NEUROENDOKRINOLOGI REPRODUKSI

PROGRAM MAGISTER ILMU KEBIDANAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS PADANG 2012

KONSEP DASAR NEUROENDOKRIN

Endokrinologi reproduksi

studi tentang hormon dan factor neuroendokrin yang diproduksi oleh, dan atau mempengaruhi jaringan reproduksi
(hipotalamus, hipofisis, ovarium , endometrium, plasenta)

KONSEP DASAR NEUROENDOKRIN

Otak manusia memiliki 2 tipe sel predominan yaitu Neuron (10%) dan Glia (90%) Neuron mewakili susunan sel-sel aktif yang menerima, mentrandusi, dan menyampaikan informasi melalui potensial aksi serta melepaskan neurotransmitter dan neuromodulator di sinaptik junction. Glia umumnya terdiri dari beberapa sel-sel non neural, yang sebagian besar adalah astrosit

KONSEP DASAR NEUROENDOKRIN

Astrosit dapat merespon neurotransmitter, neuromodulator dan hormon-hormon serta menyediakan substrat dan sinyal bagi neuron yang akan mengatur aktivitas dan metabolisnya. Komunikasi di otak diperantai oleh transmisi sinaptik yang melibatkan 3 kelompok neurotransmitter asam amino, senyawa biogenik dan neuropeptida

NEUROENDOKRINOLOGI REPRODUKSI
Ada 2 bagian utama dalam otak yang mengatur fungsi reproduksi, Hipotalamus dan Hipofisis. Hipotalamus adlh pusat endokrin, menerima pesan yg dibawa sistem saraf pusat dan perifer, merespon mll transmitter menuju hipofisis oleh jalur sirkulasi portal

SIRKULASI PORTAL HIPOTALAMUS- HIPOFISIS

Hipotalamus berada di dasar otak, tepat di atas persimpangan saraf optik. untuk mempengaruhi kelenjar hipofisis anterior, otak membutuhkan sarana transmisi karena koneksi saraf langsung tidak ada. Pasokan darah dari hipofisis anterior, berasal dari kapiler yang banyak terdapat pada daerah eminensia mediana di hipotalamus

 .Arteri hypophyseal superior membentuk jaringan padat kapiler dalam eminensia mediana, masuk ke pembuluh portal dan turun ke hipofisis anterior Arah aliran darah dalam sirkulasi portal hypophyseal adalah dari otak ke hipofisis Dengan demikian, kelenjar hipofisis anterior berada dibawah pengaruh hipotalamus yang neurohormonnya dilepaskan ke sirkulasi portal ini.

KONSEP NEUROHORMON
Agen neuroendokrin dari hipotalamus memiliki efek stimulasi positif terhadap hormon GH, TSH, ACTH dan Gonadotropin Neurohormon yang mengontrol Gonadotropin adalah Gonadotropin releasing hormone (GnRH) GnRH merupakan neurohormon tunggal untuk kedua hormon gonadotropin yaitu FSH dan LH Pola yang berbeda dari sekresi FSH dan LH adalah pengaruh modulasi lingkungan endokrin dimana ada umpan balik dari hormon steroid pada kelenjar hipofisis anterior

SEKRESI PROLAKTIN DAN DOPAMIN

Ekspresi gen prolaktin muncul di lactotrophs dari kelenjar hipofisis anterior, desidua endometrium dan miometrium Transkripsi gen prolaktin diatur oleh factor transkripsi (protein yang disebut pit-1) transkripsi gen prolaktin juga diatur oleh interaksi estrogen dan reseptor glukokortikoid. Fungsi utama prolaktin bagi mamalia adalah laktogenesis, dan gen prolaktin (pit-1) diatur oleh hipofisis.

