Farmakoterapi Epilepsi

Dr. Diana Laila Ramatillah, M. Farm, Apt

PhD Clinical Pharmacy
Dr. Aprilita Rina Yanti Eff., M.Biomed., Apt.
 Epilepsi
• suatu gangguan saraf kronik, dimana terjadikejang
yang bersifat reccurent
• Kejang : manifestasi klinik dari aktivitas neuron
cortical yang berlebihan di dalam korteks serebral
dan ditandai dengan adanya perubahan aktifitas
elektrik pada saat dilakukan pemeriksaan EEG.
• Manifestasi klinik kejang sangat bervariasi tergantung
dari daerah otak fungsional yang terlibat
Epidemiologi
• Setiap tahun terjadi sekitar 125.000 kasus epilepsi baru di
United States.
• 30%nya terjadi pada usia muda kurang dari 18 tahun pada
saat terdiagnosa.
• Agak sulit mengestimasi jumlah kasus epilepsy  pada
kondisi tanpa serangan, pasien terlihat normal dan semua
data lab juga normal, selain itu ada stigma tertentu pada
penderita epilepsy  malu/enggan mengakui
 Etiologi
• Epilepsi --- gangguan/abnormalitas dari pelepasan neuron.
• Banyak hal yang bisa menyebabkan terjadinya abnormalitas
pelepasan neuron, seperti :
• Birth trauma
• Cedera kepala
• Tumor otak
• Penyakit cerebrovaskular
• Genetik
• Idiopatik
Penyebab Epilepsi:
 aktivitas saraf abnormal akibat proses patologis yang mempengaruhi
otak
 gangguan biokimia atau metabolik dan lesi mikroskopik di otak akibat
trauma otak pada saat lahir atau cedera lain
 pada bayi : penyebab paling sering adalah asfiksi atau hipoksia waktu
lahir, trauma intrakranial waktu lahir, gangguan metabolik, malformasi
congenital pada otak, atau infeksi
 pada anak-anak dan remaja : mayoritas adalah epilepsy idiopatik,
pada umur 5-6 tahun  disebabkan karena febril
 pada usia dewasa : penyebab lebih bervariasi  idiopatik, karena
trauma, cedera kepala, atau tumor
Patofisiologi
Kejang disebabkan karena ada
ketidakseimbangan antara pengaruh
inhibisi dan eksitatori pada otak

terjadi karena :
• Kurangnya transmisi inhibitori
– Contoh: setelah pemberian antagonis
GABA, atau selama penghentian
pemberian agonis GABA (alkohol,
benzodiazepin)
• Meningkatnya aksi eksitatori 
meningkatnya aksi glutamat atau
aspartat
Fisiologi Normal
Diagnosis
• Pasien didiagnosis epilepsi jika
mengalami serangan kejang
secara berulang
• Untuk menentukan jenis
epilepsinya, selain dari gejala,
diperlukan berbagai alat
diagnostik :
• EEG
• CT-scan
• MRI
• Lain-lain
Klasifikasi epilepsi
• Berdasarkan tanda klinik
dan data EEG, kejang
dibagi menjadi :
– kejang umum (generalized
seizure)  jika aktivasi
terjadi pd kedua hemisfere
otak secara bersama-
sama
– kejang parsial/focal  jika
dimulai dari daerah
tertentu dari otak
Kejang umum terbagi atas:
• Tonic-clonic convulsion = grand mal
• merupakan bentuk paling banyak
terjadi
• pasien tiba-tiba jatuh, kejang, nafas
terengah-engah, keluar air liur
• bisa terjadi sianosis, ngompol, atau
menggigit lidah
• terjadi beberapa menit, kemudian
diikuti lemah, kebingungan, sakit
kepala atau tidur
• Abscense attacks = petit mal
• jenis yang jarang
• umumnya hanya terjadi pada masa anak-anak atau awal remaja
• penderita tiba-tiba melotot, atau matanya berkedip-kedip, dengan kepala
terkulai
• kejadiannya cuma beberapa detik, dan bahkan sering tidak disadari

