Sari Kepustakaan Divisi AI

Non Allergic Drug Induced Angioedema

Putra Basmayus

Pembimbing : dr. T. Mamfaluti, M.Kes, SP.PD

Program Pendidikan Dokter Spesialis-1

Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala
Bagian/Ksm Ilmu Penyakit Dalam Rsudza
Banda Aceh 2024
Pendahuluan
Angioedema (AE) : pembengkakan Manifestasi yang muncul akibat proses yang
subkutan atau submukosa sementara yang melibatkan pelepasan mediator vasoaktif : Histamin
tidak terpengaruh saat diberikan tekanan. atau Bradikinin (BK).

Penting untuk dibedakan : pendekatan pengobatan

Berbeda dari edema oleh akumulasi berbeda dan AE-BK lebih sering mengancam jiwa.
cairan di interstitium

• Episode akut AE tanpa disertai urtikaria

Angioedema -BK • tidak respons terhadap pengobatan konvensional (antihistamin H1
sistemik, kortikosteroid, atau adrenalin)

Herediter Tujuan tinjauan Pustaka

Induksi Obat • meningkatkan kesadaran tenaga medis,
• meningkatkan ketepatan diagnosis,
• memfasilitasi komunikasi risiko dengan pasien
ACE • memungkinkan pengambilan keputusan yang penting
serta tindakan pencegahan.
Inhibitors
Mekanisme Patofisiologi AE
Fitur ACEI-AE HAE
Onset umur Dewasa Biasanya 2-13 tahun

Lokasi serangan AE Bibir, lidah, wajah Wajah, laring, abdomen

Onset serangan AE Perlahan, dalam beberapa Perlahan, dalam beberapa

jam jam / onset cepat <1 jam

Durasi serangan AE 24-48 jam 3-5 hari

Urtikaria Tidak ada Tidak ada
Nyeri abdomen Ada Biasanya tidak ada
Epidemiologi
ACEI penyebab utama AE yang diinduksi
Insiden AE oleh ACEI (ACEI-AE) > 1% obat, terhitung hingga 40% dari
kunjungan ruang gawat darurat

Masalah bagi penyedia layanan kesehatan dan pasien

ACEI-AE terjadi dalam waktu bervariasi.
Setelah pengobatan, 6 minggu dan bahkan hingga 23
tahun.
Rata-rata penggunaan ACEI pada pasien dengan
AE melebihi dua tahun Bagi dokter : Bagi pasien :
Kesulitan diagnosis salah diagnosis, penundaan
penanganan berpotensi
membahayakan
Pendekatan Diagnosa

Saat ini, diagnosis AE diinduksi obat yang dimediasi oleh BK

Menyulitkan Tenaga
bersifat klinis. Tidak ada tes laboratorium yang tersedia untuk
Medis
mendiagnosis

Resolusi terjadi setelah penghentian obat menegaskan diagnosis Mirip dengan Alergi
obat pada umumnya

Pruritus dan urtikaria tidak ada, organ yang paling sering

Ciri khas Utama AE
terdampak yaitu kepala, leher, wajah, bibir, lidah, dan laring.
dengan BK
Jarang organ visceral

Edema saluran napas bagian atas yang mengancam jiwa terjadi

Potensi tertunda
pada sekitar 25-40% kasus dan dapat mengancam jiwa.
penanganan
Metabolisme Bradikinin dan RAAS
Obat Obat yang Menginduksi AE oleh BK
 ACE Inhibitors

Faktor Resiko Terkait

Diklasifikasikan menjadi zat yang mengandung:
 sulfhidril (kaptopril, zofenopril)
 dikarboksilat (enalapril, ramipril, lisinopril, imidapril)
 zat yang mengandung fosfonat (fosinopril) Komposisi Genetik :
Perempuan hamil,
mens, kontrasepsi keturunan Afrika
resiko 5x
ACEI yang mengandung sulfhidril mungkin terlibat dalam efek
samping seperti erupsi kulit.
Estrogen ↑ Polimorfisme  ↓ enzim
pendegradasi BK

Tidak ada data yang menunjukkan perbedaan signifikan antara

ACEI mengenai risiko AE. Bradikinin ↑
Bradikinin ↑

ACEI-AE harus diuji untuk angioedema herediter, karena serangan AE

dengan ACEI dapat mengungkap penyakit yang sebelumnya tidak
menunjukkan gejala
Obat Obat yang Menginduksi AE oleh BK
NSAID
• Penggunaan NSAID berpotensi terjadinya AE yang
dimediasi BK serta memperburuknya
• Namun, tidak ada alasan yang jelas untuk
menghindari NSAID kecuali jika AE terus terjadi
setelah sekitar enam bulan penghentian ACEI
mTORIs
Sirolimus (rapamycin) atau everolimus
• Pasien transplantasi ginjal, merupakan predisposisi
individu terhadap AE ketika diberikan dengan ACEI
• mTORIs  Gangguan relaksasi endotelium sebagai
respons terhadap BK, mTORI mengganggu jalur BK.
Agen Trombolitik
• Risikonya enam kali lebih tinggi pada pasien yang
diobati bersamaan dengan ACEI, dan tiga kali lebih
tinggi pada wanita.
• Mengaktifkan jalur kinin dengan mengubah Faktor
XII menjadi Faktor XIIa,  peningkatan produksi
BK. AE yang biasanya muncul beberapa jam setelah
pengobatan trombolitik.
Statin
• Statin jarang menginduksi AE yang dimediasi BK
pada pasien yang tidak menerima obat lain dengan
risiko AE yang disebutkan sebelumnya
• Namun Kombinasi statin CCB dapat mempercepat
timbulnya AE
Obat Obat yang Menginduksi AE oleh BK
Immunosupressan
Pasien transplantasi jantung dan ginjal mempunyai peningkatan
risiko ACEI-AE, kemungkinan disebabkan oleh efek siklosporin
dan imunosupresan lain pada BK
ARB
ARB tidak menghambat katabolisme BK, namun ARB
dikaitkan dengan AE. Namun risikonya tampaknya jauh lebih
rendah dibandingkan dengan ACEI