 Sekresi prolaktin dihambat dan dirangsang oleh asosiasi dan disosiasi dopamine dari reseptornya Dopamin merupakan neurotransmitter penting dalam neuroendokrinologi reproduksi Dopamin muncul di hipophyseal-sirkulasi darah portal dalam konsentrasi cukup untuk menghambat sekresi PRL Sebagai kontras, Prolactin releasing Factor walaupun tidak terlalu poten, termasuk TRH, vasopressin, vasoactive intestinal peptide (VIP), endogenous opioids dan acetilkolin menstimulasi sekresi prolaktin

HIPOTALAMUS DAN SEKRESI GnRH

hipotalamus ada sel saraf peptidergic yang mengeluarkan para pelepas dan penghambat hormon. Mereka merespon sinyal dalam aliran darah, serta neurotransmitter dalam otak, dalam proses yang dikenal sebagai neurosekresi Dalam neurosekresi sebuah neurohormon atau neurotransmiter disintesis di ribosom dalam sitoplasma neuron, dikemas ke dalam granula dalam aparatus Golgi, dan kemudian diangkut oleh aliran aksonal aktif ke terminal saraf untuk sekresi ke dalam pembuluh darah atau di sinaps.

 Neuron GnRH ada dalam jaringan yang kompleks dan saling terhubung satu sama lain dan banyak neuron lainnya. Pengaturan fisik ini memungkinkan interaksi dengan beberapa neurotransmiter, hormon, dan faktor pertumbuhan untuk memodulasi pelepasan GnRH.

SEKRESI GnRH
Waktu paruh GnRH hanya 2-4 menit jumlah biologis efektif GnRH tidak lepas dari sistem portal, karena degradasi cepat dan pengenceran saat masuk sirkulasi portal kontrol siklus reproduksi tergantung pada rilis konstan GnRH Sinyal-sinyal dari sistem saraf pusat dapat mengubah sekresi GnRH melalui neurotransmitter terutama dopamin, norepinefrin, dan endorphin tetapi juga serotonin dan melatonin

 GnRH dilepaskan ke hipofisis dalam mode pulsatif. Pelepasan pulsatif GnRH lebih sering tapi dengan amplitude rendah pada fase folikuler dibandingkan fase luteal siklus menstruasi Frekuensi pulsatif menjadi lebih cepat saat menstimulasi LH, dan menurun kembali saat sekresi FSH Oleh karena itu perubahan frekuensi pulsatif GnRH mempengaruhi rasio dan level absolute pelepasan LH dan FSH.

SEKRESI PITUITARY-GONADOTROPIN
Gen untuk subunit dari gonadotropin diekspresikan di hipofisis dan plasenta LH dan FSH disekresikan oleh sel yang sama yaitu gonadotropin yang terlokalisasi di bagian lateral kelenjar hipofisis dan responsif terhadap denyut pulsatif GnRH. Sintesis gonadotropin terjadi di reticulum endoplasma kasar. Hormon dikemas dalam bentuk butir-butir sekresi oleh cisternae golgi di asparatus golgi dan kemudian disimpan sebagai butiran sekresi

 Pengikatan GnRH dengan reseptornya di hipofisis mengaktifkan sejumlah messenger dan respon Respon langsung adalah sekresi gonadotropin sementara respon tidak langsung dipersiapkan untuk pelepasan sekresi

SISTEM AUTOKRIN/PARAKRIN PITUITARY

Sitokin dan faktor pertumbuhan Intrapituitary menyediakan sistem autokrin / parakrin untuk mengatur perkembangan sel hipofisis dan replikasi serta sintesis dan sekresi hormon hipofisis. Pituitary memiliki bahan yang dapat ditemui diseluruh tubuh, termasuk interleukin, factor pertumbuhan epidermal, factor pertumbuhan fibroblast, insulin growth factor, nerve growth factor, aktivin, inhibin dan banyak lainnya.

