Chemotherapy

Toxicity
Hantoro Ishardyanto, dr., SpB (K)Onk
 Pendahuluan
• Terapi sistemik  pisau bermata dua
o Mayoritas menyerang sel tubuh normal dan sel kanker
o Perkecualian targeting therapy

• Kemoterapi memberikan toksisitas pada berbagai organ

o Akut  muncul segera setelah kemoterapi
o Subakut  muncul di antara siklus
o Kronik/ Late  muncul setelah kemoterapi selesai

1. McDermott et al. 2002

2. Chatelut et al. 2003
 What is
chemotoxicity?
 Definisi

• Kerusakan jaringan tubuh yang disebabkan

oleh bahan kimia; terutama obat-obatan
kemoterapi

http://
www.yourdictionary.com/
Can we anticipate
Chemotoxicity?
 The Past
• Faktor prediktor toksisitas kemoterapi
Usia
ECOG/Karnofsky
Hasil laboratorium
Tipe tumor
Jenis kemoterapi

3. Hurtia. 2011
3. Hurtia. 2011
Available at: http://www.mycarg.org/Chemo_Toxicity_Calculator
3. Hurtia. 2011
Where and how
will it develop?
 Organ yang terkena
• Sistemik
o Sistem saraf
o Kardiovaskuler
o Pulmonal
o Myeloid
o Nefrologi
o Hepatobilier
o Gastrointestinal

• Lokal
o Ekstravasasi
o Alopecia 1. McDermott et al. 2002
o Reaksi kulit
 Neurotoxicity
Sentral
• Nyeri kepala (26% penggunaan cetuximab pada kanker payudara
&kolorektal)
• Kejang (karena obat/ efek samping imbalans elektrolit)
• Gangguan kesadaran
• Ensefalopati (politerapi/ kemoradiasi)
• Ataksia
• Penyakit serebrovaskuler (hiperkoagulasi akibat obat/ kanker)
• Gangguan Keseimbangan (tremor karena obat, efek samping anti-
emetik)

5. James et al. 2008

6. Stone et al. 2016
7. Schlegel et al. 2012
6. Stone et al. 2016
Obat penyebab neuropati sentral (1)

6. Stone et al. 2016

Obat penyebab neuropati sentral (2)

6. Stone et al. 2016

 Neurotoxicity
Perifer
o Pleksopati
• Brakhial (C5-T1)
• Lumbosakral (L1-L5)
o Neuropati perifer
• Sensoris  gangguan sensasi, parestesi
• Motoris  Parese
• Autonomik  hipotensi postural

6. Stone et al. 2016

8. Cascella. 2017
Obat penyebab neuropati perifer (1)

6. Stone et al. 2016

Obat penyebab neuropati perifer (2)

6. Stone et al. 2016

 Ensefalopati
• Akut
o Muncul hitungan jam/ hari pasca kemoterapi
o Klinis: disorientasi, agitasi, kejang, halusinasi hingga koma
o DD: epilepsi, ensefalitis, gangguan metabolik, sindrom paraneoplastik
o Penyebab: MTX, ifosfamid
• Subakut
o Muncul hitungan hari hingga minggu pasca kemoterapi
o Klinis: disorientasi, afasia, hemiparesis  sering pada anak
o Penyebab: MTX intratekal atau cisplatin
o Patofisiologi  edema sitotoksik
• Kronis
o Muncul hitungan bulan hingga tahun pasca kemoterapi
o Klinis: demensia, afasia
o Penyebab: CHOP, MTX
o Belum ada pengobatan standar
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)
o Nyeri kepala, gangguan visual
Obat yang diasosiasikan dengan ensefalopati

7. Schlegel et al. 2012

 Cardiotoxicity
1. Kardiomiopati dengan reduksi LVEF (left ventricular ejection
fraction )
2. Gejala berkaitan gagal jantung
3. Pemeriksaan fisik terkait gagal jantung (gallop S3, takikardi)
4. Penurunan LVEF dari baseline dengan rentang di bawah 5%
dengan gejala dan pemeriksaan mengarah gagal jantung
5. Penurunan LVEF dari baseline dengan rentang antara 10%-
55% tanpa & dengan gejala dan pemeriksaan mengarah
gagal jantung

9. Albini et al. 2010

9. Albini et al. 2010
 Prevensi
1. Pastikan tidak ada riwayat kelainan jantung
2. Pastikan dosis kumulatif terbatas pada dosis aman yang
diketahui (misal: doxorubicin < 500mg/m2 )
3. EKG baseline k/p echocardiografi  identifikasi kelainan
jantung tersembunyi
4. Angiografi jantung dengan radionuklir  modifikasi dosis
kemoterapi berdasarkan perubahan fraksi ejeksi 
mengurangi resiko HF 21% menjadi 3%