DPP IV Inhibitor
Risiko ACEI-AE lebih rendah pada DM yang tidak menggunakan
gliptin  peningkatan aktivitas DPP-IV. Namun diabetes dan
obesitas terbukti meningkatkan keparahan kejadian AE.
DRI
Aliskiren harusnya tidak menimbulkan risiko AE namun
dapat meningkatkan BK  berhubungan dengan peningkatan
ekspresi gen kallikrein jaringan.

 Neprylisin Inhibitor

Neprylisin terlibat dalam degradasi BK, sehingga Inhibitornya

meningkatkan BK. Riwayat AE terkait terapi ACEI atau ARB
sebelumnya merupakan suatu kontraindikasi pemberian
Neprysilin Inhibitor.
Obat Obat yang Menginduksi AE oleh BK
Jenis Obat
ACE inhibitors
Aliskiren
Angiotensin II Receptor Blockers
Direct DPP-4 inhibitors
m-TOR inhibitors
Neprilysin inhibitors
Tissue plasminogen activator
Pengaruh pada Bradikinin
ACE terlibat dalam degradasi bradikinin menjadi bradikinin 1–7 dan
bradikinin1–5
Penghambat renin langsung; patofisiologi pasti dari angioedema
belum dipahami
Berkurangnya metabolisme bradikinin oleh ACE dan Neprilysin,
mekanisme molekuler masih belum jelas
DPP-4 selanjutnya mendegradasi bradikinin setelah pembelahan oleh
aminopeptidase P menjadi bradikinin 2–9 yang tidak efektif
Mekanisme perkembangan angioedema masih belum jelas.
Neprilysin terlibat dalam degradasi bradikinin.
Mengkatalisis konversi plasminogen menjadi plasmin; plasmin
mempunyai pengaruh terhadap produksi bradikinin
Pilihan Tatalaksana
 Menghentikan Penggunaan ACE Inhibitors
• Standar perawatan untuk ACEI-AE tidak spesifik, dan
terdiri dari penghentian ACEI, pemantauan saluran
napas, dan manajemen saluran napas akut jika
diperlukan.
• Antihistamin H1 sistemik, kortikosteroid, dan
adrenalin sering diberikan tetapi tidak efektif pada
bentuk AE non-alergi ini.
Pada pasien dengan AE yang tidak dimediasi histamin, ACEI
harus segera dihentikan. ACEI-AE hilang dalam waktu 24
hingga 72 jam (biasanya 48 jam) setelah obat dihentikan
Jika ACEI dilanjutkan, kekambuhan AE akan tidak dapat
diprediksi, dan dapat menjadi lebih parah atau mengancam
jiwa.
50% mungkin mengalami kekambuhan AE, biasanya terjadi
dalam 1-6 bulan
jika penyebab AE pasien dianggap tidak jelas, tetap disarankan
untuk menghentikan ACEI.
 C1-INH
C1-INH (pengobatan HAE) mungkin efektif dalam mengobati
ACEI-AE, dan hal ini dapat mencegah perlunya intervensi
invasif pada banyak pasien.
 Ecallantide
Ecallantide meniru efek fisiologis C1-INH, efektif pada
serangan HAE akut, namun tidak mencapai signifikansi statistik
pada ACEI-AE.
 Antifibrinolitik
Asam traneksamat  mengurangi produksi BK melalui blokade
konversi plasminogen menjadi plasmin dan, selanjutnya, pra-
kallikrein menjadi kalikrein. Ini mungkin merupakan pilihan
pengobatan yang aman dan efektif.
 Icatibant
 Antagonis reseptor bradikinin B2 sintetik, di unit gawat
darurat untuk ACEI-AE.
 Pada Laporan kasus, icatibant untuk ACEI-AE, menunjukkan
perbaikan klinis dan waktu regresi gejala 0,5-7 jam setelah
terapi.
 Namun, dua penelitian terkontrol acak yang lebih luas yang
melaporkan tidak ada perbedaan dalam waktu keluar dari
rumah sakit atau waktu penyelesaian gejala.
Kesimpulan
 Angioedema (AE) akibat obat adalah skenario yang sering terjadi di IGD dan berpotensi
mengancam nyawa. Namun masih banyak dokter menganggapnya sebagai reaksi alergi.

 Sehingga perlu untuk meningkatkan kesadaran akan adanya AE non-alergi yang disebabkan oleh
obat karena penatalaksanaannya berbeda dengan AE alergi.

 AE oleh bradykinin(BK) relatif jarang terjadi, namun sering disepelekan. AE oleh BK yang dipicu
oleh penggunaan obat-obatan seperti ACE-inhibitor masih sulit didiagnosis.

 Banyak obat kardiovaskular dan antidiabetik dapat menyebabkan AE oleh BK. Selain itu, agen
trombolitik dan statin juga dapat menginduksi AE oleh BK.
 Penelitian lebih lanjut untuk penentuan terapi yang tepat pada kasus AE akibat obat oleh BK
masih harus terus di lakukan, sehingga dapat dicegah terjadinya mortalitas pada keadaan ini.
Terima Kasih