PD-1 dan PD-L1 Checkpoint Signalling Inhibition for Cancer Imunotherapy: Mekanisme, Kombinasi,

dan Hasil Klinis

Abstrak

Beberapa jenis kanker sangat refrakter terhadap kemoterapi konvensional. Kelangsungan hidup
tumor dalam beberapa kasus dibantu oleh checkpoint immunomodulation untuk menjaga
ketidakseimbangan antara pengawasan kekebalan dan proliferasi sel kanker. Penghalus antibodi titik
periksa, seperti anti-PD-1 / PD-L1, adalah kelas baru inhibitor yang berfungsi sebagai faktor penekan
tumor melalui modulasi interaksi sel sel tumor imun. Blocker checkpoint ini dengan cepat menjadi
pendekatan terapeutik kanker yang sangat menjanjikan yang menghasilkan respons antitumor yang
luar biasa dengan efek samping yang terbatas. Belakangan ini, lebih dari empat inhibitor antibodi
check point telah dikomersialisasikan untuk menargetkan PD-1, PDL-1, dan CTLA-4. Meskipun sukses
besar dan kemanjuran respons terapi anti-PD, ini terbatas pada jenis kanker tertentu, yang
mengaitkan dengan ekspresi PD-1 yang tidak cukup dan heterogen dalam lingkungan mikro tumor. Di
sini, kami meninjau lanskap peran mekanisme PD-1 / PD-L1 saat ini dalam penghindaran kekebalan
tumor dan hasil terapeutik untuk pengobatan kanker. Kami juga meninjau kemajuan terkini dalam uji
klinis, kombinasi terapi obat dengan imunoterapi, keamanan, dan masa depan penghambat titik cek
untuk beberapa jenis kanker.

Kata kunci: imunoterapi, mekanisme PD-1 / PDL-1, peran stroma tumor pada PD-1 / PD-L1, resistensi
kekebalan tubuh, tantangan dan pendekatan baru, terapi kekebalan kombinasi, nivolumab,
atezolizumab

Pendahuluan

Imunoterapi adalah pendekatan yang menarik, dan langkah luar biasa baru-baru ini dilakukan dalam
persepsi kita tentang peran respon imun inang dalam mempengaruhi pertumbuhan tumor dan
respons terhadap berbagai terapi (Pardoll, 2012). Melalui kemajuan ini, penghambat titik balik
kekebalan baru telah diidentifikasi dan dibersihkan untuk digunakan di klinik (Gambar 1). Evolusi
penghambat checkpoint kekebalan tubuh sebagai pilihan pengobatan antikanker merupakan salah
satu pendekatan paling sukses dalam penemuan obat kanker dalam beberapa tahun terakhir (Couzin-
Frankel, 2013). Memang, penghambat pemeriksaan kekebalan telah muncul sebagai pengobatan garis
depan untuk beberapa jenis kanker, seperti metastasis melanoma, kanker paru non-sel kecil (NSCLC),
karsinoma sel ginjal (RCC), dan kanker kandung kemih atau urothelial. Mereka saat ini sedang dinilai
pada banyak jenis kanker lainnya, termasuk kanker payudara, kanker kepala dan leher, dan beberapa
keganasan padat dan hematologis lanjutan. Hilangnya kontrol imunologis telah dikonfirmasi sebagai
salah satu ciri khas kanker (Hanahan dan Weinberg, 2011) dan pada tahun 1996, Leach dkk.
mengusulkan sebuah blokade pemeriksaan kekebalan tubuh adalah strategi lanjutan untuk
manajemen kanker (Leach et al., 1996). Pada tahun 2011, penghambat pemeriksaan imun imun
pertama (ipilimumab sebagai antibodi anti-CTLA-4) disetujui oleh FDA untuk pengobatan melanoma
yang memiliki jejak kaki dalam pengobatan kanker imunoterapi (Lipson dan Drake, 2011; Sondak et
al., 2011; Barbee et al., 2015). Saat ini, dua kelas imunoterapi yang telah disetujui FDA untuk
penggunaan klinis adalah (1) penghambat reseptor kematian terprogram 1 (PD-1) atau ligannya (PD-
L1), atau (2) sitotoksik T-sel limfosit protein yang terkait 4 (CTLA-4) (Michot et al., 2016). Agen baru
yang menargetkan aspek lain dari sistem kekebalan tubuh saat ini dalam pengembangan (Gambar 2).
Sel T yang dimediasi imunitas seluler dikelola dengan kuat dan dikendalikan oleh sistem cek /
keseimbangan yang berfungsi karena banyak protein stimulan dan penghambatan. Reseptor
penghambat, yang juga disebut pos pemeriksaan kekebalan, mengatur aktivasi CTL dan fungsi efektor
untuk mempertahankan toleransi diri dan meminimalkan kerusakan jaringan pengamat sebagai akibat
dari respon kekebalan vs invasi patogen (Pardoll, 2012). Dengan menargetkan PD-1 dan PD-L1, agen
penghambat pos pemeriksaan kekebalan dapat mengaktifkan kembali sel T sitotoksik untuk bekerja
melawan sel kanker. Ketika reseptor sel T (TCR) sel T membedakan antigen dengan adanya kompleks
histokompatibilitas mayor (MHC), molekul pos pemeriksaan kekebalan memodulasi sinyal faktor
stimulasi co-stimulator seperti CD28 untuk memperkuat sinyal, sedangkan molekul penghambat ko-
menghambat saya t. Kemajuan baru-baru ini menunjukkan bahwa ekspresi pos pemeriksaan
kekebalan-imun seperti PD-1 / PD-L1 dan CTLA-4 berfungsi sebagai mediator yang manjur untuk
keseimbangan dan fase escape dari pengarsipan kekebalan kanker. Molekul-molekul ini diekspresikan
pada sel T yang diaktifkan, namun ketika mereka mematuhi ligan baik pada APC (CTLA-4 yang
mengikat CD80 / CD86) atau sel tumor (PD-1 yang mengikat ke PD-L1), mereka cenderung menekan
respons antitumor. Upaya untuk menggunakan antibodi monoklonal (mAbs) untuk menargetkan dan
memblokir interaksi imunoinhibitor ini telah menyebabkan era baru agen berbasis imunoterapi untuk
terapi kanker (Freeman et al., 2000; topalian et al., 2012; Ott et al., 2013) .