1. McDermott et al.
2002
 Pulmonary Toxicity
• Patofisiologi:
o Pembentukan metabolit ROS
o Radikal bebas oksigen muncul dari formasi kompleks Fe
o Deposisi kolagen berlebih dan fibrosis pulmoner
o Inaktivasi antiprotease pada paru menyebabkan aktivitas enzim
proteolitik meningkat
o akumulasi eosinofil pada reaksi hipersensitivitas

TIDAK ADA TANDA

PATOGNOMONIS  HATI-
HATI DENGAN TANDA
METASTASIS
Pulmonary Toxicity

1. McDermott et al. 2002

Myeloid Toxicity

11. Kurtin. 2012

11. Kurtin. 2012
12. Armstrong et al. 2008
 Myelosupresi

Anemia

Trombositopenia

13. Remesh. 2012

 Nephrotoxicity
FAKTOR RESIKO
Terkait tumor
Infiltrasi ginjal
Obstruksi urinarius
Glomerulopati
Dehidrasi (prerenal-renal-postrenal)
Kardiomiopati, asites maligna
Metabolik (hyperuricemia & hypercalcemia)
Terkait obat
Nefrotoksik
Dosis tinggi
Kombinasi obat
Terkait pasien
Usia
Komorbid
Respon imun
AKI/CKD
Handling obat
Laju filtrasi obat
Kecepatan pemberian obat

14. Perazella. 2012

Hepatotoxicity

15. Grigorian et al. 2014

Hepatotoxicity

15. Grigorian et al. 2014

 Hepatotoxicity

• Patofisiologi
o Peningkatan ROS
o Komorbid (fatty liver)
o Steatosis  hepatitis
o Kerusakan sinusoid hepar

16. Ribas et al. 2013

17. Maor & Malnick. 2013
Hepatotoxicity

1. McDermott et al.
2002
 Gastrointestinal
• NAUSEA & VOMITING

• STOMATITIS

• ANOREXIA

• DIARE

• KONSTIPASI
 Gastrointestinal
• Nausea
o (Subyektif) Rasa tidak enak di lambung akibat rangsangan dari area di
medulla

• Vomiting
o Pengeluaran isi lambung atau jejunum melalui mulut, secara kuat dan
disemprotkan; biosanya disertai
 Air liur berlebihan
 Takikardi sebelum terjadi
 Bradikardi saat terjadi
 Hipotensi
 Rasa lemas
21. Skeel. 1991
22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
Faktor Resiko Nausea & Vomiting:
• Adanya riwayat mudah mual saat stress
• Usia di atas 50 tahun
• Riwayat mabuk perjalanan
• Riwayat mual muntah saat kemoterapi

21. Skeel. 1991

22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
Gastrointestinal

13. Remesh. 2012

 Gastrointestinal
• Stomatitis  daerah mulut pembelahan selnya cepat  efek samping
kemoterapi akan terlihat

• Faktor resiko
o Kondisi imunosupresi karena kanker atau pengobatan kanker
( ANC<1000)
o Dehidrasi
o Status gizi (terutama protein-kalori-vitamin) jelek
o Merokok dan minum alkohol
o Penggunaan antibiotika spektrum luas jangka lama
o Infark ginggival karena infiltrasi sel tumor (leukemia)

21. Skeel. 1991

22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
 Gastrointestinal
• Anorexia  turunnya nafsu makan; disebabkan oleh
o Tingginya “mitotic rate”
o Stomatitis
o Nausea & vomiting

• Perubahan yang terjadi  perasaan menjadi pahit, peningkatan

treshold dari rasa manis

• Obat penyebab Cisplastin-Cyclophosphamide-Vincristine-

Fluorouracil-Methotrexate

21. Skeel. 1991

22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
 Gastrointestinal
DIARE
• Keluarnya tinja lunak/ cair disertai/tanpa rasa tidak enak di
perut  akibat destruksi sel mukosa gastrointestinal yang aktif
membelah  fungsi pencernaan dan absorpsi terganggu

KONSTIPASI
• Keluarnya tinja secara tidak enak, nyeri, lebih jarang dan keras
• Sering pada pemberian vinca alkaloid (vincristin-vinblastin)