• Myoclonic seizure
• biasanya tjd pada pagi hari, setelah bangun tidur
• pasien mengalami sentakan yang tiba-tiba
• jenis yang sama (tapi non-epileptik) bisa terjadi pada pasien normal

• Atonic seizure
• jarang terjadi
• pasien tiba-tiba kehilangan kekuatan otot  jatuh, tapi bisa segera recovered
Kejang parsial terbagi menjadi :
• Simple partial seizures
• pasien tidak kehilangan kesadaran
• terjadi sentakan-sentakan pada
bagian tertentu dari tubuh

• Complex partial seizures

• pasien melakukan gerakan-gerakan
tak terkendali: gerakan mengunyah,
meringis, dll tanpa kesadaran
Sasaran Terapi
• Mengontrol (mencegah dan mengurangi frekuensi)
supaya tidak terjadi kejang - beraktivitas normal lagi
• Meminimalisasi adverse effect of drug

Strategi Terapi
• Mencegah atau menurunkan lepasnya muatan listrik
syaraf yang berlebihan  melalui perubahan pada
kanal ion atau mengatur ketersediaan neurotransmitter
Prinsip pengobatan pada epilepsi
• Monoterapi
• Menurunkan potensi AE
• Meningkatkan kepatuhan pasien

• Hindari / minimalkan penggunaan antiepilepsi sedatif

• Jika monoterapi gagal, dapat diberikan sedatif atau
politerapi
• Pemberian terapi sesuai dengan jenis epilepsinya
• Mulai dengan dosis terkecil (dapat ditingkatkan
sesuai dengan kondisi pasien)
Prinsip pengobatan epilepsi
• Variasi individual -- perlu pemantauan
• Monitoring kadar obat dalam darah - penyesuaian
dosis
• Lama pengobatan tergantung jenis epilepsinya,
kondisi pasien dan kepatuhan pasien
• Jangan menghentikan pengobatan secara tiba-tiba
(mendadak)
Penatalaksanaan Terapi

• Non farmakologi :
• Amati faktor pemicu

• Menghindari faktor pemicu (jika ada), misalnya : stress, OR, konsumsi kopi
atau alkohol, perubahan jadwal tidur, terlambat makan, dll.

• Farmakologi : menggunakan obat-obat antiepilepsi

Obat-obat yang meningkatkan inaktivasi kanal Na+:
• Inaktivasi kanal Na  menurunkan kemampuan syaraf untuk menghantarkan muatan listrik
• Contoh: fenitoin, karbamazepin, lamotrigin, okskarbazepin, valproat

Obat-obat yang meningkatkan transmisi inhibitori GABAergik:

• agonis reseptor GABA  meningkatkan transmisi inhibitori dg mengaktifkan kerja reseptor
GABA  contoh: benzodiazepin, barbiturat
• menghambat GABA transaminase  konsentrasi GABA meningkat  contoh: Vigabatrin
• menghambat GABA transporter  memperlama aksi GABA  contoh: Tiagabin
• meningkatkan konsentrasi GABA pada cairan cerebrospinal pasien  mungkin dg
menstimulasi pelepasan GABA dari non-vesikular pool  contoh: Gabapentin
Target aksi obat epilepsi
 glutamat Pre-sinaptik
tiagabin
GAD
-
Berdifusi gabapentin GABA Transporter GABA
menjauh
+

2
GABA-transaminase Re-uptake
Metabolit
GABA
GABA 3
- 1

Post sinaptik
Reseptor GABA
vigabatrin
EFEK DEPRESI CNS
 Generalized
Partial Atypical
DRUG Tonic- Clonic/ Absence
Absence
Seizure Grand Mal

Carbamazepine Valproate
Drug of Phenytoin Carbamazepine
Ethosuximide
Valproate
Choice Valproate
Valproate Phenytoin

Lamotrigine
Lamotrigine
Gabapentine Clonazepam
Topiramate
Topiramate Clonazepam Lamotrigine
Alternative Tiagabine
Primidone
Lamotrigine Topiramate
Phenobarbital
Primidone Felbamate
Phenobarbital
Farmakokinetika Obat
Epilepsi pada Kehamilan
• the possibility of increased maternal seizures,
• pregnancy complications,
• adverse fetal outcome.

