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

kanker
Tinjauan

Bukti Terkini tentang Imunoterapi untuk Gestational

Trophoblastic Neoplasia (GTN)
Giorgia Mangili1, Giulia Sabetta1, Raffaella Cioffi1,2, Emanuela Rabaiotti1, Giorgio Candotti1,
Francesca Pella1, Massimo Candiani1,2dan Alice Bergamini1,2,*

1 Unit Ginekologi dan Kebidanan, Institut Ilmiah IRCCS San Raffaele, 20132 Milan, Italia;
mangili.giorgia@hsr.it (GM); sabetta.giulia@hsr.it (GS); cioffi.raffaella@hsr.it (RC);
rabaiotti.emanuela@hsr.it (ER); candotti.giorgio@hsr.it (GC); pella.francesca@hsr.it (FP);
candiani.massimo@hsr.it (MC)
2 Ginekologi dan Kebidanan, Universitas Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milan, Italia
* Korespondensi: bergamini.alice@hsr.it

Ringkasan Sederhana:Neoplasia trofoblas gestasional (GTN) adalah kelompok tumor langka yang muncul dari
transformasi ganas jaringan plasenta. Berdasarkan evaluasi staging anatomi International Federation of
Gynecology and Obstetrics (FIGO) dan skor prognostik FIGO, GTN dibagi menjadi kelompok risiko rendah,
tinggi, dan sangat tinggi jika skor yang diperoleh kurang dari atau sama dengan 6, masing-masing lebih besar
dari 6 atau lebih besar dari 12. Perawatan standar adalah kemoterapi, menggunakan agen tunggal pada
penyakit berisiko rendah dan kemoterapi multiagen pada GTN risiko tinggi dan sangat tinggi. Dalam bentuk
GTN kemoresisten, penggunaan penghambat pos pemeriksaan imun, seperti anti-PD-1 atau anti-PD-L1/2, dapat
mewakili strategi terapi baru. Dalam studi ini, kami mengevaluasi bukti yang tersedia pada inhibitor pos
pemeriksaan imun untuk pengobatan GTN.

Abstrak:Latar Belakang: Penyakit trofoblas gestasional termasuk kelompok langka tumor jinak dan ganas yang berasal dari proliferasi trofoblas abnormal. Bentuk ganas disebut gestasional trophoblastic neoplasia (GTN) dan termasuk mola

invasif, koriokarsinoma, tumor trofoblas situs plasenta dan tumor trofoblas epithelioid. Pengobatan standar GTN adalah kemoterapi. Rejimen pilihan terutama tergantung pada skor prognostik FIGO. GTN risiko rendah dan risiko tinggi

Kutipan:Mangili, G.; Sabetta, G.; Cioffi,

masing-masing diobati dengan kemoterapi agen tunggal atau multiagen. Dalam kasus kemoresistensi, imunoterapi dapat mewakili strategi terapi baru. Metode: Literatur diperoleh dari pencarian di PubMed tentang GTN dan ditinjau
R.; Rabaiotti, E.; Candotti, G.; Pella, F.;
imunoterapi. Hasil: Kematian sel terprogram 1 (PD-1) dan ligannya (PD-L1/2) diekspresikan dalam GTN. Data yang dipublikasikan tentang inhibitor PD-1/PD-L1 saja di GTN tersedia untuk 51 pasien. Pembrolizumab adalah inhibitor anti-PD-1
Candiani, M.; Bergamini, A. Bukti
yang digunakan dalam bentuk GTN kemoresisten. Dalam percobaan TROPHIMMUN, Avelumab, antibodi monoklonal yang menghambat PD-L1, menunjukkan hasil yang menjanjikan hanya pada pasien dengan GTN yang resisten terhadap
Terkini tentang Imunoterapi untuk
monokemoterapi. Sebaliknya, pada pasien yang resisten terhadap kemoterapi multiagen, pengobatan dengan Avelumab dihentikan karena toksisitas yang parah dan perkembangan penyakit. Asosiasi Camrelizumab dan Apatinib dapat
Trofoblas Gestasional
Neoplasia (GTN).Kanker2022,14, mewakili pengobatan yang berbeda untuk bentuk GTN yang refrakter terhadap polikemoterapi atau untuk kambuh. Kesimpulan: Anti-PD-1 atau anti-PD-L1 mungkin mewakili strategi pengobatan baru yang penting untuk pengelolaan GTN

2782. https://doi.org/10.3390/ tahan kemore/refraktori. Pembrolizumab adalah inhibitor anti-PD-1 yang digunakan dalam bentuk GTN kemoresisten. Dalam percobaan TROPHIMMUN, Avelumab, antibodi monoklonal yang menghambat PD-L1, menunjukkan hasil yang

cancers14112782 menjanjikan hanya pada pasien dengan GTN yang resisten terhadap monokemoterapi. Sebaliknya, pada pasien yang resisten terhadap kemoterapi multiagen, pengobatan dengan Avelumab dihentikan karena toksisitas yang parah dan

perkembangan penyakit. Asosiasi Camrelizumab dan Apatinib dapat mewakili pengobatan yang berbeda untuk bentuk GTN yang refrakter terhadap polikemoterapi atau untuk kambuh. Kesimpulan: Anti-PD-1 atau anti-PD-L1 mungkin
Editor Akademik: Benoit You
mewakili strategi pengobatan baru yang penting untuk pengelolaan GTN tahan kemore/refraktori. Pembrolizumab adalah inhibitor anti-PD-1 yang digunakan dalam bentuk GTN kemoresisten. Dalam percobaan TROPHIMMUN, Avelumab,

Diterima: 8 Mei 2022 antibodi monoklonal yang menghambat PD-L1, menunjukkan hasil yang menjanjikan hanya pada pasien dengan GTN yang resisten terhadap monokemoterapi. Sebaliknya, pada pasien yang resisten terhadap kemoterapi multiagen,

Diterima: 1 Juni 2022 pengobatan dengan Avelumab dihentikan karena toksisitas yang parah dan perkembangan penyakit. Asosiasi Camrelizumab dan Apatinib dapat mewakili pengobatan yang berbeda untuk bentuk GTN yang refrakter terhadap polikemoterapi

Diterbitkan: 3 Juni 2022

atau untuk kambuh. Kesimpulan: Anti-PD-1 atau anti-PD-L1 mungkin mewakili strategi pengobatan baru yang penting untuk pengelolaan GTN tahan kemore/refraktori. menunjukkan hasil yang menjanjikan hanya pada pasien dengan GTN

Catatan Penerbit:MDPI tetap netral yang resisten terhadap monokemoterapi. Sebaliknya, pada pasien yang resisten terhadap kemoterapi multiagen, pengobatan dengan Avelumab dihentikan karena toksisitas yang parah dan perkembangan penyakit. Asosiasi Camrelizumab

sehubungan dengan klaim yurisdiksi dan Apatinib dapat mewakili pengobatan yang berbeda untuk bentuk GTN yang refrakter terhadap polikemoterapi atau untuk kambuh. Kesimpulan: Anti-PD-1 atau anti-PD-L1 mungkin mewakili strategi pengobatan baru yang penting untuk

dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi pengelolaan GTN tahan kemore/refraktori. menunjukkan hasil yang menjanjikan hanya pada pasien dengan GTN yang resisten terhadap monokemoterapi. Sebaliknya, pada pasien yang resisten terhadap kemoterapi multiagen, pengobatan dengan Avelumab dih

kelembagaan.

Kata kunci: neoplasia trofoblas gestasional; imunoterapi; penghambat PD-1/PD-L1;

Pembrolizumab; Avelumab; Camrelizumab; Apatinib

Hak cipta:© 2022 oleh penulis.

Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss.
Artikel ini adalah artikel akses terbuka
1. Perkenalan
yang didistribusikan berdasarkan
syarat dan ketentuan lisensi Creative
1.1. Penyakit Trofoblas Gestasional
Commons Attribution (CC BY) (https:// Penyakit trofoblas gestasional (GTD) adalah kelompok tumor terkait kehamilan yang langka
creativecommons.org/licenses/by/ yang terhitung kurang dari 1% dari semua kanker ginekologi, mulai dari mola hidatidosa
4.0/). premaligna (HM) hingga tumor ganas yang secara kolektif ditunjuk sebagai trofoblas gestasional.