Imunoterapi baru untuk mengobati kanker berfokus pada pergerakan keseimbangan dari tumor pro
ke lingkungan mikro antitumor; Akibatnya, ini memungkinkan sistem kekebalan tubuh
memaksimalkan respons antitumor yang efisien. Juga, jalur peraturan negatif adalah target utama.
Antibodi monoklonal anti-CTLA-4 (mAb) ipilimumab meningkatkan survivabilitas pasien dengan
melanoma metastatik yang menjalani uji coba fase 3 (Hodi et al., 2010). Ipilimumab kemudian
disetujui oleh Food and Drug Administration (USFDA) Amerika Serikat untuk pasien dengan melanoma
tingkat lanjut. Sebuah laporan sebelumnya tentang percobaan tahap awal memberikan data aktivitas
awal ipilimumab pada pasien dengan kanker prostat yang tahan kastrasi (CRPC) (Slovin et al., 2013).
Manusia sepenuhnya anti-PD-1 mAb BMS-936558 (Nivolumab), yang diteliti pada kanker sel ginjal
(RCC), melanoma, karsinoma paru sel non-kecil (NSCLC), dan kanker kolorektal (CRC), menunjukkan
aktivitas antitumor pada fase 1 / 1b studi sebelum akhirnya persetujuan FDA untuk beberapa jenis
kanker (Gettinger et al., 2014; Topalian et al., 2014). Antibodi anti-PD-1 buatan manusia-3945
(Pembrolizumab) juga menunjukkan respons antikanker pada pasien dengan beberapa kanker padat
dalam percobaan klinis multipel beberapa kali sebelum persetujuan FDA untuk beberapa jenis kanker
(Garon et al., 2015; Robert et al , 2015; Herbst et al., 2016). CT-011 (Pidilizumab), antibodi anti-PD-1
yang humanis, telah diuji di berbagai keganasan hematologis, menunjukkan dampak klinis potensial
pada pasien dengan limfoma non-Hodgkin, leukemia limfositik kronis, limfoma Hodgkin, multiple
myeloma, dan akut. myeloid leukemia (Berger et al., 2008; Atkins et al., 2014; Westin et al., 2014).
Akhirnya, ligan anti-PD 1 (PD-L1) mAb Atezolizumab dan Durvalumab menunjukkan aktivitas
antitumor awal pada beberapa kanker padat sebelum persetujuan FDA baru-baru ini untuk beberapa
jenis kanker (Rizvi et al., 2015; Antoniana et al., 2016; Fehrenbacher et al., 2016; McDermott et al.,
2016; Rosenberg dkk, 2016).

Kajian ini memperkenalkan jalur pensinyalan PD-1 dan PD-L1 serta jalur peraturan negatif dalam
tanggapan kekebalan antitumor. Kajian tersebut juga berfokus pada uji coba pra-klinis,
pengembangan percobaan klinis, dan kemajuan penelitian anti-PD-1 dan anti-PD-L1 mAbs untuk
mengobati berbagai jenis kanker. Selain itu, upaya baru-baru ini untuk memajukan rejimen kombinasi
menggunakan blokade PD-1 dan PD-L1 sebagai terapi standar dijelaskan.
PROGRAMMED DEATH-1 (PD-1) DAN LIGIN PD-L1