• Approximately 25% to 30% of women have increased seizures during

pregnancy
• Increased seizure activity may result from either a direct effect on
seizure threshold or a reduction in AED concentration.
• Barbiturates and phenytoin are associated with congenital heart
malformations, orofacial clefts, and other malformations.
• Valproic acid and carbamazepine are associated with spina bifida
(neural tube defect) and hypospadias.
• Lamotrigin dan Gabapentin : tidak ditemui efek teratogen
pada hewan uji, tetapi data pada manusia belum cukup
kuat.

• Pemberian suplemen asam folat dan vitamin K diperlukan

selama wanita hamil yang mengkonsumsi obat-obat
antiepilepsi.
What is Valproic Acid?

• Sangat efektif menghilangkan kejang

• Mekanisme :
• memfasilitasi glutamic acid decarboxylase;
• Menghambat GABA-transaminase;
• Meningkatkan respon sinap (Efek pada kanal Na)
• ES : anoreksia, nausea , teratogenik, kerusakan hepar. Siklus
menstruasi tdk teratur (POCS)
 Guideline for Pediatric
• If the patient is still seizing
• No IV/IO Access give;
• Midazolam (Versed) 0.1-0.2 mg/kg IN/IM. Max 10 mg.
• May repeat in 5 minutes. Note IN/IM Versed should be 5mg/ml concentration.
• or
• Diazepam (Valium) rectally: 0.5 mg/kg <6 y/o; 0.3mg/kg 6-11 y/o; 0.2mg/kg >11y/o
• May repeat in 10 minutes for continued seizure give 0.2 mg/kg/dose.
• IV/IO access give;
• Lorazepam (Ativan) 0.05-0.1mg/kg/dose up to 2 mg
• or
• Midazolam (Versed) 0.1-0.2 mg/kg IV. Max 10 mg.
• May repeat in 5 minutes. Note IN/IM Versed should be 5 mg/ml concentration.
• Intermediate agencies may have only one benzodiazepine on formulary
• Continue to monitor airway since respiratory depression can result
Alternative Benzodiazepines
 DIAZEPAM
• Diazepam
 Indication:  Status epilepticus
Dosage:  IV: 0.1 mg/kg every 2 minutes. Maximum dose, 0.3 mg/kg
(maximum 10 mg/dose).
Dosage:  Rectal: 0.5 mg/kg up to 20 mg
Note:  Do not give as IM injection.

WARNING:  There is an increased incidence of apnea when combined with

other sedative agents or when given rapidly. One must be prepared to
provide respiratory support. Monitor oxygen saturation
Phenobarbital
• Phenobarbital is useful in treating many kinds of seizures in children.
It is often considered the first choice to treat certain seizures in
newborn infants.
• Phenobarbital also has been widely used to prevent seizures that
sometimes accompany a high fever in infants or young children
 Seizures for Phenobarbital
• All types of seizure disorders, including partial, tonic-clonic, and myoclonic seizures
• Adult: 1-3 mg/kg/day oral/intravenous (IV) in 1-2 divided doses initially; adjust accordingly
to maintain within therapeutic serum concentration range
• Neonates (less than 28 days): 3-5 mg/kg/day intravenously (IV)/orally in 1-2 divided doses
• Infants: 5-6 mg/kg/day intravenously (IV)/orally in 1-2 divided doses
• Children 1-5 years: 6-8 mg/kg/day intravenously (IV)/orally in 1-2 divided doses
• Children 6-12 years: 4-6 mg/kg/day intravenously (IV)/orally in 1-2 divided doses
• Children over 12 years: 1-3 mg/kg/day intravenously (IV)/orally in 1-2 divided doses, OR
50-100 mg two or three times daily
Status Epileptikus for Phenobarbital
• Typically used after benzodiazepines and phenytoin fail to abort status epilepticus
• Adult: 15-18 mg/kg intravenous (IV) loading dose infused at 25-60 mg/min; prepare to support
ventilation; may repeat in 20-minute intervals as needed; not to exceed 30 mg/kg
• Infants and children: 15-20 mg/kg IV infused at a rate not to exceed 2 mg/kg/min; not to exceed
1000 mg/dose
• Children under 60 kg: IV rate at less than 30 mg/min
• May repeat with 5-10 mg/kg bolus dose after 15-30 min as needed; not to exceed cumulative
dose of 40 mg/kg
Phenitoin
• Phenytoin is an anti-epileptic drug, also called an anticonvulsant. It
works by slowing down impulses in the brain that cause seizures.
Phenytoin is used to control seizures.
• Phenytoin is indicated for use as an anticonvulsant drug in people of
all ages. Evidence supporting efficacy of phenytoin as an
anticonvulsant was derived from active drug-controlled studies that
enrolled patients with the following seizure types: Partial seizures.
Primary generalized tonic-clonic seizures (grand mal)
 Loading Dose Phenitoin