Batal rs2022,14, 2782. https://doi.org/10.3390/cancers14112782 https://www.mdpi.com/journal/cancers

Kanker2022,14, 2782 2 dari 13

neoplasia (GTN). GTN mencakup beberapa bentuk keganasan, seperti mola invasif,
koriokarsinoma (CC), tumor trofoblas situs plasenta (PSTT), dan tumor trofoblas epithelioid
(ETT).1].
Semua subtipe GTD berasal dari proliferasi trofoblas abnormal. HM dan CC berasal dari
trofoblas vili sedangkan PSTT dan ETT berasal dari trofoblas interstisial [2]. Prevalensi GTD
dapat bervariasi sesuai dengan beberapa faktor, seperti geografi, usia ibu, riwayat kehamilan
mola sebelumnya, riwayat reproduksi, golongan darah dari kedua pasangan dan gaya hidup
(seperti faktor diet dan penggunaan kontrasepsi oral) [2].
Mola hidatidosa mewakili sekitar 80% dari semua bentuk GTD. Hal ini ditandai dengan
pembengkakan hidropik vili korionik dan proliferasi trofoblas. HM selanjutnya dibagi menjadi
dua subkelompok: mol lengkap (CHM) dan mol parsial (PHM). Yang pertama berasal dari
pembuahan sel telur kosong oleh sperma yang menggandakan DNA-nya, menghasilkan
kariotipe androgenetik 46 XX, sedangkan mola parsial selalu triploid (69XXX, 69 XXY atau
69XYY), dan itu terjadi ketika sel telur dibuahi oleh dua sperma. Perawatan standar untuk
mola hidatidosa memerlukan hisap uterus dan kuretase yang harus dilakukan, idealnya di
bawah kontrol ultrasound.3,4]. Tindak lanjut setelah evakuasi CHM atau PHM membutuhkan
serial kuantitatif serum dari sub-unit β human chorionic gonadotropin (β-hCG) penentuan
setiap satu atau dua minggu sampai tiga nilai normal berturut-turut diamati. Kemudian,
kadar β-hCG harus diberikan setiap bulan hingga 6 bulan di CHM. Pada PHM, pemantauan β-
hCG dapat dihentikan setelah satu nilai normal [5].
GTN postmolar adalah diagnosis klinis yang terjadi ketika kadar hCG terus meningkat atau
stabil. Kriteria FIGO untuk diagnosis GTN postmolar meliputi: hCG plateau untuk empat nilai
selama 3 minggu berturut-turut; kadar hCG meningkat lebih dari 10% untuk tiga nilai selama 2
minggu; dan persistensi hCG selama lebih dari 6 bulan setelah evakuasi molar [6–8]. Risiko
perkembangan GTN postmolar setelah CHM dan PHM masing-masing adalah 15-20% dan 0,5-1% [3
].
GTN mencakup beberapa situasi klinis yang berbeda, seperti mola invasif, yang ditandai
dengan penetrasi vili molar ke dalam miometrium atau koriokarsinoma, tumor trofoblas ganas
yang ditandai dengan hiperplasia dan anaplasia trofoblas abnormal, tidak adanya invasi korionik
dan vaskular. Hal ini sering dikaitkan dengan lesi metastatik, paling sering ke paru-paru, otak, hati,
panggul, vagina, ginjal, usus dan limpa. Biasanya, 50% timbul dari CHM, 25% setelah keguguran
spontan atau kehamilan ektopik, dan 25% kasus berhubungan dengan persalinan cukup bulan.
Manifestasi klinis yang paling umum adalah perdarahan uterus yang berhubungan dengan kadar
hCG serum yang tinggi.9]. Gejala yang lebih jarang terjadi adalah peningkatan volume uterus
untuk usia kehamilan, hiperemesis, tirotoksikosis, dan preeklampsia, terkait dengan peningkatan
kadar β-hCG. Gejala lain yang berhubungan langsung dengan penyebaran penyakit metastatik,
seperti hemoptisis, dispnea, batuk, nyeri dada, melena atau manifestasi klinis yang berhubungan
dengan peningkatan tekanan intrakranial dari perdarahan intraserebral, dalam kasus metastasis
otak.1,3].
PSTT dan ETT mewakili 0,2-3% dari kasus GTN tetapi memiliki angka kematian tertinggi [
9]. PSTT biasanya merupakan tumor korpus uteri, dan infiltrasi sel neoplastik umumnya
terbatas pada endometrium dan miometrium, sedangkan ETT juga dapat meluas ke serviks
uteri dan lokalisasi lainnya, seperti paru-paru (19%). Seperti dilansir Seckl et al. di Lancet 2010,
gejala yang paling umum adalah perdarahan vagina dengan frekuensi bervariasi antara
31,3% dan 79,4% [1]. Dibandingkan dengan koriokarsinoma, kadar β-hCG lebih rendah,
meskipun meningkat, pada 77-90% kasus [1].
PSTT dan ETT dapat timbul setelah kelahiran cukup bulan atau kehamilan non-molar pada 95%
kasus. PSTT berkembang setelah interval rata-rata sekitar 3-36 bulan dari setiap peristiwa kehamilan,
sementara ETT berkembang lebih sering setelah interval rata-rata 76 bulan dari peristiwa kehamilan.
Timbulnya tumor ini setelah 4 tahun sejak indeks kehamilan ditemukan berhubungan dengan prognosis
yang lebih buruk.10–12].
Patogenesis tumor ini kurang dipahami, tetapi studi terbaru mengungkapkan fitur
epigenetik, genetik dan molekuler yang menggarisbawahi perkembangan tumor ini.
Kanker2022,14, 2782 3 dari 13

GTN [13]. Wawasan baru ini dapat membantu dalam mengidentifikasi strategi terapi baru untuk
pengobatan penyakit kemoresisten.
GTD terbukti menghadirkan lanskap epigenomik yang unik. Penting untuk dicatat
bahwa penyakit ini lebih parah pada CHM, yang membawa jumlah normal 46 kromosom
manusia, dibandingkan pada PHM triploid. Faktanya, CHM hanya membawa tanda epigenetik
ayah di daerah termetilasi yang bertanggung jawab untuk pencetakan genom, sementara
PHM memiliki dua salinan ayah dan satu salinan ibu. Adanya ekspresi paternal yang tinggi
membuat GTN sangat imunogenik dan rentan terhadap serangan dalam imunoterapi. Hal ini
sejalan dengan fakta bahwa CHM hanya mengekspresikan antigen yang menstimulasi respon
alloimun dari hospes maternal.13,14]. Menurut studi oleh Szabolcsi et al., perubahan
epigenetik didasarkan pada mekanisme metilasi DNA, yang meningkat dengan tingkat
keparahan GTD. Sel-sel tumor koriokarsinoma ditemukan secara signifikan mengekspresikan
DNA methyltransferase 3 beta (DNMT3B), yang merupakan enzim yang terlibat dalam
metilasi DNA de novo selama pengembangan. Karena sebagian besar gen yang
diekspresikan secara berbeda diregulasi ke bawah karena proses hipermetilasi, berbagai
jalur pensinyalan, seperti PI3K-Akt, ERBB2 / ERBB3 dan JAK-STAT, diubah, masing-masing
mengarah ke invasi sel tumor, aktivasi proliferasi sel tumor. , proliferasi sel dan migrasi yang
dimediasi oleh sitokin dan faktor pertumbuhan [14,15]. Ini berpotensi mengarah pada
aktivasi lingkungan mikro tumor-imun, mendukung relevansi imunoterapi sebagai strategi
terapi potensial dalam pengobatan GTN [15,16].

1.2. Perawatan Standar pada Neoplasia Trofoblas Gestasional

GTN postmolar membutuhkan perawatan (Gambar1) jika peningkatan β-hCG mingguan
terdeteksi setidaknya tiga kali berturut-turut selama periode minimal 2 minggu, atau ketika
dataran tinggi nilai β-hCG hadir untuk empat pengukuran berturut-turut selama periode
minimal 3 minggu, atau dalam kasus persistensi β-hCG 6 bulan setelah evakuasi atau dalam
kasus diagnosis histologis koriokarsinoma [17]. Pilihan pengobatan didasarkan pada evaluasi
stadium anatomi penyakit Federasi Internasional Ginekologi dan Kebidanan (FIGO) (Tabel1)
dan skor prognostik FIGO (Tabel2), yang memperkirakan risiko pengembangan
kemoresistensi [7]. Menurut skor ini, tumor diklasifikasikan sebagai GTN risiko rendah
dengan skor prognostik FIGO≤6 dan GTN risiko tinggi jika skor FIGO > 6. Penyakit risiko
sangat tinggi didefinisikan jika skor FIGO >12 [7].
Pengobatan standar GTN terdiri dari kemoterapi agen tunggal atau multiagen untuk
penyakit berisiko rendah atau berisiko tinggi.5,17].
Secara khusus, GTN berisiko rendah (Gambar1) diobati dengan metotreksat (MTX) dengan atau
tanpa asam folinat (FA) atau daktinomisin (ActD). Di Eropa, MTX lebih disukai daripada ActD karena
menyebabkan efek samping yang lebih sedikit (alopesia, mual, muntah, dan myelosupresif yang lebih
sedikit). Ada beberapa rejimen kemoterapi yang berbeda untuk MTX, tetapi yang paling umum
digunakan adalah rejimen delapan hari MTX yang diulang setiap 14 hari: dosis total 50 mg diberikan
secara intramuskular pada hari 1–3–5–7 dengan 15 mg penyelamatan FA diberikan 24 jam kemudian
(hari 2–4–6–8) [18–20]. Pengobatan untuk penyakit berisiko rendah harus dilanjutkan selama 6 minggu
setelah normalisasi hCG (tiga siklus konsolidasi) [5]. Secara farmakologis, MTX diklasifikasikan sebagai
antimetabolit karena efek antagonisnya pada metabolisme asam folat; pada kenyataannya, itu
menghambat reduktase dihydrofolate. Oleh karena itu, untuk mengurangi efek toksik MTX, penting
untuk mengasosiasikan MTX dengan FA, yang dapat memasuki sel melalui transporter folat tereduksi
dan diubah menjadi tetrahidrofolat, meskipun terdapat MTX, sehingga mengurangi aksi sitotoksiknya.21
]. Efek samping yang paling umum dari pengobatan MTX/FA meliputi: gangguan pencernaan,
neutropenia, anemia, peningkatan enzim hati, gangguan mata, seperti konjungtivitis dan mata kering,
serta kelelahan. Gangguan gastrointestinal menyebabkan 70% dari efek samping dari rejimen
kemoterapi ini; khususnya, mucositis adalah gejala yang paling umum [22].
Kanker2022,14, 2782 4 dari 13