Penelitian terbaru telah memberikan persepsi yang lebih jelas mengenai faktor-faktor yang
mengurangi respons kekebalan antitumor, yang menyebabkan ditemukannya beberapa agen yang
bekerja pada jalur pemeriksaan kardiovaskular dan jalur penghambat. Contoh yang baik dari molekul
pos pemeriksaan lanjutan yang memediasi penekanan kekebalan yang diinduksi oleh tumor
diprogramkan kematian-1 (PD-1). Secara fisiologis, jalur PD-1 / PD-L1 telah muncul sebagai hasil
kebutuhan untuk mengendalikan tingkat peradangan di lokasi yang mengekspresikan antigen, untuk
mengamankan jaringan normal dari kerusakan. Ada ekspresi protein PD-1 yang luar biasa pada
permukaan semua sel T yang teraktivasi. Ketika sel T mengenali antigen yang dinyatakan oleh
kompleks MHC pada sel target, sitokin inflamasi diproduksi, memulai proses inflamasi. Sitokin ini
menghasilkan ekspresi PD-L1 di jaringan, mengaktifkan protein PD-1 pada sel T yang menyebabkan
toleransi kekebalan tubuh, sebuah fenomena dimana sistem kekebalan tubuh kehilangan kontrol
untuk memasang respons inflamasi, bahkan dengan adanya antigen yang dapat ditindaklanjuti (
Mahoney dkk., 2015). Pada tumor tertentu, yang paling menonjol dalam melanoma, mekanisme
protektif ini disalahgunakan melalui overexpression PD-L1; Akibatnya, ia menghindari generasi
respons imun terhadap tumor. Penghambat PD-1 / PD-L1 secara farmakologis mencegah interaksi PD-
1 / PD-L1, sehingga memudahkan respon imun positif untuk membunuh tumor. Meskipun,
penghambat PD-1 / PD-L1 memiliki manfaat yang jelas dan mendemonstrasikan sebagai agen
antikanker, satu keterbatasan penggunaannya adalah aktivitas mereka bergantung pada generasi
populasi sel T yang mampu mengenali tumor melalui sel yang menunjukkan antigen ( APC). Jika proses
ini terjadi, menghalangi PD-1 / PD-L1 tidak efektif, karena kurangnya respons kekebalan untuk
melepaskan pembunuhan efektif sel tumor. Sementara ekspresi tumor PD-L1 mungkin merupakan
dugaan tumor yang menundukkan respons kekebalan dan sebagai hasilnya dapat berfungsi sebagai
biomarker potensial untuk manfaat klinis, jelas bahwa tidak semua tumor yang mengekspresikan PD-
L1 merespons PD-1 / Penghambat PD-L1. Sebaliknya, telah dicatat bahwa tumor PD-L1-negatif dapat
merespons agen ini (Aguiar et al., 2016). Pekerjaan lebih lanjut tentang pertanyaan ini terus berlanjut.

MEKANISME SIGNALING PD-1 / PD-L1

Di lingkungan mikro tumor, PD-1 dan ligandinya PD-L1 berperan penting dalam perkembangan dan
kelangsungan hidup tumor dengan melepaskan tumor yang menetralkan pengawasan kekebalan
tubuh. Telah ditemukan bahwa PD-1 diekspresikan pada berbagai sel kekebalan tubuh, seperti
monosit, sel T, sel B, sel dendritik, dan limfosit infiltrasi tumor (TILs). Namun, PDL-1 diekspresikan pada
sel tumor dan sel penyajian antigen (APCs), dan keterlibatan PD-L1 dengan PD-1 sel T menciptakan
disfungsi sel T, kelelahan, netralisasi, dan interleukin-10 (IL-10) produksi dalam massa tumor (Sun et
al., 2015). Oleh karena itu, fungsi tumor yang melakukan overexpressing terhadap PD-L1 adalah
melindungi dirinya dari sel sitotoksik (CD8 +) yang dimediasi sel membunuh (Zou dan Chen, 2008). Lain

molekul yang berinteraksi seperti B7-1 (CD80), protein yang diekspresikan pada sel T dan APC yang
diaktifkan, berinteraksi dengan sel tumor PD-L1 yang menyebabkan regulasi negatif aktivasi sel T
efektor (Butte et al., 2009). Karena kelelahan CD8 + T