21. Skeel. 1991

22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
 Reaksi pada Kulit
• Hipersensitivitas (urtikaria, erythema multiforme)
• Acral Erythema (Hand-Foot Syndrome)
• Hiperpigmentasi
• Ulserasi
• Hiperkeratosis
• Teleangiektasi
13. Remesh. 2012
Urtikaria
• Lokal pada tempat injeksi/ sistemik
• Terjadi 30 menit sampai beberapa jam
• Sering diakibatkan: Doxorubicine HCl, Bleomycine,
Cyclophosphamide

• Gejala:
 Papular rash
 Kulit mengelupas
 Kemerahan dan rasa gatal

21. Skeel. 1991

22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
Erytema Multiforme
• Gejala berupa makula eritematous
• Dapat ringan (menghilang setelah 2-3 minggu) hingga berat
(Steven-Johnson Syndrome)

Folikulitis
• Gejala dapat berupa eritema difus dan disertai papul/pustula

Hand-Foot Syndrome
• Gejala: eritema pada telapak tangan dan kaki, nyeri,
pembentukan bula
• Disebabkan: Fluorouracil-Methotrexate-Cytarabine
21. Skeel. 1991
22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
Hiperpigmentasi
• Terjadi di kulit, sepanjang perjalanan vena, mukosa mulut,
persendian jari hingga seluruh tubuh
• Muncul 2-3 minggu setelah pemberian kemoterapi dan
menghilang 10-12 minggu setelah penghentian obat
• Muncul pada pemberian: Doxorubicine-Bleomycine-
Cyclophosphamide-Fluorouracil
• Cara mengatasi  penjelasan bahwa sifatnya sementara

21. Skeel. 1991

22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
Toksisitas Folikel Rambut

Dapat diduga, sulit dihindari

 AMAN?

TIDAK AMAN

13. Remesh. 2012

18. Hirose et al. 2012
 Ekstravasasi
• Kebocoran obat kemoterapi ke jaringan subkutan (prevalensi
0,1-5% oleh tenaga medis ahli)
o Irritant  inflamasi ringan
o Vesicant  inflamasi hebat

• Faktor resiko:
o Pembuluh darah rapuh
o penderita tua
o riwayat penyakit vaskuler
o Edema ekstrimitas karena pembedahan/radiasi
o Hipertensi
o Lokasi pungsi (di pergelangan/persendian)
o Konsentrasi obat 21. Skeel. 1991
22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
Chemotherapeutic agent, vesicant Chemotherapeutic agent, irritant
Doxorubicin HCl Bleomycin sulfate
Dactinomycin Cisplatin
Daunorubicin HCl Dacarbazine
Idarubicin Etoposide
Mitomycin Fluorouracil
Vinblastine sulfate Mitoxantrone
Vincristine sulfate Paclitaxel
Vindesine sulfate Teniposide
Vinorelbine

21. Skeel. 1991

22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
Can we manage
Chemotoxicity?
• Perlunya sistem pelaporan
o Organ/ sistem yang terkena
o Jarak waktu antara terjadinya efek samping dengan pengobatan yang
diduga menyebabkan
o Kelainan yang ditemukan
o Beratnya keadaan
o Status performance

• Pemberian obat sesuai 5 azas tepat

o TEPAT INDIKASI
o TEPAT OBAT
o TEPAT DOSIS
o TEPAT CARA PEMBERIAN
o TEPAT PEMANTAUAN EFEK SAMPING

21. Skeel. 1991

22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
Understanding your patient
SICK vs HEALTHY
 Sliding door concept
“Hasil dari terapi pasien tergantung dari gejala awal dan spesialis apa yang
ditemui pertama”

9. Albini et al. 2010

Neurotoxicity
Algoritma tatalaksana toksisitas sistem
saraf pusat

1. McDermott et al.
2002
Terapi spesifik neurotoksisitas (1)

7. Schlegel et al. 2012

Terapi spesifik neurotoksisitas (2)

7. Schlegel et al. 2012

Neurotoxicity
Algoritma tatalaksana toksisitas sistem
saraf perifer

1. McDermott et al.
2002
Cardiotoxicity
Algoritma tatalaksana angina

1. McDermott et al.
2002
Cardiotoxicity
Algoritma tatalaksana gagal jantung

1. McDermott et al.
2002
HITAM  patologi jantung karena kemoterapi
BIRU  obat kardioprotektif
HIJAU  terapi kardiotoksisitas sesuai patologi 9. Albini et al. 2010
Pulmonary Toxicity
Algoritma tatalaksana toksisitas sistem pulmonal