Gambar 1.Algoritma untuk pengobatan standar neoplasia trofoblas gestasional (diadaptasi dari
Braga et al., 2019). MTX: metotreksat, ActD: aktinomisin-D, EMA/CO: etoposida, metotreksat,
daktinomisin/siklofosfamid, vinkristin, EP/EMA: etoposida, cisplatin/etoposida, metotreksat,
daktinomisin, TP/TE: paclitaxel, cisplatin/paclitaxel, etoposida, VIP: etoposide, ifosfamide, cisplatin
BEP: bleomycin, etoposide, cisplatin, ICE: ifosfamide, carboplatin, etoposide, FAEV: floxuridine,
actinomycin-D, etoposide, vincristine, GEM-TIP: gemcitabine-paclitaxel, ifosfamide, cisplatin, HDCT:
tinggi -dosis kemoterapi.

Tabel 1.Pementasan anatomi GTN.

PEMENGARAN FIGO

Tahap I GTN terbatas pada rahim GTN

Tahap II meluas ke struktur genital lainnya
Tahap III GTN meluas ke paru-paru, dengan atau tanpa keterlibatan saluran genital
Tahap IV Semua metastasis jauh lainnya
Kanker2022,14, 2782 5 dari 13

Meja 2.Skor FIGO, sistem penilaian 2000.

Faktor Prognostik Skor 1 Skor 2 Skor 3 Skor 4

Usia <40 > atau =40
Kehamilan sebelumnya Tahi lalat Abortus Ketentuan

Interval dalam bulan sebelum akhir anteseden

<4 4–6 7–12 > 12
kehamilan dan memulai pengobatan
Ukuran tumor terbesar <3 3–4 > atau =5
Situs metastasis Paru-paru Limpa, ginjal Saluran pencernaan Otak, hati
Jumlah metastasis 1–4 5–8 >8
hCG serum pra-perawatan (IU/L) <103 103–104 104–105 > 105
Sebelumnya gagal
obat tunggal Dua atau lebih obat
kemoterapi

Selama kemoterapi agen tunggal, resistensi primer adalah peningkatan atau dataran tinggi
dari dua pengukuran β-hCG berturut-turut, yang terjadi pada 10-30% pasien dengan risiko≤6.
Monokemoterapi lini kedua umumnya yang belum pernah digunakan sebelumnya. Bahkan, pasien
yang diobati dengan MTX harus memiliki ActD dua mingguan jika kurang dari 1000 IU β-hCG/
(actinomycin-D 10-12μg/kg) secara intravena (IV) didorong setiap hari selama 5 hari setiap 14 hari
atau actinomycin-D 1,25 mg/m2adalah IV didorong setiap 2 minggu) [3,23]. Namun, dibandingkan
dengan pengobatan MTX/FA, rejimen ini dikaitkan dengan peningkatan toksisitas, terutama
hiperemesis, alopesia, dan risiko ekstravasasi dengan kerusakan jaringan lokal.23,24].
Jika pengobatan pertama adalah ActD, pasien diobati dengan MTX dengan atau tanpa FA [3,23]. Namun,
pasien dengan skor risiko sama dengan 5 atau 6 atau lainnya dengan β-hCG secara konsisten di atas 1000 IU/L
memiliki risiko penyakit resisten 30-50% lebih besar dibandingkan dengan skor prognostik yang lebih rendah.
Untuk pasien ini, beralih ke polikemoterapi adalah pilihan yang masuk akal.3,21].
Pasien dengan skor risiko tinggi (Gambar1) umumnya diobati dengan kemoterapi multiagen [
5,17]. Kemoterapi multiagen dengan EMA/CO (etoposide, metotreksat, daktinomisin, siklofosfamid,
vinkristin) memiliki tingkat remisi yang dilaporkan sebesar 91% [25]. Dalam kasus dengan
keterlibatan otak, hati atau paru-paru yang luas, pada penyakit berisiko sangat tinggi, atau dalam
semua kasus ketika risiko perdarahan tinggi mungkin terjadi, induksi dengan 1-3 siklus EP dosis
rendah (etoposide dan cisplatin) dapat dipertimbangkan. sebelum memulai pengobatan
kemoterapi multiagen standar. Faktanya, sebelum memulai EMA-CO, EP dosis rendah (etoposide
100 mg/m2).2dan cisplatin 20 mg/m22pada hari 1 dan 2, diulang setiap minggu) menurunkan
angka kematian dini dari 7,2% menjadi 0,7% [26]. Secara khusus, dalam kasus metastase otak,
dosis MTX pada EMA harus ditingkatkan menjadi 1 g/m2, bergantian setiap minggu dengan CO [17
]. Terapi multiagen harus dilanjutkan selama 6-8 minggu dari normalisasi nilai β-hCG (3-4 siklus
konsolidasi) [23].
Pada pasien dengan risiko > 6 yang menjadi refrakter terhadap skema EMA/CO, rejimen lain
dapat dipertimbangkan termasuk EMA yang diganti setiap minggu dengan etoposide dan cisplatin
(EP); paclitaxel dan etoposide bergantian dua kali seminggu dengan paclitaxel dan cisplatin (TE/TP);
etoposide, ifosfamide dan cisplatin (VIP) diberikan tiga kali seminggu; dan bleomycin, etoposide
dan cisplatin (BEP) diberikan tiga kali seminggu. Memvariasikan tanggal terbatas dapat digunakan
dengan rejimen lain: ifosfamide, carboplatin and etoposide (ICE), floxuridine, actinomycin-D,
etoposide and vincristine (FAEV) dan gemcitabine-paclitaxel, ifosfamide and cisplatin (GEM-TIP).
Setelah pengobatan, kadar β-hCG serum harus diperiksa setiap minggu untuk menentukan respon
sampai tiga nilai normal berturut-turut tercapai; pemantauan bulanan berikutnya selama minimal
6 bulan pada GTN risiko rendah dan 12 bulan untuk pasien GTN risiko tinggi diperlukan. Setelah
itu, pemantauan dilakukan setiap 6 bulan hingga 5 tahun setelah terapi multiagent dan 1 tahun
untuk pasien yang diobati dengan kemoterapi agen tunggal [1,3,23,27].

Khususnya, perawatan ini dikaitkan dengan toksisitas jangka pendek dan jangka panjang, yang
memengaruhi kualitas hidup dan kesehatan psikologis [28]. Selain itu, sekitar 0,5-5% pasien yang diobati
dengan kemoterapi multiagen untuk GTN risiko tinggi menjadi kemoresisten [18]. Untuk pasien dengan
GTN risiko tinggi, inisiasi polikemoterapi dapat menyebabkan lisis tumor yang cepat dengan perdarahan
hebat, asidosis metabolik, myelosupresi, dan kegagalan multiorgan, yang menyebabkan kematian.18].
Kanker2022,14, 2782 6 dari 13

Selain itu, efek samping utama dari pengobatan menurut skema EMA/CO dapat mencakup
neutropenia, anemia, alopecia, mucositis, dan neuropati perifer. Neurotoksisitas memiliki dampak
negatif pada kualitas hidup pasien yang berhubungan dengan kesehatan dan dapat bertahan selama
berbulan-bulan atau bertahun-tahun [25].
Selain itu, etoposid dikaitkan dengan peningkatan risiko neoplasma lain, khususnya leukemia,
melanoma, kanker usus besar, dan kanker payudara.27].
Untuk pasien dengan kemoresistensi, kemoterapi dosis tinggi (HDCT) dengan transplantasi sel
induk perifer dapat diselidiki sebagai pengobatan penyelamatan [29–31].
Di antara efek samping utama myelosupresi HDCT, toksisitas gastrointestinal,
hipomagnesemia, mucositis, neuropati perifer, masalah pendengaran dan infertilitas adalah
yang paling sering dilaporkan [32].
Untuk pasien chemoreresistant, imunoterapi dengan inhibitor pos pemeriksaan kekebalan
mungkin merupakan alat terapi baru [20].
PSTT dan ETT, tidak seperti bentuk GTN lainnya, menunjukkan respons yang buruk terhadap
kemoterapi; oleh karena itu, pembedahan dengan histerektomi dan diseksi kelenjar getah bening
merupakan pengobatan pilihan untuk penyakit stadium awal. Menurut pedoman EOTTD baru-baru ini,
kemoterapi adjuvant dengan kemoterapi berbasis platinum, kemoterapi dosis tinggi atau pengobatan
eksperimental (misalnya, imunoterapi) dapat dipertimbangkan untuk penyakit stadium I ketika
kehamilan sebelumnya terjadi lebih dari 48 bulan sebelum diagnosis, atau dalam kasus lanjutan. tahap
tercapai [5,12].