Sel tumor menjadi sangat agresif dan mengeluarkan beberapa sitokin pro-inflamasi, seperti faktor
nekrosis tumor alfa (TNF-α), interleukin-2 (IL-2), dan interferon gamma (IFN-γ). Sel subtipe sel T
lainnya, seperti sel T regulator (Treg, CD4 + Foxp3 +) menciptakan tumor yang sangat imunosupresif.
lingkungan dengan mempertahankan ekspresi PD-1 di permukaannya (Francisco et al., 2010). Telah
ditemukan bahwa di hadapan CD3 dan TGF-β, reseptor PD-1 sel Treg meningkatkan transformasi naif
naif + T sel ke sel Treg, sehingga melemahkan respon kekebalan tubuh. Konversi ini meningkatkan
ekspresi Treg dan fungsi penekanan kekebalan sel CD4 + melalui penghambatan target mamalia
rapamycin (mTOR) -Akt signaling cascade (Ohaegbulam et al., 2015). Dengan demikian, kehadiran
ekspresi PD-1 tidak hanya menekan fungsi sel T efektor tetapi juga meningkatkan konversi populasi
sel Treg imunosupresif. Meskipun PD-1 telah banyak dipelajari di sel T, fungsinya pada sel B juga
menjadi jelas untuk imunosupresi tumor. Telah ditemukan bahwa ekspresi PD-1 sangat diatur selama
diferensiasi sel B, namun tingkat PD-1 tidak signifikan pada sel pro-B (tahap awal sel B dewasa) dan
meningkat dengan diferensiasi sel B (Thibult et al., 2013). Selain itu, pematangan sel B secara signifikan
dapat ditingkatkan oleh agonis reseptor seperti pulsa PD-1 yang diaktifkan seperti reseptor 9 (TLR9).
Dengan demikian, penghambatan fungsi PD-1 pada sel B telah terbukti meningkatkan respons
antibodi antigen-spesifik, yang menunjukkan bahwa PD-1 berperan dalam menekan aktivasi sel T sel
B (Ohaegbulam et al., 2015). PD-1 memiliki dua pasangan pengikat, yaitu PD-L1 (B7-H1) dan PD-L2 (B7-
DC), dan di antaranya, PD-L1 bertanggung jawab untuk modulasi kekebalan tumor. Ketekatan ikatan
PD-1 dengan PD-L1 tiga kali lebih besar daripada afinitas antara PD-1 untuk PD-L2. Ekspresi PDL-1 pada
sel tumor dan sel hematopoietik ditentukan oleh stimulasi sitokin pro-inflamasi seperti IFN-γ dan TNF-
α. Meskipun PD-L1 diekspresikan dalam berbagai sel hematopoietik dan non-hematopoietik, PD-L2
telah membatasi ekspresi pada makrofag, sel dendritik (DC) dan sel mast dalam sekresi IL-4 dan IFN-
γ. Baru-baru ini dilaporkan bahwa PD-L2 berinteraksi dengan protein pembentuk umpan B (RGMB)
dari protein makrofag (M8) (Xiao et al., 2014; Gambar 3). Meskipun, ada beberapa laporan tentang
PD-L2, sedikit informasi tersedia mengenai perannya dalam imunosupresi kanker. Molekul check point
penting lainnya, CTLA4 secara luas terlibat dalam penghindaran kekebalan tumor melalui regulasi
turun sel CD4 + T effector (Teff) dan peningkatan aktivitas sel Treg (Topalian et al., 2016). CTLA-4,
homolog CD28 (faktor costimulator dari reseptor sel T), berikatan dengan protein B7-1 / 2 APCs dan
menentukan apakah sel T akan menjalani aktivasi atau penekanan. Dipercaya bahwa CTLA-4 yang
mengikat B7 menghasilkan sinyal penghambatan sel T, yang juga bergantung pada stimulasi reseptor
sel T (TCR) dan pengikatan MHC-Ag (Topalian et al., 2016). Oleh karena itu, penghambatan kombinasi
sumbu PD-1 / PD-L1, dan CTLA-4 / B7 telah ditetapkan untuk menjadi strategi pengobatan anti-tumor
yang efektif untuk pasien dengan berbagai keganasan (Postow et al., 2015). PD-L1 komponen stroma
tumor, seperti fibroblast, matriks ekstraselular (ECM), tumor associated macrophages (TAM), dan sel
penekan myeloid derived suppressor (MDSC) menonaktifkan sel kanker yang dimediasi T-cell (CD8 +)
yang membunuh melalui interaksi dengan PD-1 Dalam tinjauan terhadap permukaan sel T (Sznol dan
Chen, 2013; Turley et al., 2015). Demikian pula, pematangan MDSC ke TAM dan sekresi sitokin pro-
inflamasi (IFN-γ) dari TAM menekan fungsi sel-T, sehingga memberikan modulasi positif interaksi PD-
1 dan PD-L1 (Turley et al., 2015).