1. McDermott et al. 2002

 Myeloid Toxicity
• Anemia
o Transfusi PRC (target Hb > 8g/dL)
o Pemberian ESO
• Trombositopenia
o Transfusi TC (10 cc/kgBB) 4-6 unit + 1 unit TC afaresis
• Neutropenia
o Meningkatkan sistem imun host
o Mempertahankan barier normal  menghindari injeksi berlebih,
menghindari kateterisasi, oral dan perineal higiene
o Mengurangi mikroorganisme lingkungan sekitar & endogen 
penempatan ruangan pasien, cuci tangan teratur, skrining penjenguk

13. Remesh. 2012

Myeloid Toxicity

13. Remesh. 2012

Nephrotoxicity
Algoritma diagnosis gagal ginjal

1. McDermott et al.
2002
Hepatotoxicity
Algoritma tatalaksana toksisitas hepar

1. McDermott et
al. 2002
 Gastrointestinal
Pencegahan stomatitis
• Mulut diusahakan jangan kering (mouthwash/ permen karet)
• Hindari makanan dan minuman yang tinggi kadar asam
• Makanan disesuaikan dengan temperatur ruangan (jangan
terlalu dingin/panas)

21. Skeel. 1991

22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
 Gastrointestinal
Pencegahan Anoreksia
• Jangan makan dengan rentang waktu dekat dengan pemberian
obat ( 1 jam sebelum dan 2-3 jam sesudah)
• Hindari makanan favorit mendekati waktu pemberian obat
• Minum air banyak
• Penggunaan mouthwash mencegah stomatitis
• Olesi bibir dengan pelembab
• Hisap lozenges yang tidak manis  merangsang ludah

21. Skeel. 1991

22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
 Gastrointestinal
Mengatasi konstipasi
• Usahakan punya waktu khusus BAB (setelah makan pagi)
• Minum jus/ makan buah tiap makan
• Minum cairan hangat sebelum BAB
• Relaksasi tiap BAB
• Agendakan acara makan dalam waktu yang sama
• Minum 3 liter per hari
• Makan serat (±100 gram)

21. Skeel. 1991

22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
Obat anti-emetik

13. Remesh. 2012

 Gastrointestinal
Mengatasi Diare
• Makan low residu/ serat, tinggi kalori dan protein
• Hindari makanan yang mengiritasi mukosa
• Catat akan adanya diare, jumlah, frekuensi
• Makan tinggi kalium
• Minum paling sedikit 3 liter, termasuk jus/ minuman dengan
elektrolit tinggi
• Makan sedikit tapi sering, makan pelan dan kunyah sempurna
• Hindari makanan terlalu panas/dingin
• Hindari susu (bila intoleransi laktosa)
• Gunakan suplemen nutrisi
 Obat anti-emetik

Nama obat Rute Dosis Jadwal

Protokol I
Metoclopramid iv 1-2 mg/kg 30 menit sebelum, dapat diulang
tiap 2 hari
Dexamethasone iv 10-20 mg 30 menit sebelum
Lorazepam iv 1-4 mg 30 menit sebelum
delladril iv 50 mg 30 menit sebelum

Protokol II
Ondansentron HCl iv 8-16 mg dlm 30 menit sebelum & 4-8 jam
PZ 500 cc sesudah
Dexamethasone iv 10-20 mg 30 menit sebelum
 Tatalaksana reaksi pada
kulit
• Hand lotion
• Kortikosteroid topikal-oral
• Turunkan dosis obat
• Stop penggunaan obat bila efek berat (seluruh tubuh/ Steven-
Johnson Syndrome)

21. Skeel. 1991

22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
 Alopecia
• Edukasi tentang kemungkinan kerontokan rambut & sifatnya
sementara. Bila telah selesai menjalani kemoterapi akan
kembali tumbuh dengan kemungkinan tekstur berubah
• Persiapkan jilbab/ wig untuk meningkatkan rasa percaya diri
(body image)
• Kompres dingin (pada pemberian doxorubicine)
• Teknik keramas  jangan terlalu dipijat, memakai pencuci
rambut yang dingat 2-3 hari sekali
• Gunakan bantal lembut

21. Skeel. 1991

22. Weiner. 2000
23. Yasko. 1993
 Ekstravasasi
1. Matikan aliran infus, aspirasi jaringan sebanyak mungkin, jarum
jangan dicabut terlebih dahulu, injeksi bahan antidot bila ada.
2. Cabut jarum
3. Injeksi ulang bahan antidot secara subkutan dengan jarum no 25
4. Tutup daerah ekstrravasasi dengan kasa steril, beri tekanan
ringan
5. Angkat ekstremitas yang terkena dengan bantal (lebih tinggi dari
jantung ± 48 jam)
6. Kompres air dingin 15 menit sebanyak 4 kali (mengurangi
kemampuan vesicant agent merusak sel)
7. Catat di rekam medik