 Aktivin dan inhibin adalah bagian dari peptide dari family growth factor-b yang mengalami transformasi. Inhibin terdiri dari dua peptide yang tidak sama (sub unit alpha dan sub unit beta) dihubungkan dalam ikatan disulfide Inhibin disekresikan oleh sel granulose tetapi mRNA untuk rantai alpha dan beta juga ditemukan di gonadotropin hipofisis. Inhibin secara selektif menghambat FSH Aktivin juga berasal dari sel granulose, tapi muncul di gonadotropin hipofisis, Aktivin meningkatkan respon hipofisis terhadap GnRH, kemungkinan dengan memperkuat formasi reseptor GnRH

 Efek aktivin diblokade oleh inhibin dan follistatin. Follistatin adalah suatu peptide yang disekresikan sel hipofisis yang berbeda termasuk gonadotropin fungsi utamanya menghambat sintesis FSH dan respon sekresi FSH oleh GnRH Kesimpulannya, GnRH menstimulasi sintesis dan sekresi gonadotropin, begitu juga aktivin,inhibin dan follistatin

ENDOGEN OPIAT
Endogen opiate merupakan salah satu neuropeptida Produksi opiate diatur oleh transkripsi gen dari sintesis precursor peptide dan di level posttranslational dimana precursor-prekursor diproses menjadi berbagai jenis peptide bioaktif yang lebih kecil. 3 jenis opiate yang dikenal, endorpin, enkefalin, dynorfin

 Endorfin (morfin), benrtindak sebagai neurotransmitter, neurohormon dan neuromodulator. Endorphin mempengaruhi fungsi hipotalamus, termasuk pengaturan reproduksi, temperature, fungsi jantung dan pernapasan serta fungsi ekstrahipotalamus seperti persepsi nyeri dan suasana hati. Enkephalin adalah peptide yang paling banyak didistribusikan oleh endogen opiate di dalam otak dan terutama terlibat sebagai penghambat neurotransmitter dalam modulasi sistem saraf otonom.

 Prodynorfin, ditemukan diotak (terkonsentrasi di hipotalamus) dan saluran pencernaan. Dynorfin, peptide opiate dengan efek analgesic dan efek perilaku, serupa dengan endorphin. Pengaturan morfin dan semua analognya menyebabkan dikeluarkannya hormon pertumbuhan (GH) dan prolaktin (PRL) dan menghambat pelepasan gonadotropin dan tiroid stimulating hormon (TSH).

CHATECOLESTROGEN
Catecholestrogens memiliki dua wajah, sisi katekol dan sisi estrogen, oleh karena itu, mereka memiliki potensi untuk berinteraksi secara baik dengan katekolamin dan estrogendimediasi sistem. Karena GnRH, estrogen dan chatecolestrogen berada di lokasi yang sama, sangatlah mungkin cathecolestrogen dan berinteraksi antar katekolamin dan sekresi GnRH.

GnRH AGONIS DAN ANTAGONIS

Waktu paruh GnRH yang pendek (2-4 menit) adalah karena pembelahan yang cepat pada rantai asam amino

Agonis adalah analog GnRH Didapat dengan mengubah susunan rantai asam amino Agonis GnRH diberikan melalui intramuscular, subkutan dan penyerapan intranasal

 Aksi agonis awal (disebut efek flare) dikaitkan dengan peningkatan sirkulasi FSH dan LH. Respon ini sangat besar pada masa proliferasi awal ketika GnRH dan estradiol bergabung membentuk cadangan gonadotropin Antagonis GnRH disintesis oleh beberapa substitusi asam amino. Antagonis GnRH berikatan dengan reseptor GnRH dan memberikan penghambatan kompetitif dari GnRH alami.