MEKANISME RESISTENSI IMUNISASI PD-1 / PD-L1

Resistansi kekebalan terkait PD-1 bergantung pada aksesibilitas ligan PD-L1 pada tumor. Ekspresi PD-
L1 dipantau baik oleh upregulasi PI3K-Akt kinase atau sekresi IFN-γ, dan karena ekspresi PD-L1,
variabilitas pada dua jenis kekebalan kekebalan umum diamati, yaitu (I) kekebalan bawaan bawaan,
dan (II) resistensi imun adaptif (jangan dikelirukan dengan kekebalan bawaan dan adaptif; Pardoll,
2012; Gambar 4). Dengan resistensi imun bawaan, pada glioblastoma, ekspresi PD-L1 digerakkan oleh
downregulation PTEN yang dikaitkan dengan aktivasi pensinyalanigenigen PI3K-Akt (Pardoll, 2012).
Demikian pula, tidak ada respons terhadap terapi blokade PD-1 pada kanker prostat dikaitkan dengan
resistensi imun bawaan PD-L1 yang dimediasi (Martin et al., 2015). Limfoma tertentu dan kanker paru-
paru telah dilaporkan mendorong ekspresi PD-L1 melalui upregulasi transduser sinyal dan aktivator
resistansi sinyal transkripsi 3 (STAT3) dan limfoma kinase (ALK) (Pardoll, 2012). Aktivasi STAT3
dimodulasi melalui sitokin pro-inflamasi, seperti IL-6 dan sumbu IL-6-STAT3 dianggap sebagai salah
satu jalur penting dalam polarisasi makrofag tumorigenik dan penekanan kekebalan (Sau dan
Banerjee, 2014; Sau et al., 2017). Dalam resistensi kekebalan adaptif, pada beberapa tumor, ekspresi
PD-L1 diinduksi karena sekresi pro-inflamasi IFN-γ dari sel tumor dan tumor-stroma yang menetralkan
CD8 + Sel T sitotoksik menginduksi respon imun anti tumor. Respons imun adaptif dalam berbagai
penelitian praklinis dan klinis merupakan mekanisme alternatif resistensi obat konvensional yang
melibatkan mutasi target obat (Ribas, 2015).

INHIBISI PD-1 / PD-L1 DAN INHIBITOR MEREKA

Kehadiran PD-1 dan PD-L1 memiliki peran utama dalam penghambatan fungsi sel T efektor (Pardoll,
2012). Studi klinis telah menunjukkan bahwa antibodi yang menghambat PD-1 dan PD-L1 memiliki
efek yang dapat diandalkan pada banyak keganasan lanjut (Agata et al., 1996). Penargetan PD-1 dan
PD-L1 adalah cara yang efisien untuk menjaga fungsi sel T efektor. Antibodi monoklonal (mAbs) adalah
golongan obat yang disebut checkpoint inhibitor yang menghambat interaksi PD-1 dan PD-L1 dan
mengatasi kekurangan terapi antikanker konvensional. Penelitian in vitro dan in vivo yang dilakukan
oleh Lussier et al. menunjukkan bahwa memblokir PD-1 yang menggunakan antibodi dapat
meningkatkan fungsi T-sel secara keseluruhan (Lussier et al., 2015). MAbs secara signifikan dapat
mengurangi toksisitas dengan baik dalam batas yang dapat ditoleransi, sementara mampu
mengurangi tumor padat, menekan tumor dan metastasis lanjut, dan secara keseluruhan
memperbaiki kelangsungan hidup pasien (Topalian et al., 2014; Naidoo et al., 2015). Ratusan uji klinis
anti-PD-1 dan PD-L1 mAbs sedang dalam pengembangan aktif. Beberapa dari mereka telah memasuki
tahap 3 percobaan klinis dan bermanfaat bagi banyak pasien. FDA baru-baru ini memberikan
persetujuan kepada beberapa anti-PD-1 dan PD-L1 mAbs yang menargetkan berbagai jenis kanker
manusia. Kegiatan klinis anti-PD-1 dan PD-L1 mAbs memegang janji untuk menargetkan pos
pemeriksaan kekebalan PD-1 dan PD-L1, sehingga memperbaiki kondisi pasien secara signifikan (Chen
dan Han, 2015). Terapi anti-PD-1 yang disetujui oleh FDA dan di bawah uji klinis aktif untuk karsinoma
sel ginjal, NSCLC (karsinoma paru non-sel kecil), HNSCC (karsinoma sel skuamosa kepala dan leher),
dan kanker kandung kemih (urothelial) dirangkum di bawah ini. dan dicatat dalam Tabel 1,