23. Yasko. 1993

 Take Home Message
• Evaluasi sebelum kemoterapi merupakan hal yang sangat
penting (tahu diagnosis, staging dan faktor resiko toksisitas)

• Kanker secara umum dan keganasan payudara secara khusus

dapat dikemoterapi  klinis perlu memahami kemoterapi
sebelum memberikan terapi

• Dokter merupakan salah satu faktor prognostik untuk mencegah

dan menangani toksisitas kemoterapi

• Informed consent penting untuk disampaikan sejak awal,

terutama informasi mengenai efek samping obat
 Terima Kasih

Semoga bermanfaat
 Referensi
1. McDermott U et al. Drug-related Emergencies. In: Johnston PG & Spence
RA, Oncologic Emergencies. 2002. UK: Oxford university Press. p 341-70.
2. Chatelut E et al. Toxicity patterns of cytotoxic drugs. Investigational New
Drugs 2003; 21:141-8.
3. Hurria A. Chemotherapy and Toxicity Assessment. Cancer and Aging
Research Program 2011: pp 1-22. available at
http://siog.org/files/public/p2.2.pdf. cited on 10th Feb 2017.
4. Hurria A et al. Predicting Chemotherapy Toxicity in Older Adults With
Cancer: A Prospective Multicenter Study. Journal of Clinical Oncology 2011;
29(25): pp 1-9.
5. James SE et al. Anti-Cancer Drug Induced Neurotoxicity and Identification
of Rho Pathway Signaling Modulators as Potential Neuroprotectants.
Neurotoxicology. 2008 July ; 29(4): pp 605–12.
6. Stone JB, DeAngelis LM. Cancer Treatment-Induced Neurotoxicity: A Focus
on Newer Treatments. Nat Rev Clin Oncol. 2016 February ; 13(2): 92–105.
7. Schlegel U.Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. European
Association of NeuroOncology Magazine 2011; 1 (1): pp 25-9.
8. Cascella M. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: limitations in
current prophylactic strategies and directions for future research. Current
 Referensi
9. Albini A et al. Cardiotoxicity of Anticancer Drugs: The Need for
Cardio-Oncology and Cardio-Oncological Prevention. J Natl Cancer
Inst 2010;102: pp 14–25.
10. Mosenifar Z. Drug-Induced Pulmonary Toxicity. 2017. Available at:
http://emedicine.medscape.com/article/1343451-overview. Cited on
20th Feb 2017.
11. Kurtin S. Myeloid Toxicity of Cancer Treatment. J Adv Pract Oncol
2012;3: pp209–224.
12. Armstrong TS et al. Risk analysis of severe myelotoxicity with
temozolomide: The effects of clinical and genetic factors.
NeuroOncology 2008 : pp 825-33.
13. Remesh A et al. Toxicities of anticancer drugs and its management.
International Journal of Basic & Clinical Pharmacology July-August
2012; 1(1): pp 1-12.
14. Perazella MA. Onco-Nephrology: Renal Toxicities of
Chemotherapeutic Agents. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 1713–1721.
15. Grigorian A et al. Hepatotoxicity secondary to chemotherapy. Journal
of Clinical and Translational Hepatology 2014; 2:95–102.
 Referensi
16. Ribas A et al. Hepatotoxicity with Combination of
Vemurafenib and Ipilimumab. n engl j med 2013; 368(14): pp
1365-6.
17. Maor Y & Malnick S. Liver Injury Induced by Anticancer
Chemotherapy and Radiation Therapy. International Journal
of Hepatology 2013: pp 1-8.
18. Hirose Y et al. Hair Cell Toxicity in Anti-cancer Drugs:
Evaluating an Anticancer Drug Library for Independent and
Synergistic Toxic Effects on Hair Cells Using the Zebrafish
Lateral Line. JARO 2012; 12: 719–728.
19. Wasil T, Lichtman SM. Clinical Pharmacology Issues
Relevant to the Dosing and Toxicity of Chemotherapy Drugs
in the Elderly. The Oncologist 2005;10:602–612.
20. Hermanson T et al. Toxicity and Costs of Toxicity Associated
With New Cancer Drugs: International Implications. Journal
of Clinical Oncology Des 2014; 32(32): 1-4.
 Referensi
21. Skeel RT, Ed. Handbook of Cancer Chemotherapy, Little,
Brown an Boston/Toronto/London, 1991.
22. Weiner LM, Ed. The Cancer Protocol Guide, Lippincott
Williams & W Care, Philadelphia, 2000.
23. Yasko JM, ed, Nursing Management of Symptoms Associated
with Chemotherapy. Meniscus Health Care Communication,
1993.