TANYCYTES
Tanycytes adalah sel ependymal yang memiliki tubuh sel yang bersilia terletak di ventrikel ketiga atas eminensia mediana. Sel-sel berakhir pada pembuluh portal, dan mereka dapat mengangkut bahan dari CSF ventrikel ke sistem portal, misalnya, zat dari kelenjar pineal, vasopresin, atau oksitosin Perubahan morfologis tanycytes dalam merespon steroid menunjukkan perubahan morfologi selama siklus ovarium

JALUR HIPOFISIS POSTERIOR

Hipofisis posterior merupakan perpanjangan langsung dari hipotalamus melalui tangkai hipofisis Neurosecretory sel yang terpisah di kedua inti supraoptik dan paraventrikular membuat vasopressin dan oksitosin sebagai bagian dari molekul prekursor besar yang juga mengandung peptida transportasi, neurophysin.

 GnRH dan oksitosin bersaing untuk substrat enzim degradasi hipotalamus oksitosin dalam darah portal pada pertengahan siklus dapat menghambat metabolisme GnRH, sehingga meningkatkan jumlah GnRH yang tersedia Oksitosin menstimulasi kontraksi muskuler di rahim dan kontraksi mioepitel di payudara Oksitosin juga terlibat dalam persalinan dan ejeksi air susu

 Dalam persalinan, peran oksitosin adalah menstimulasi sintesis prostaglandin di desidua dan miometrium Kadar oksitosin meningkat terutama pada kala II persalinan aksi oksitosin pada awal persalinan tergantung pada sensitivitas miometrium untuk oksitosin, selain kadar oksitosin dalam darah Konsentrasi reseptor oksitosin di miometrium rendah pada awal kehamilan dan semakin meningkat selama kehamilan. Pada persalinan kensentrasinya berlipat ganda.

OTAK DAN OVULASI

Studi menunjukkan adanya pusat umpan balik di hipotalamus sebagai respon terhadap steroid dengan melepas GnRH Pelepasan GnRH adalah hasil dari koordinasi kompleks dari neurohormon,gonadotropin hipofisis dan steroid gonad melalui mekanisme umpan balik positif dan negative.

 Pusat umpan balik terletak di hipotalamus, yang disebut pusat tonic dan siklik Pusat tonik dikontrol oleh tingkat basal gonadotropin sehari-hari yang respon terhadap efek umpan balik dari steroid. Pusat siklik dalam otak wanita bertanggung jawab terhadap lonjakan gonadotropin di pertengahan siklus sebagai respon yang dimediasi oleh umpan balik positif dari estrogen

 Gelombang GnRH saat lonjakan LH dikaitkan dengan peralihan dari sekresi episodic ke sekresi terus menerus ke dalam sirkulasi portal Lonjakan FSH di pertengahan siklus,memainkan peranan penting dalam memastikan ovulasi dan korpus luteum dalam keadaan normal. Progesteron dalam level yang lebih rendah dari estrogen, menambah sekresi LH dan dan bertanggungjawab atas lonjakan FSH dalam merespon GnRH

 Akibat meningkatnya kadar LH, terjadi perubahan morfologis luteinisasi dalam folikel ovulasi Sel-sel granulose mulai mensekresikan progesterone secara langsung ke pembuluh darah Proses luteinisasi dihambat oleh kehadiran oosit Oleh karena itu, sekresi progesterone ditekan, memastikan hanya dalam level rendah yang mencapai otak

KELENJAR PINEAL
Fungsi reproduksi dari hipotalamus berada di bawah kontrol inhibisi dari otak melalui kelenjar pineal Pineal berperan dlm sintesis melatonin dibantu oleh enzim Hydroxyindole-omethyltransferase (HIOMT) pineal adalah sumber substansi penghambat gonad.

 Sebuah ritme dibentuk dalam kegiatan HIOMT pineal oleh ada atau tidak adanya cahaya Siang yang pendek dan malam yang panjang menyebabkan atrofi gonad. Perubahan gonad terkait dengan melatonin yang dimediasi melalui hipotalamus dan menunjukkan efek penekanan umum pada sekresi pulsatif GnRH dan fungsi reproduksi Kegiatan pineal dapat dipandang sebagai keseimbangan murni antara hormon dan pengaruh mediasi neuron