2. Bahan-bahan dan metode-metode

Dalam ulasan ini, manuskrip mengenai GTN dan imunoterapi dianalisis. Artikel-artikel ini
diperoleh dari pencarian di Pub Med. Kata kunci yang digunakan dalam penelitian ini
adalah: GTN, koriokarsinoma, PSTT, ETT, imunoterapi, chemoresistant, Programmed cell
death 1, monoclonal antibody, anti-PD-1/PD-L1 inhibitor, Pembrolizumab, TROPHIMMUN
trial, Avelumab, Camrelizumab dan Apatinib. Penelitian mencakup periode waktu antara
Januari 2003 dan Desember 2021. Data yang dipublikasikan tentang inhibitor PD-1/PD-L1 saja
di GTN tersedia untuk 54 pasien.
Dari jumlah tersebut, 12 hadir dalam studi tentang penggunaan Pembrolizumab; 22 orang hadir
dalam uji coba TROPHIMMUN (15 pasien pada kelompok 1 dan 7 pada pengadilan 2); dan 20 pasien
dalam uji coba yang melibatkan penggunaan Camrelizumab dan Apatinib. Sebuah analisis deskriptif dari
studi tunggal dilakukan.

3. Hasil
Imunoterapi dan GTN
Bukti terbaru menunjukkan bahwa GTN mungkin merupakan kandidat ideal untuk
imunoterapi. Memang, beberapa penelitian telah menunjukkan adanya Programmed cell
death 1 ligand (PD-L1) pada tumor trofoblas gestasional dan non-gestasional, terlepas dari
skor FIGO, kemoresistensi atau hasil klinis yang lebih buruk [33–35]. Kematian sel terprogram
1 (PD-1) adalah glikoprotein transmembran yang, ketika diikat oleh ligannya (PD-L1 dan PD-
L2), diekspresikan oleh sel penyaji antigen (APC), sel kanker, dan fibroblas terkait sel kanker,
menghambat kinase yang terlibat dalam aktivasi sel T.33,36].
Dalam keadaan fisiologis, jalur PD-1 dan PD-L1 penting untuk pengaturan respon
imun untuk mengurangi kerusakan jaringan akibat reaksi inflamasi.30]. Sebuah sistem
di mana sel-sel kanker mengurangi respon imun inang adalah up-regulasi PD-L1 dan
pengikatannya ke PD-1 pada sel T CD8 spesifik antigen, yang menginduksi
perkembangan tumor.37–39]. PD-1 diekspresikan pada permukaan sel T dan B yang
teraktivasi, sel T regulator dan pembunuh alami (NK), sel dan fungsi utamanya dilakukan
di jaringan perifer [40].
Perawatan yang menargetkan jalur PD-1 telah diteliti pada berbagai tumor padat,
seperti melanoma, kanker paru non-sel kecil, kanker payudara, kanker kolorektal, karsinoma
sel ginjal, kanker ovarium, dan keganasan hematologi.39–42]. Food and Drug Administration
(FDA) telah menyetujui Pembrolizumab (penghambat anti-PD-1) untuk digunakan dalam
Kanker2022,14, 2782 7 dari 13

melanoma yang tidak dapat dioperasi, kanker paru-paru non-sel kecil, kanker sel skuamosa kepala
dan leher berulang atau metastatik, limfoma Hodgkin klasik dan kanker serviks PD-L1-positif. Ini
memiliki profil keamanan yang baik dengan tingkat penghentian hanya 8-20% sebagai
konsekuensi dari toksisitas [43]. Memang, penghambat pos pemeriksaan kekebalan yang
menargetkan PD-1 atau PD-L1/2 dikaitkan dengan efek samping terkait kekebalan (irAE), yang
sebagian besar bersifat sementara dan ringan tetapi terkadang bisa berakibat fatal jika tidak
diidentifikasi dan diobati. Manifestasi kulit, khususnya ruam, pruritus, dan mucositis, adalah iraE
paling umum yang terkait dengan obat imunoterapi ini. Efek samping umum lainnya adalah: diare,
kolitis dan efek endokrin seperti hipofisitis dan hipotiroidisme. Presentasi langka melibatkan
sistem saraf, hematopoietik, kardiovaskular, dan kemih. Namun, jika segera didiagnosis, sebagian
besar efek samping dapat dipulihkan; penggunaan glukokortikoid, infliximab atau agen lain hanya
masuk akal pada tahap penyakit yang paling kritis [44].
Studi terbaru melaporkan ekspresi PD-L1 yang tinggi pada plasenta normal dan
pada berbagai subtipe penyakit trofoblas gestasional.33,34], terdiri dari CHM dan CC [34
], serta di trofoblas antara PSTT dan ETT. Bolze dan rekan mengevaluasi ekspresi PD-L1
pada semua bentuk GTN, menunjukkan 80% positif pada spesimen koriokarsinoma yang
dianalisis [33].
Strategi terapeutik baru untuk bentuk GTN yang kemoresisten mungkin berupa obat-obatan yang
ditujukan untuk melawan PD-1 dan ligannya (PD-L1/2). Pedoman praktik klinis NCCN merekomendasikan
inhibitor PD-1/PD-L1 (Pembrolizumab, Nivolumab, dan Avelumab) sebagai pilihan pengobatan GTN yang
resisten terhadap kemoterapi [8].
Aktivitas klinis pada kasus GTN terutama telah dilaporkan dengan Pembrolizumab, sebagaimana
dirangkum dalam Tabel3. Saat ini, data yang dipublikasikan tentang inhibitor PD-1/PD-L1 saja di GTN
tersedia untuk 54 pasien.

Tabel 3.Tinjauan kasus GTN yang diobati dengan Pembrolizumab dilaporkan dalam literatur (PD
perkembangan penyakit, CR—respons lengkap, PR—respons parsial).

Pembrolizumab Pembrolizumab
Referensi Jenis Tumor Ekspresi PD-L1 Siklus ke hCG Siklus sebagai Tanggapan
Normalisasi Konsolidasi
Huang et al., 2017 [45] Koriokarsinoma Kuat 2 4 CR
Koriokarsinoma 100% 4 5 CR
PSTT/ETT > 90% 5 0 PD
Ghorani et al., 2017 [46]
PSTT > 90% 8 5 CR
Koriokarsinoma 100% 2 5 CR
PSTT 100% 1 13 CR
Chul Choi dkk., 2019 [47]
ETT 50% 11 4 PR
Goldfarb et al., 2020 [48] Koriokarsinoma 100% 3 3 CR
Clair et al., 2020 [49] Koriokarsinoma Kuat 10 0 CR
Pisani et al., 2021 [50] ETT Tidak dievaluasi Tidak diumumkan Tidak diumumkan CR
PR
Bell et al., 2021 [51] ETT > 5% Sedang berlangsung Sedang berlangsung
(Cut-off dari 29 siklus)
Paspalj et al., 2021 [52] Koriokarsinoma > 90% 4 7 CR