2. PD-1 dan PD-L1 adalah sistem ligan reseptor dan di lingkungan mikro tumor yang melekat satu sama
lain, menghasilkan blokade respons kekebalan anti tumor. PD-1 diekspresikan secara besar-besaran
pada sel T dari sistem kekebalan tubuh, sedangkan PD-L1 berada pada sel kanker dan sel antigen. Oleh
karena itu, penghambat yang menghalangi interaksi PD-1 dan PD-L1 akan menyebabkan kebangkitan
efek imun anti tumor yang dimediasi sel T. Penghambat antibodi PD-1 dan PD-L1 telah dirancang untuk
menghalangi sisi PD-1 atau PD-L1 dan mengaktifkan imunitas yang dimediasi oleh sel. Saat ini, tidak
jelas apakah penghambat PD-1 dan PD-L1 lebih efektif. Efektivitas penghambat PD-1 dan PD-L1
bergantung pada karakteristik pasien, seperti (i) jenis kelamin, (ii) jenis tumor, (iii) mutasi, translokasi
gen (EGFR, Kras, ALK), dan (iv ) metastasis tumor (D'Incecco et al., 2015). Karena tumor bersifat
heterogen, ekspresi PD-L1 tidak seragam, sehingga pewarnaan imunohistokatalis PD-L1 bervariasi
dengan lokasi tumor. Oleh karena itu, indikasi ekspresi dan tanggapan PD-L1 inhibitor PD-L1 tetap
diperdebatkan dan perlu dipahami secara mendalam (Wang et al., 2016). Demikian pula, ekspresi PD-
1 juga bergantung pada karakteristik pasien tumor Respons kekebalan: Tahap I mempelajari obat anti-
PD-1, seperti Nivolumab dan Pembrolizumab dengan kanker paru non-sel kecil, melanoma lanjut,
karsinoma sel ginjal, dan lainnya. Pasien tumor padat telah menunjukkan respon yang sangat
menjanjikan dengan efek samping minimal. Terinspirasi dari respon fase I, bloker PD-1 dipelajari untuk
uji coba lebih lanjut dan pada pasien percobaan tahap III dengan melanoma muka menunjukkan
respon yang sangat baik daripada NSCLC, RCC. Untuk alasan ini, Nivolumab menerima persetujuan
FDA untuk pengobatan lini pertama untuk melanoma tingkat lanjut, dan pengobatan lini kedua untuk
NSCLC skuamosa, RCC. Demikian pula, Pembrolizumab adalah pilihan pengobatan garis pertama untuk
melanoma metastasis, kanker paru-paru sel non-selaput metastatik (NSCLC; Postow et al., 2015). Anti-
PD-L1, seperti Atezolizumab adalah penghambat PD-L1 yang disetujui FDA pertama, dan telah
digunakan sebagai pengobatan lini pertama untuk karsinoma urothelial resisten cisplatin, metastasis
NSCLC. Berbagai uji klinis sedang dalam proses untuk kanker kolorektal, kanker kandung kemih,
karsinoma sel ginjal, kanker kepala dan leher, dan keganasan GI.

INHIBITOR PD-1 UNTUK TERAPI KOMBINASI

Menargetkan protein pengaturan sel T, seperti CTLA-4 dan PD-1 oleh blok pemblokiran antibodi telah
diperkuat area imunoterapi kanker. Persetujuan FDA terhadap penghambat antibodi CTLA-4
(ipilimumab) dan penghambat PD-1 (Pembrolizumab, Nivolumab) telah melakukan diversifikasi
aktivitas klinis terhadap berbagai tumor padat termasuk kanker paru-paru, kanker sel ginjal, dan
kanker ovarium. Berdasarkan data klinis, monotherapeutics ini telah terbukti menjadi rejimen
imunoterapi yang berhasil. Mengingat keamanan dan aktivitas klinis monoterapi yang lebih baik,
lapangan bergerak menuju arah penemuan terapi kombinasi baru (Pardoll,

2012). Berbagai agen anti-kanker termasuk penghambat titik cek lainnya, inhibitor kinase, kemoterapi,
dan agen penargetan digunakan dalam kombinasi dengan penghambat antibodi PD-1 (Callahan et al.,
2014).

Kombinasi Inhibitor PD-1 dan Inhibitor Cekungan Lainnya

Antibodi anti-CTLA-4, ipilimumab, telah menunjukkan aktivitas anti-tumor tahan lama dan bertahan
lama pada peserta dengan melanoma tingkat lanjut, yang menghasilkan persetujuan Food and Drug
Administration (FDA) pada tahun 2011 (Hodi et al., 2010). Meskipun, pendekatan ini berfungsi sebagai
bukti konsep untuk kemungkinan aktivitas blokade pemeriksaan, ipilimumab, mungkin karena
fungsinya dalam fase priming dari respons kekebalan tubuh, namun tampaknya juga mengaktifkan
kekebalan terhadap berbagai jenis jaringan normal yang menyebabkan kekebalan tubuh yang parah.
efek samping yang terkait (irAEs) pada sebagian besar pasien. Oleh karena itu, penelitian yang lebih
baru telah berkonsentrasi pada pemulihan imunitas anti tumor secara selektif di dalam lingkungan
mikro tumor melalui penggunaan antibodi humanis yang menghambat sinyal PD-1-PD-L1. Kombinasi
ipilimumab dan Nivolumab menjalani uji coba manusia untuk karsinoma sel ginjal metastatik sel jernih
(CCRCC), melanoma awal, dan karsinoma paru sel non-sel. Studi fase 1 (NCT01472081) di CCRCC
menunjukkan keamanan dan tolerabilitas yang menjanjikan hingga 100 hari setelah dosis terakhir
(Callahan et al., 2014). Uji coba fase III yang baru-baru ini (NCT01844505) melaporkan pengobatan
monoterapi Nivolumab atau kombinasi Nivolumab dengan ipilimumab untuk melanoma yang tidak
dapat diobati atau metastasis. Terapi kombinasi PD-1 atau PDL-1 dengan penghambat pos
pemeriksaan lainnya ada dalam uji klinis, seperti (i) studi fase I (NCT01968109) dari "nivolumab + BMS-
936558" untuk menargetkan tumor padat PD1 / LAG3 di masa depan; (ii) studi fase II (NCT02845323)
tentang "nivolumab + urelumab" untuk menargetkan PD1 / 4-1BB pada limfoma sel-B; dan (iii) studi
fase II (NCT02543645) dari "atezolizumab + varlilumab "untuk menargetkan PDL1 / CD27 di RCC
(Morrissey et al., 2016). Data keseluruhan kombinasi imunoterapi menawarkan perawatan kanker
masa depan yang menjanjikan.