Phenytoin sodium IV 18mg/kg (see Table 1 below). Ensure ECG, blood pressure and respiratory function are monitored throughout the
duration of the infusion.
Table 1 - IV phenytoin loading dose

Weight (kg) IV Loading Dose (mg) Volume of IV phenytoin (ml) (vial = 250mg/5ml)
35-44 700 14
45-54 900 18
55-64 1100 22
65-74 1250 25
75-84 1450 29
85-94 1600 32
>94 1800 36
Phenytoin IV administration
• Phenytoin IV administration
• Give phenytoin over 30-40 minutes (rate <50mg/minute). In patients who are elderly, or have pre-existing cardiac disease,
give phenytoin over 60 minutes. N.B. Adminstration should commence immediately after the mixture has been prepared
and completed within 1 hour.
• Ideally, administer undiluted via a syringe pump through a large gauge needle or IV catheter into a large forearm vein.
• If dilution is essential, mix with 100–250ml sodium chloride 0.9% to a final concentration of <10mg/ml, and administer by
infusion pump.
• Use the solution immediately, ideally with a 0.2–0.5micron in-line filter.
• To avoid local venous irritation, inject sterile sodium chloride 0.9% through the vein or catheter before and after each
phenytoin infusion.
• Do not administer as a continuous infusion.
• Continuous ECG and blood pressure monitoring is essential during infusion.
Maintenance Dose Phenitoin
• Phenytoin typical doses are 3–5mg/kg/day. The first dose should be given 12–24 hours after
the loading dose.
• Oral or nasogastric administration should be used, whenever possible. Only use intravenous
administration when these options are not feasible and where cardiac monitoring is available.
• Notes
• Phenytoin sodium 100mg capsules / tablets / injection = 15ml (90mg) suspension (6mg/ml).
• There are many drug interactions with phenytoin (consult the BNF Appendix 1 or your clinical
• pharmacist).
• Phenytoin concentrations increase disproportionately with dose; toxicity may occur if the
maintenance dose is increased by more than 25–50mg per day. Table 3 below may help with
dosage adjustment. Based on the patient's current dose and the measured concentration
(columns 1 and 2), column 3 gives a rough guide to interpretation of the result and
possible dosage adjustment.
Table 3 - Phenytoin maintenance dose adjustment

Measured concentration Current dose Maximum dose increase

<4.5mg/kg/day 100mg
< 5mg/L
4.5–6mg/kg/day Check compliance

4.5–6 mg/kg/day 50mg

5–10mg/L
>6mg/kg/day Check compliance

10–20mg/L - 25mg
TDM Phenytoin

4. Therapeutic Drug Monitoring of Phenytoin

Target concentration range: 5–20mg/L
Risk Factors Possibly Predicting Seizure Recurrence After Antiepileptic
Drug Withdrawal
 2 years seizure-free before withdrawal
 Onset of seizures after age 12
 History of atypical febrile seizures
 Family history of seizures 2–6 years before seizures controlled
 Large number of seizures (>30) before control or total of >100 seizures
 Partial seizures (simple or complex)
 History of absence seizures
 Abnormal EEG persisting throughout treatment
 Slowing on EEG before medication withdrawal
 Organic neurologic disorder
 Moderate to severe mental retardation
 Withdrawal of valproate or phenytoin (higher rate of recurrence than withdrawal of other AED)
TERIMAKASIH