Ghorani dkk. telah melaporkan hasil dari empat pasien yang diobati dengan Pembrolizumab,
semuanya memiliki penyakit yang resisten terhadap beberapa lini terapi sebelumnya. Penelitian ini
melibatkan dua pasien dengan CC metastatik dan dua dengan PSTT metastatik dan kombinasi PSTT/ETT.
Tiga dari empat wanita mencapai remisi dengan anti-PD-1 setelah kekambuhan tumor mengikuti rejimen
kemoterapi sebelumnya. Khususnya, pasien yang meninggal 4 bulan setelah terapi menunjukkan PSTT /
ETT campuran dengan ekspresi tumor PD-L1 yang kuat tetapi tidak ada TIL (limfosit yang menginfiltrasi
tumor). Selain itu, sel tumor negatif untuk Human Leukocyte Antigen G (HLA-G). Memang, ekspresi HLA-G
adalah mediator penghindaran kekebalan kanker yang disetujui. Mengenai pasien dengan respons yang
baik terhadap imunoterapi, yang pertama mengalami koriokarsinoma dengan metastasis hati dan otak;
dia tidak berhasil diobati dengan kemoterapi multiagen. Pewarnaan imunohistokimia menunjukkan
100% ekspresi tumor PD-L1 dan sel T sitotoksik CD8+ yang padat, setengahnya positif PD-L1. Selain itu,
sel tumor negatif untuk HLA-A dan positif untuk HLA-G. Pasien ini mengalami normalisasi β-hCG setelah
empat siklus pembrolizumab. Pasien kedua mengalami PSTT dengan metastasis paru, hati, dan otak.
imunohistokimia tumor metastasis hati dan otak. imunohistokimia tumor metastasis hati dan otak.
imunohistokimia tumor
Kanker2022,14, 2782 8 dari 13

istry mengungkapkan pewarnaan positif (lebih dari 90%) untuk PD-L1 dan HLA-G dan pewarnaan
negatif untuk HLA-A. Pasien ini menunjukkan negativisasi β-hCG setelah delapan siklus
Pembrolizumab. Pasien ketiga dengan koriokarsinoma metastatik paru memiliki penanda
normalisasi setelah hanya dua siklus terapi anti-PD-L1. Imunohistokimia mengungkapkan ekspresi
PD-L1 tumor 100% dan HLA-G positif, tetapi sel tumor adalah HLA-A-negatif [46].
Goldforb dkk. menggambarkan kasus seorang wanita berusia 50 tahun dengan koriokarsinoma
100% PD-L1-positif yang diobati dengan Pembrolizumab yang menunjukkan perkembangan penyakit
yang konsisten setelah enam rejimen pengobatan: EMA/CO selama 11 siklus, EMA/EP selama 5 siklus,
TP/TE selama 7 siklus, FAEV selama 4 siklus, ICE selama 4 siklus dan TCR105, antibodi monoklonal
terhadap endoglin, selama 4 siklus). Pasien menjalani enam siklus Pembrolizumab, dan setelah tiga
siklus β-hCG-nya menjadi negatif. Enam belas bulan setelah siklus terakhir, dia bebas penyakit [48].

Kasus lain dilaporkan oleh Clair et al. menggambarkan perjalanan klinis pada wanita berusia
30 tahun dengan koriokarsinoma gestasional metastatik yang, setelah berbagai jenis pengobatan,
menunjukkan ekspresi PD-L1 yang tinggi dan diberikan Pembrolizumab, menghasilkan normalisasi
β-hCG setelah 10 siklus. Tiga puluh satu bulan setelah memulai imunoterapi, dia masih responsif [
49]. Dalam kasus lain, Huang et al. menggambarkan koriokarsinoma metastatik kemoresisten yang
didiagnosis setelah kehamilan normal. Skor prognostik FIGO adalah 18. Pasien yang dijelaskan
dalam penelitian ini memulai rejimen induksi dengan EP diikuti dengan tiga siklus EMA-CO.
Sebelum dosis keempat, β-hCG muncul, dan pencitraan resonansi magnetik otak menunjukkan lesi
vermis cerebellar baru. Setelah itu, pasien memulai gamma knife dan EMA-EP, tetapi setelah tiga
siklus, pengobatan dihentikan karena peningkatan β-hCG. Sebagai konsekuensi dari pelabelan
membran yang difus dan kuat untuk PD-L1 dalam imunohistokimia, pasien memulai
Pembrolizumab, memperoleh respon serologi lengkap dan resolusi hampir lengkap dari semua
lesi pada PET/TC setelah dua siklus [45].
Chul Choi dkk. menggambarkan dua pasien dengan GTN yang diobati dengan
penghambat PD-1. Seorang wanita 39 tahun dengan PSTT mengembangkan metastasis di
saluran pencernaan meskipun kemoterapi multiagen dan beberapa operasi. Imunohistokimia
tumor mengungkapkan 100% PD-L1, dan pasien ini memulai Pembrolizumab, yang
menghasilkan normalisasi β-hCG setelah satu siklus dan remisi lengkap radiologis setelah
empat siklus. Pasien lain yang diperiksa oleh Chul Choi dan rekannya adalah seorang wanita
berusia 49 tahun dengan ETT yang diobati dengan berbagai kemoterapi sitotoksik, agen
tunggal dan multiagen. Imunohistokimia tumor menunjukkan ekspresi PD-L1 50%. Dia
memulai pengobatan dengan Pembrolizumab, dan normalisasi penanda serologis diamati
setelah 11 siklus [47].
Dua studi tambahan mendukung kemanjuran Pembrolizumab dalam pengobatan
kanker epiteloid trofoblas [3,50]. Pisani dan rekannya menggambarkan kasus seorang wanita
berusia 49 tahun yang sebelumnya sehat dengan massa uterus asimptomatik, terungkap
selama pemeriksaan ginekologi rutin. Pasien ini menjalani histerektomi abdominal total dan
salpingo-ooforektomi bilateral. Analisis histopatologis dan imunohistokimia menyoroti
adanya tumor trofoblas epiteloid. Karena pengujian genetik mengaitkan ETT dengan
kehamilan pada tahun 2003, kasus tersebut dianggap berisiko tinggi, dan Pembrolizumab
dimulai. Dalam kasus ini, tidak ada bukti kekambuhan penyakit selama 12 bulan [50]. Kasus
lain dijelaskan oleh Bell et al. dan melibatkan seorang wanita berusia 47 tahun yang
didiagnosis dengan ETT ekstrauterin. Pasien memulai rejimen kemoterapi EMA-EP selama
tujuh siklus, dengan respons penyakit parsial. Setelah pengujian PD-L1 menunjukkan tumor
memiliki kepositifan PD-L1 lebih dari 5%, terapi Pembrolizumab dimulai. Setelah 28 siklus,
pencitraan menunjukkan respon parsial terhadap pengobatan [51].
Sebuah laporan kasus oleh Paspalj dan rekannya berkaitan dengan kasus seorang wanita
berusia 31 tahun yang didiagnosis dengan koriokarsinoma setelah operasi caesar dan dengan
beberapa metastasis ke paru-paru dan vagina. Pasien menjalani pemberian kemoterapi
multiagent (EMA/CO dan EMA/EP) tanpa melihat manfaat apapun. Analisis imunohistokimia
menunjukkan ekspresi PD-L1 pada 90% sel tumor dan 5% sel imun. Berdasarkan
Kanker2022,14, 2782 9 dari 13

temuan ini, dia dirawat dengan tujuh siklus Pembrolizumab, mencapai remisi penyakit
lengkap dua puluh empat bulan setelah akhir pengobatan [52].
Meja3merangkum semua kasus GTN yang diobati dengan Pembrolizumab yang dilaporkan dalam
literatur. Di antara 12 pasien, 8 (66,7%) memiliki respon lengkap, 3 wanita (25%) memiliki respon parsial,
dan hanya satu pasien (8,3%) yang mengalami perkembangan penyakit. Meskipun kasus-kasus sukses
mendukung aktivitas Pembrolizumab di GTN, sampai saat ini belum ada uji coba yang dirancang untuk
menguji kemanjuran dan keamanan Pembrolizumab dalam pengaturan penyakit ini. Pembrolizumab
saat ini tidak dilisensikan untuk digunakan di GTN.
Avelumab, antibodi monoklonal yang menghambat PD-L1 dan menginduksi sitotoksisitas yang
dimediasi sel NK, dipelajari dalam pengaturan GTN kemoresisten dalam percobaan TROPHIMMUN. Ini
adalah uji coba multikohort label terbuka, fase II yang mengevaluasi kemanjuran penghambat PD-L1 ini
pada pasien dengan kemoresistensi. Percobaan ini terdiri dari dua kohort: kohort A, didedikasikan untuk
pasien dengan GTN yang resisten terhadap monokemoterapi (metotreksat atau aktinomisin-D) dan
kohort B, untuk pasien dengan resistansi terhadap kemoterapi multiagent.53].
Kelompok pertama terdiri dari 15 pasien dengan penyakit resisten agen tunggal, diobati
dengan Avelumab 10 mg/kg secara intravena setiap dua minggu, hingga normalisasi human
chorionic gonadotropin (hCG). Selanjutnya, tiga siklus konsolidasi lebih lanjut diberikan [53].