Kombinasi Inhibitor PD-1 dan Kinase

Mitogen-activated protein kinase (MAPK) adalah pengatur mutasi BRAF yang efektif, yang
bertanggung jawab atas metastasis melanoma kutaneous (Wilmott et al., 2012). Di klinik, inhibisi BRAF
telah memperbaiki metastasis melanoma, dan selama pengobatan, tumor menunjukkan peningkatan
yang signifikan pada sel CD8 + T, yang terkait dengan regulasi turunan faktor pertumbuhan endotelial
vaskular (VEGF) dan IL-6, IL-1α sitokin . Mutasi BRAF juga meningkatkan ekspresi molekul PD-1 dan
PDL-1 dan menginduksi resistansi obat potensial dengan keterlibatan sel stroma tumor. Kombinasi
imunoterapi PD-1 dengan inhibitor BRAF menghasilkan respons anti tumor yang sinergis dan
penghambatan pertumbuhan tumor yang menonjol (Azijli et al., 2014).

Ada bukti bahwa VEGF menekan fungsi dendritik (DC); Dengan demikian, mengembalikan aktivitas DC
dan T-sel dapat meningkatkan respon imun dan aktivitas anti-tumor. Sebuah studi klinis tahap I
(NCT01454102) inhibitor VEGF (bevacizumab) dikombinasikan dengan Nivolumab sedang berlangsung
untuk pasien stadium III NSCLC dan melanoma stadium III atau IV yang tidak dapat diobati (McCabe
dan Creasy, 2014). Studi fase I / II lainnya (NCT02130466) merekrut melanoma dan pasien tumor padat
lainnya menggunakan inhibitor BRAF dan inhibitor MEK dengan kombinasi Pembrolizumab (Morrissey
et al., 2016).

Kombinasi PD-1 dan Kemoterapi

Penghambat PD-1 diobati dikombinasikan dengan agen antineoplastik, seperti cisplatin, untuk
mencapai efek anti-kanker sinergis jangka panjang. Sebagai contoh, (i) studi fase 3 (NCT02494583)
merekrut pasien adenokarsinoma lambung untuk kombinasi pembrolizumab baik dengan cisplatin
atau capecitabine atau 5-fluorouracil, dan (ii) studi fase I / II lain (NCT02077959) untuk mieloma
multipel refrakter telah mengejar dengan pidilizumab (antibodi inhibitor PD-1) dan lenalidomide
(Morrissey et al., 2016).

Tren terbaru dalam pengobatan kanker bergerak menuju kombinasi imunoterapi, namun
keberhasilannya bergantung pada penanganan tantangan dalam memilih kombinasi obat yang tepat,
mengoptimalkan dosis dan jadwal rejimen kombinasi, dan mengelola toksisitas dan efek samping.

SAFETY CONCERNS TERKAIT DENGAN PD-1 DAN PD-L1 IMMUNOTERAPI

Begitu pos pemeriksaan kekebalan telah diblokir, keseimbangan antara autoimunitas dan toleransi
kekebalan tubuh akan terpengaruh. Istilah immune-meditated adverse reaction (IMARs) adalah istilah
yang diciptakan untuk menggambarkan efek samping dari imunoterapi baru. Kejadian paling sering
terjadi pada efek samping yang terjadi pada pasien dengan melanoma adalah kelelahan (32%), ruam
(23%), dan kelainan kulit (36%), kejadian GI (18%), endokrinopati (13%), dan diare (18%). Selain
komplikasi yang dimediasi oleh kekebalan tubuh di atas, pneumonitis, kolitis, hepatitis, endokrinopati,
ensefalitis juga terkait dengan terapi. Beberapa pasien juga menderita nefritis dan disfungsi ginjal,
cedera ginjal akut, efusi pleura, dan hiperkalsemia. Efek samping pada pasien yang menjalani terapi
Nivolumab memerlukan penggunaan kortikosteroid dan tidak memiliki etiologi alternatif yang jelas.
Secara umum, toksisitas dengan anti-PD-1 / PD-L1 mAbs tampak kurang umum dan jarang terjadi bila
dibandingkan dengan anti-CTLA-4 mAbs. Penggunaan terapi anti-PD-1 dan PD-L1 terhadap pasien
menghasilkan efek samping yang terkait dengan kekebalan (irAE) yang terkait dengan diare, kolitis,
pankreatitis dan efek samping neurologis, efek samping hematologis, dan Pneumonitis. Pengobatan
yang lebih lama dengan terapi anti-PD-1 / PD-L1 menyebabkan respons imun yang parah. Kelainan
enzim hati (AST dan ALT) pada tingkat serum telah dilaporkan untuk terapi anti-PD-1 (Postow et al.,
2015). Beberapa pertanyaan tetap tidak terjawab mengenai dosis optimal dan jadwal bloker
pemeriksaan PD-1 / PD-L1. Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa inhibitor 1-mg / kg PD-1 akan
menjadi dosis optimal dan peningkatan dosis tidak meningkatkan khasiatnya.