Saat pendaftaran, semua pasien pada awalnya diobati dengan MTX, dan satu
pasien (7%) juga telah menerima pengobatan ActD sebelumnya. Setelah rata-rata waktu
tindak lanjut 25 bulan, 53,3% pasien (8/15) mengalami negativisasi β-hCG setelah rata-
rata sembilan siklus, dan menurut hasil yang dipublikasikan, satu pasien kemudian
hamil. Tak satu pun dari mereka memiliki kekambuhan penyakit. Sebanyak 46,7% pasien
(tujuh pasien) tidak mencapai normalisasi β-hCG dengan Avelumab dan diobati dengan
kemoterapi berikutnya. Secara rinci, tiga wanita (42,3%) diobati dengan actinomycin-D,
tiga (42,3%) menjalani kemoterapi multiagen, dan satu (14,3%) menjalani histerektomi.
Secara total, 93,3% pasien memiliki efek samping terkait pengobatan (TRAE), tetapi
semuanya adalah tingkat 1 atau 2. Tidak ada pasien yang menghentikan Avelumab
karena toksisitas.53]. Penggunaan imunoterapi pada pasien dengan GTN risiko rendah
memang efektif, namun tidak memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan
monokemoterapi tradisional dan jauh lebih mahal.54].
Hasil kelompok kedua dipresentasikan pada Pertemuan ke-22 kongres Masyarakat Onkologi
Ginekologi Eropa (ESGO), yang diadakan di Praha pada Oktober 2021. Studi ini mencakup total
tujuh pasien: empat dengan CC, satu dengan PSTT, satu dengan ETT dan satu dengan bentuk lain
dari GTN. Hanya satu pasien yang memiliki normalisasi β-hCG setelah pengobatan Avelumab tanpa
kekambuhan berikutnya. Tiga pasien mengalami efek samping yang serius. Secara khusus, satu
pasien mengalami pendarahan otak karena malformasi arterio-vena, pasien lain mengalami
pendarahan otak karena metastasis otak, dan satu pasien menjalani histerektomi dan
salpingektomi untuk perdarahan uterus karena perkembangan penyakit. Mengingat hasil ini,
kohort B dihentikan karena alasan kesia-siaan.
Menariknya, uji coba fase I/II baru, yang disebut TROPHAMET, saat ini sedang menyelidiki
kombinasi Avelumab dan metotreksat pada neoplasma trofoblas gestasional risiko rendah sebagai
pengobatan lini pertama [55].
Dalam pedoman NCCN versi terbaru, Avelumab termasuk dalam daftar rejimen yang berpotensi
efektif melawan GTN yang resistan terhadap pengobatan. Namun, bukti masih kurang mengenai
kemanjurannya pada penyakit yang resistan terhadap berbagai obat [8].
Pendekatan baru lainnya baru-baru ini diselidiki dalam pengaturan pasien ini. Sebuah studi
prospektif label terbuka lengan tunggal fase 2 baru-baru ini mengevaluasi aktivitas kombinasi
penghambat PD-1 Camrelizumab dan penghambat Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
(VEGFR) Apatinib.
Apatinib adalah inhibitor tirosin kinase oral yang bekerja dengan mengikat VEGFR2 secara
selektif, mengurangi hipoksia dan memprogram ulang lingkungan mikro tumor imunosupresif. Uji
coba ini melibatkan 20 pasien dengan risiko > 6, penyakit kemorefraktori atau kambuh (19 dengan
koriokarsinoma dan 1 dengan PSTT) yang sebelumnya menerima dua atau lebih
Kanker2022,14, 2782 10 dari 13

garis polikemoterapi. Regimen yang paling umum sebelum pendaftaran adalah EMA/CO dan FAEV.
Khususnya, 50% dari pasien yang terdaftar mencapai respon lengkap dengan kombinasi kedua
obat, dan kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata adalah 9,5 bulan. Tak satu pun dari
pasien yang memiliki respons lengkap terhadap pengobatan Camrelizumab dan Apatinib
mengalami kekambuhan penyakit setelah penghentian obat. Secara keseluruhan, 45% pasien
menghentikan pengobatan ini karena perkembangan penyakit dan kemudian menerima
kemoterapi multiobat penyelamatan. Sebanyak 77% dari pasien ini memiliki respon lengkap tanpa
kekambuhan. Setelah beralih ke rejimen kemoterapi berikutnya, hanya 10% pasien yang
meninggal karena perkembangan penyakit. Selain itu, efek samping tampaknya dapat diterima
dan dikelola. Memang, ini terjadi pada 90% wanita dalam penelitian ini. Efek samping grade 3
terkait pengobatan yang paling umum adalah hipertensi, ruam, neutropenia, dan leukositopenia.
Toksisitas yang mengancam jiwa tidak diamati. Menurut hasil ini, kombinasi ini dapat dianggap
menarik dan memerlukan penyelidikan lebih lanjut, karena mungkin merupakan pengobatan
alternatif untuk GTN kemorefraktori berisiko tinggi atau kambuh [56].

4. Kesimpulan
Sebagai kesimpulan, penghambat pos pemeriksaan imun yang menargetkan PD-1/PDL-1
mewakili strategi terapi yang menjanjikan, berpotensi mengubah hasil pasien dengan GTN
kemorefraktori. Tumor ini khas dari sudut pandang genomik; mengingat bahwa warisan
genetiknya sebagian besar bersifat paternal, ini diterjemahkan ke dalam ekspresi antigen eksogen
yang berasal dari paternal yang mampu mengaktifkan respons imun, menjadikannya kandidat
yang ideal untuk imunoterapi [13]. Bukti yang diperoleh dari literatur, meskipun sedikit,
mendukung penggunaan inhibitor pos pemeriksaan imun dalam pengaturan tertentu.
Selain itu, pedoman internasional terbaru memasukkan imunoterapi sebagai strategi terapi
yang mungkin untuk GTN yang resistan terhadap kemoterapi.5,8].
Namun, karena kelangkaan GTN dan kurangnya data dalam literatur, studi lebih lanjut diperlukan
untuk memberikan lebih banyak bukti tentang kemanjuran inhibitor pos pemeriksaan imun yang
berbeda untuk mengidentifikasi penanda prediktif respon, mekanisme resistensi dan untuk
mengidentifikasi pasien yang dapat mendapatkan manfaat maksimal dari perawatan ini. Selain itu, ini
akan membantu mengklarifikasi dampak jangka panjang imunoterapi pada kesuburan dan waktu
terbaik untuk kehamilan berikutnya. Mempertimbangkan kelangkaan penyakit ini, kolaborasi
internasional multisenter pada uji coba prospektif sangat dianjurkan.

Kontribusi Penulis:Konseptualisasi, AB dan GM; Kurasi data, AB, GM dan GS; Analisis formal, AB,
GM dan GS; Metodologi, AB, GM dan GS; Penulisan naskah asli, AB, GM dan GS; Penulisan tinjauan
dan penyuntingan, AB, GM, GS, RC, ER, GC, FP dan MC Semua penulis telah membaca dan
menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan:Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal.

Konflik kepentingan:AB dan GM menerima honor dan biaya kuliah dari MSD, AstraZeneca, Clovis
Oncology, GSK. Penulis lain menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi
1. Seckl, MJ; Sebire, NJ; Berkowitz, RS Penyakit trofoblas gestasional.Lanset2010,376, 717–729. [CrossRef]
2. Altieri, A.; Franceschi, S.; Ferlay, J.; Smith, J.; La Vecchia, C. Epidemiologi dan etiologi penyakit trofoblas gestasional. Lanset Oncol.
2003,4, 670–678. [CrossRef]
3. Mangili, G.; Lorusso, D.; Brown, J.; Pfisterer, J.; Massuger, L.; Vaughan, M.; Ngan, HY; Pegolf, F.; Sekharan, PK; Chary,
RC; et al. Tinjauan penyakit trofoblas untuk diagnosis dan manajemen: Laporan bersama dari Masyarakat Internasional untuk
Studi Penyakit Trofoblas, Organisasi Eropa untuk Pengobatan Penyakit Trofoblas, dan Kelompok Antar Kanker Ginekologi.Int.
J.Gynecol. Kanker2014,24(Supl. S3), S109–S116. [CrossRef] [PubMed]
4. Hui, P.; Buza, N.; Murphy, KM; Ronnett, BM Hydatidiform Moles: Dasar Genetik dan Diagnosis Presisi.Tahun. Pendeta Pathol. 2017
,12, 449–485. [CrossRef]
5. Lok, C.; van Trommel, N.; Massuger, L.; Pegolf, F.; Seckl, M. Pedoman klinis praktis EOTTD untuk pengobatan dan rujukan
penyakit trofoblas gestasional.eur. J. Kanker2020,130, 228–240. [CrossRef]
6. Elias, KM; Berkowitz, RS; Horowitz, NS Pemeriksaan Canggih dan Manajemen Awal Kehamilan Molar yang Baru Didiagnosis dan
Neoplasia Trofoblas Gestasional Postmolar.J.Natl. Komp. Jaringan Kanker2019,17, 1396–1401. [CrossRef]
Kanker2022,14, 2782 11 dari 13

7. Ngan, HY; Bender, H.; Benedet, JL; Jones, H.; Montruccoli, GC; Pecorelli, S. FIGO Komite Onkologi Ginekologi. Neoplasia trofoblas
gestasional, stadium dan klasifikasi FIGO 2000.Int. J.Gynaecol. Obstet.2003,83(Supl. S1), 175–177, Erratum inInt. J.Gynaecol.
Obstet.2021,155, 563. [CrossRef]
8. Abu-Rustum, NR; Yashar, CM; Bradley, K.; Brooks, R.; Campos, SM; Chino, J.; Chon, HS; Cohn, D.; Chu, C.; Cohn, D.; et al. Neoplasia
Trofoblas Gestasional, Versi 1.2022, Panduan Praktik Klinis NCCN dalam Onkologi. Daring ke NCCN.org. Tersedia daring:
https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1489(diakses pada 20 Mei 2022).
9. Ning, F.; Hou, H.; Morse, AN; Lash, GE Pemahaman dan pengelolaan penyakit trofoblas gestasional.F1000Penelitian 2019,8, 428. [
CrossRef]
10. Horowitz, NS; Goldstein, DP; Berkowitz, RS Tumor trofoblas situs plasenta dan tumor trofoblas epithelioid: Biologi, riwayat alam,
dan modalitas pengobatan.Ginekol. Oncol.2017,144, 208–214. [CrossRef]
11. Palmer, JE; Macdonald, M.; Wells, M.; Hancock, BB; Tidy, JA Tumor trofoblas epithelioid: Tinjauan literatur.J.Reprod. Kedokteran
2008,53, 465–475.
12. Gadducci, A.; Carinelli, S.; Guerrieri, SAYA; Aletti, GD Tumor trofoblas situs plasenta dan tumor trofoblas epiteloid: Gambaran
klinis dan patologis, variabel prognostik, dan strategi pengobatan.Ginekol. Oncol.2019,153, 684–693. [CrossRef] [PubMed]

13. Frega, G.; Kepp, O.; Turchetti, D.; Rizzo, A.; Pantaleo, MA; Brandi, G. Hipotesis tentang kemungkinan relevansi kematian sel imunogenik
dalam pengobatan neoplasma trofoblas gestasional.Terjemahan Oncol.2021,12, 101224. [CrossRef] [PubMed]
14. Raja, JR; Wilson, ML; Hetey, S.; Kiraly, P.; Matsuo, K.; Castaneda, AV; Toth, E.; Krenacs, T.; Hupuczi, P.; Mhawech-Fauceglia,
P.; et al. Disregulasi Fungsi Plasenta dan Jalur Kekebalan pada Moles Hidatidosa Lengkap.Int. J.Mol. Sains.2019,20, 4999. [
CrossRef] [PubMed]
15. Szabolcsi, Z.; Demeter, A.; Kiraly, P.; Balogh, A.; Wilson, ML; Raja, JR; Hetey, S.; Gelencser, Z.; Matsuo, K.; Hargitai, B.; et al.
Disregulasi Epigenetik Ekspresi Gen Trofoblas pada Penyakit Trofoblas Gestasional.Biomedis2021,9, 1935. [CrossRef] [PubMed
]
16. Gomez, S.; Tabernacki, T.; Kobyra, J.; Roberts, P.; Chiappinelli, KB Menggabungkan terapi epigenetik dan imun untuk mengatasi
resistensi kanker.Sem. Biologi Kanker.2020,65, 99–113. [CrossRef]
17. Mangili, G.; Cioffi, R.; Bergamini, A.; Sabetta, G.; Vasta, F.; Candotti, G.; Rabaiotti, E.; Petrone, M.; Taccagni, G.; Bocciolone, L.; et al.
Penyakit trofoblas gestasional: Pembaruan tentang patologi, diagnosis, dan manajemen mutakhir.J.Gynaecol. Obstet. 2021,33,
90–101. [CrossRef]
18. Ngan, HYS; Seckl, MJ; Berkowitz, RS; Xiang, Y.; Pegolf, F.; Sekharan, PK; Lurain, JR; Massuger, L. Diagnosis dan pengelolaan
penyakit trofoblas gestasional: pembaruan 2021.Int. J.Gynaecol. Obstet.2021,1, 86–93. [CrossRef]
19. Braga, A.; Mora, P.; de Melo, AC; Nogueira-Rodrigues, A.; Amim-Junior, J.; Rezende-Filho, J.; Seckl, MJ Tantangan dalam diagnosis
dan pengobatan neoplasia trofoblas gestasional di seluruh dunia.Dunia J.Clin. Oncol.2019,10, 28–37. [CrossRef]
20. Clark, J.; Slater, S.; Seckl, MJ Pengobatan Penyakit Trofoblas Gestasional Tahun 2020-an.Kur. Opin. Obstet. Ginekol.2021,33, 7–12.
[CrossRef]
21. Poli, JG; Paiva, G.; Freitas, F.; Mora, P.; Velarde, LGC; Junior, JA; Filho, JR; Elias, KM; Horowitz, NS; Braga, A.; et al. Penyelamatan asam
folinat selama pengobatan metotreksat untuk neoplasia trofoblas gestasional risiko rendah—Berapa yang tepat?Ginekol. Oncol.2021,
162, 638–644. [CrossRef]
22. Gurusebuah,SAYA.; Nitecki, R.; Horowitz, NS; Goldstein, DP; de Freitas Segalla Moreira, M.; Elias, KM; Berkowitz, RS Efektivitas dan
toksisitas kemoterapi metotreksat lini pertama pada neoplasia trofoblas gestasional postmolar risiko rendah: Pengalaman Pusat
Penyakit Trofoblas New England.Ginekol. Oncol.2018,148, 161–167. [CrossRef] [PubMed]
23. Santaballa, A.; Garcsayaay.; Herrero, A.; Lasayanez, N.; Fuentes, J.; De Juan, A.; Rodriguez FreixinHais, V.; Aparicio, J.; Casado, A.; Garcsaya
a-Martinez, E. SEOM pedoman klinis penyakit trofoblas gestasional (2017).Klinik. Terjemahan Oncol.2018,20, 38–46. [CrossRef] [
PubMed]
24. Gurusebuah,SAYA.; Nitecki, R.; Desmarais, CCF; Horowitz, NS; Goldstein, DP; Elias, KM; Berkowitz, RS Efektivitas dan toksisitas
aktinomisin D lini kedua pada pasien dengan neoplasia trofoblas gestasional risiko rendah postmolar yang resistan terhadap
metotreksat. Ginekol. Oncol.2020,157, 372–378. [CrossRef] [PubMed]
25. Singh, K.; Gillet, S.; Ireson, J.; Hills, A.; Rapi, JA; Coleman, RE; Hancock, BB; Musim dingin, rejimen MC M-EA (methotrexate, etoposide,
dactinomycin) dan EMA-CO (methotrexate, etoposide, dactinomycin/cyclophosphamide, vincristine) sebagai pengobatan lini pertama
untuk neoplasia trofoblas gestasional berisiko tinggi.Int. J. Kanker2021,148, 2335–2344. [CrossRef] [PubMed]
26. Alifrangis, C.; Agarwal, R.; Pendek, D.; Fisher, RA; Sebire, NJ; Harvey, R.; Savage, PM; Seckl, MJ EMA/CO untuk neoplasia trofoblas
gestasional risiko tinggi: Hasil yang baik dengan induksi dosis rendah etoposide-cisplatin dan analisis genetik.J.Clin. Oncol.
2013,31, 280–286. [CrossRef]
27. Braga, A.; Elias, KM; Horowitz, NS; Berkowitz, RS Pengobatan neoplasia trofoblas gestasional risiko tinggi dan penyakit kemoresistensi/
kekambuhan.Praktik Terbaik. Res. Klinik. Obstet. Ginekol.2021,74, 81–96. [CrossRef]
28. Di Mattei, VE; Carnelli, L.; Mazzetti, M.; Bernardi, M.; Di Pierro, R.; Bergamini, A.; Mangili, G.; Candiani, M.; Sarno, L. Representasi
Mental Penyakit pada Pasien dengan Penyakit Trofoblas Gestasional: Bagaimana Pasien Memandang Kondisinya?PLo SATU
2016,11, e0153869. [CrossRef]
29. Benigno, BB Kemoterapi dosis tinggi dengan dukungan sel induk autologus sebagai terapi penyelamatan pada penyakit trofoblas gestasional
berulang.Int. J.Gynecol. Kanker2013,23, 1331–1333. [CrossRef]
Kanker2022,14, 2782 12 dari 13