KESIMPULAN DAN MASA DEPAN PROSPEKTIF

Penghambat titik balik kekebalan kanker termasuk PD-1 / PD-L1 telah melakukan perjalanan luar biasa
dari bangku cadangan ke sisi tempat tidur selama beberapa tahun terakhir. Penargetan
pengembangan dan antibodi terhadap mekanisme pemeriksaan kekebalan seperti jalur PD-1 / PD-L1
telah menghasilkan respons antitumor yang signifikan secara klinis. Perbaikan cepat sedang
ditunjukkan dalam pengobatan berbagai jenis tumor yang menghasilkan persetujuan FDA pertama
untuk agen yang baru ditemukan ini pada pasien dengan melanoma tingkat lanjut berdasarkan pada
standar keamanan dan kemanjuran yang tinggi. Saat ini, beberapa penelitian diperkirakan dapat
menetapkan nilai penghambat jalur PD-1 pada jenis kanker lain dan juga dikombinasikan dengan
terapi yang disetujui FDA sebelumnya. Namun, mengingat hanya beberapa pasien yang dapat
memanfaatkan terapi tersebut, dan kemungkinan biaya perawatan semacam itu, cukup adil untuk
mempercepat pengembangan biomarker untuk memfokuskan terapi pada pasien yang kemungkinan
besar akan mendapatkan manfaat dan menjadi kandidat terpilih untuk pemeriksaan klinis. pengayaan
percobaan selama proses persetujuan FDA dari agen baru ini. Kisah sukses imunoterapi dalam
pengelolaan kanker lanjut akan menyebabkan penggunaan agen ini lebih efisien pada tahap awal
penyakit secara tunggal atau dikombinasikan dengan obat kemoterapi atau imunoterapi lain atau
operasi lainnya, seperti operasi atau radiasi, yang dapat secara signifikan meningkatkan tingkat
kelangsungan hidup atau kesembuhan secara keseluruhan. Pemahaman yang lebih baik tentang
lingkungan mikro kekebalan tumor dengan keunggulan kanker yang diusulkan lainnya akan
memajukan pengetahuan dan penelitian dalam pengembangan dan perkembangan kanker dan pada
akhirnya menghasilkan kemajuan yang berdampak pada terapi kanker dan manajemen. Berbagai jenis
nanopartikel telah digunakan untuk pengiriman obat kanker (Sau et al., 2014; Alsaab et al., 2017;
Gawde et al., 2017; Luong et al., 2017; Sahu et al., 2017) dan penelitian terkini Hasil keluar untuk
menargetkan penghambat titik balik imun untuk terapi kanker (Wang et al., 2016). Meskipun sukses
klinis imunoterapi anti-PD-1 / PD-L1, beberapa fraksi pasien gagal menanggapi terapi ini (Philips dan
Atkins, 2014; Tumeh et al., 2014). Alasan tidak responsif terhadap imunoterapi dikaitkan dengan
beberapa faktor, seperti (i) infiltrasi sel CD8 + T yang tidak memadai ke dalam non-meradang jenis
lingkungan mikro tumor yang menghambat targetabilitas anti-PD-1 (Spranger et al., 2016), (ii) populasi
variabel sel CD8 + T dari ujung ke inti tumor akibat heterogenitas tumor, hipoksia, dan variabilitas pada
mutasi jalur onkogen spesifik (Gajewski et al., 2013). Strategi yang diusulkan untuk memperbaiki
terapi anti-PD-1 / PD-L-1 melibatkan penggabungan inhibitor PD-1 dengan DNA plasmid pengiriman
intratumoral yang mengkodekan sitokin stimulasi kekebalan tubuh, seperti interleukin-12 (atau IL-12)
(Pisetsky, 1996) . Ada kebutuhan uji yang sangat sensitif untuk identifikasi ekspresi biomarker dari
populasi pasien untuk menentukan kelayakan terapi PD-1 / PD-L1.