30. Yamamoto, E.; Niimi, K.; Fujikake, K.; Nishida, T.; Murata, M.; Mitsuma, A.; Ando, Y.; Kikkawa, F. Kemoterapi dosis tinggi dengan
transplantasi sel punca darah tepi autologus untuk koriokarsinoma: Laporan kasus dan tinjauan literatur.Mol. Klinik. Oncol. 2016,5,
660–664. [CrossRef]
31. El-Helw, LM; Seckl, MJ; Haynes, R.; Evans, LS; Lorigan, PC; Panjang, J.; Kanfer, EJ; Newlands, ES; Hancock, BW Kemoterapi dosis
tinggi dan dukungan sel punca darah perifer pada neoplasia trofoblas gestasional refrakter.Sdr. J. Kanker2005,93, 620–621. [
CrossRef]
32. Frijstein, MM; Lok, MOBIL; Pendek, D.; Singh, K.; Fisher, RA; Hancock, BB; Rapi, JA; Sarwar, N.; Kanfer, E.; Musim Dingin, MC; et al.
Hasil pengobatan dengan kemoterapi dosis tinggi dan dukungan sel induk darah perifer untuk neoplasia trofoblas
gestasional.eur. J. Kanker2019,109, 162–171. [CrossRef] [PubMed]
33.Bolze, PA; Patrier, S.; Massardier, J.; Haji, T.; Abbas, F.; Schott, AM; Alias, F.; Devouassoux-Shisheboran, M.; Freyer, G.; pegolf,
F.; et al. Ekspresi PD-L1 pada Trofoblas Premaligna dan Ganas dari Penyakit Trofoblas Gestasional Ada Di Mana-Mana dan
Independen Dari Hasil Klinis.Int. J.Gynecol. Kanker2017,27, 554–561. [CrossRef] [PubMed]
34. Veras, E.; Kurman, RJ; Wang, TL; Shih, IM Ekspresi PD-L1 pada Plasenta Manusia dan Penyakit Trofoblas Gestasional.Int.
J.Gynecol. Patol.2017,36, 146–153. [CrossRef] [PubMed]
35. Inaguma, S.; Wang, Z.; Lasota, J.; Sarlomo-Rikala, M.; McCue, PA; Ikeda, H.; Miettinen, M. Studi Immunohistokimia Komprehensif
Ligan Kematian Sel Terprogram 1 (PD-L1): Analisis pada 5536 Kasus Mengungkapkan Ekspresi Konsisten pada Tumor
Trofoblas.Saya. J. Surg. Patol.2016,40, 1133–1142. [CrossRef]
36. Keir, SAYA; Butte, MJ; Freeman, GJ; Sharpe, AH PD-1 dan ligannya dalam toleransi dan kekebalan.Tahun. Pendeta Immunol.2008,26, 677–
704. [CrossRef] [PubMed]
37. Tumeh, PC; Harview, CL; Yearley, JH; Shintaku, IP; Taylor, EJ; Robert, L.; Chmielowski, B.; Spasik, M.; Henry, G.; Ciobanu, V.; et al. Blokade
PD-1 menginduksi respons dengan menghambat resistensi imun adaptif.Alam2014,515, 568–571. [CrossRef] [PubMed]
38. Apetoh, L.; Smyth, MJ; Itik jantan, CG; Abastado, JP; Apte, RN; Ayyoub, M.; Blay, JY; Bonneville, M.; Butterfield, LH; Caignard,
SEBUAH.; et al. Nomenklatur konsensus untuk fenotipe sel T CD8(+) pada kanker.Onkoimunologi2015,4, e998538. [CrossRef] [PubMed]
39. Gatalica, Z.; Snyder, C.; Maney, T.; Ghazalpour, A.; Holterman, DA; Xiao, N.; Overberg, P.; Mawar, saya.; Basu, GD; Vranic, S.; et al.
Kematian sel terprogram 1 (PD-1) dan ligannya (PD-L1) pada kanker umum dan korelasinya dengan jenis kanker molekuler. Epidemiol
Kanker. Biomark. Sebelumnya2014,23, 2965–2970. [CrossRef]
40. Grywalska, E.; Sobstyl, M.; Putowski, L.; Roliński, J. Kemungkinan Pengobatan Kanker Ginekologi Saat Ini dengan Penggunaan Inhibitor Pos
Pemeriksaan Kekebalan Tubuh.Int. J.Mol. Sains.2019,20, 4705. [CrossRef]
41. Herbst, RS; Baas, P.; Kim, DW; Felip, E.; Pérez-Gracia, JL; Han, JY; Molina, J.; Kim, JH; Arvis, CD; Ahn, MJ; et al. Pembrolizumab
versus docetaxel untuk kanker paru non-sel kecil stadium lanjut yang diobati sebelumnya, PD-L1-positif, (KEYNOTE-010):
Uji coba terkontrol secara acak.Lanset2016,387, 1540–1550. [CrossRef]
42. Lipson, EJ; Forde, PM; Palu, HJ; Emens, LA; Taube, JM; Topalian, Antagonis SL dari PD-1 dan PD-L1 dalam Pengobatan Kanker.
Sem. Oncol.2015,42, 587–600. [CrossRef] [PubMed]
43. Kwok, G.; Yau, TC; Chiu, JW; Tse, E.; Kwong, YL Pembrolizumab (Keytruda).Bersenandung. Vaksin. Imunother.2016,12, 2777–2789. [
CrossRef] [PubMed]
44. Kumar, V.; Chaudhary, N.; Garg, M.; Floudas, CS; Soni, P.; Chandra, AB Diagnosis Saat Ini dan Penatalaksanaan Immune Related Adverse
Events (irAEs) yang Diinduksi oleh Terapi Inhibitor Pos Pemeriksaan Imun.Depan. Pharmacol.2017,8, 49. [CrossRef] [PubMed]

45. Huang, M.; Pinto, A.; Castillo, RP; Slomovitz, BM Respon Serologis Lengkap terhadap Pembrolizumab pada Wanita Dengan
Koriokarsinoma Metastatik Chemoreresistant.Klinik. Oncol.2017,35, 3172–3174. [CrossRef]
46. Ghorani, E.; Kaur, B.; Fisher, RA; Pendek, D.; Joneborg, AS; Carlson, JW; Akarca, A.; Marafioti, T.; Quezada, SA; Sarwar, N.; et al.
Pembrolizumab efektif untuk neoplasia trofoblas gestasional yang resistan terhadap obat.Lanset2017,390, 2343–2345. [CrossRef]
47. Chul Choi, M.; Oh, J.; Lee, C. Pengobatan kematian sel anti-program yang efektif 1 untuk neoplasia trofoblas gestasional
kemoresisten.eur. J. Kanker2019,121, 94–97. [CrossRef]
48. Goldfarb, JA; Dinoi, G.; Mariani, A.; Langstraat, CL Kasus koriokarsinoma yang resistan terhadap obat multiagen yang diobati dengan
Pembrolizumab.Ginekol. Oncol. Reputasi.2020,32, 100574. [CrossRef]
49. Clair, KH; Gallegos, N.; Bristow, RE Keberhasilan pengobatan koriokarsinoma gestasional refraktori metastatik dengan pembrolizumab:
Kasus untuk terapi penyelamatan pos pemeriksaan imun pada tumor trofoblas.Ginekol. Oncol. Reputasi.2020,34, 100625. [CrossRef]

50. Pisani, D.; Calleja-Agius, J.; Di Fiore, R.; O'Leary, JJ; Berne, JP; O'Toole, SA; Felix, A.; Said-Huntingford, I. Tumor Trofoblas Epithelioid: Kasus
dengan Keterkaitan Genetik dengan Anak yang Lahir Lebih dari Tujuh Belas Tahun Sebelumnya, Berhasil Diobati dengan
Pembedahan dan Pembrolizumab.Kur. Oncol.2021,28, 5346–5355. [CrossRef]
51. Bel, SG; Uppal, S.; Sakala, MD; Scialis, AP; Rolston, A. Tumor trofoblas epithelioid metastatik ekstensif ekstrauterin yang responsif
terhadap pembrolizumab.Ginekol. Oncol. Reputasi.2021,37, 100819. [CrossRef]
52. Paspalj, V.; Polterauer, S.; Poetsch, N.; Reinthaller, A.; Grimm, C.; Bartl, T. Kelangsungan hidup jangka panjang pada koriokarsinoma metastatik
multiresisten setelah pengobatan pembrolizumab: Laporan kasus.Ginekol. Oncol. Reputasi.2021,37, 100817. [CrossRef] [PubMed]
53. Anda, B.; Bolze, PA; Lotz, JP; Massardier, J.; Gladief, L.; Joly, F.; Haji, T.; Maucort-Boulch, D.; Bin, S.; Rousset, P.; et al. Avelumab
pada Pasien dengan Tumor Trofoblas Gestasional dengan Resistensi terhadap Kemoterapi Agen Tunggal: Kohort A dari Uji
Coba TROPHIMMUN Fase II.J.Clin. Oncol.2020,38, 3129–3137. [CrossRef] [PubMed]
Kanker2022,14, 2782 13 dari 13

54. Lurain, JR; Schink, Imunoterapi JC Versus Kemoterapi untuk Neoplasia Trofoblas Gestasional Risiko Rendah Metotreksat.J.Clin.
Oncol.2020,38, 4349–4350. [CrossRef]
55. Pengenal ClinicalTrials.gov: NCT04396223. Tersedia daring:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04396223(diakses pada 20 Mei
2022).
56. Cheng, H.; Zong, L.; Kong, Y.; Wang, X.; Pria.; Cang, W.; Zhao, J.; Wan, X.; Yang, J.; Xiang, Y. Camrelizumab plus apatinib pada pasien
dengan kemorefraktori risiko tinggi atau neoplasia trofoblas gestasional kambuh (CAP 01): Uji coba satu lengan, label terbuka, fase 2.
Lanset Oncol.2021,22, 1609–1617. [CrossRef]