Hyperuricemia

Keadaan di mana terjadi peningkatan kadar asam urat darah di atas normal Serum level dari asam urat >7mg/dL (Normalnya, 2.46mg/dL pada wanita; 3.4-7mg/dL pada pria) Pada konsentrasi tinggi, asam urat agregat dan bentuk kristal Hiperurisemia primer : kelainan dalam metabolisme purine dan / atau pengeluaran asam urat Hiperurisemia sekunder : peningkatan asam urat karena obat / kondisi medis seperti diabetes ketoacidosis, penyakit hemolisis kronis, psoriasis, keganasan, dll Penumpukan asam urat karena : - Produksi berlebih dari purine nucleotides - Peningkatan pemecahan inti sel ( degradasi purine) - Penurunan dari purine salvage pathway - Gangguan ekskresi asam urat
Source: Rubin R, Strayer DS. 2007. Rubins Pathology: Clinicopathologic Foundations of Medicine. 5th ed. USA: Lippincott Williams & Wilkins; p 1142

Predisposisi untuk berbagai penyakit Orang dapat hidup dengan peningkatan asam urat tanpa mengalami gejala apapun

Uric Acid
Asam urat produk pemecahan akhir purin pada manusia 2/3 asam urat di ekskresi ginjal, 1/3 melalui GIT Metabolisme Purine :
De novo pathway: sintesis purine dari precursor nonpurine Salvage pathway: hipoxanthine diubah kembali menjadi purine nucleotides

Urat memicu /menumpuk dalam jaringan topus Hiperurisemia berasal dari peningkatan produksi, penurunan ekskresi, kombinasi keduanya.
Source: http://www.med.unibs.it/~marchesi/nucmetab.html

Penyebab Hiperurisemia
1.

Overproduksi dari uric acid (10%):

Exogenous (diet tinggi purine) Endogenous (percepatan degradasi purine): a) pergantian proliferasi sel yang cepat (leukemia, anemia Hemolitik) b) kematian sel (terapi sitotoksik ) Aktivitas Enzym: Sebagian kecil persentase yang mungkin karena kekurangan enzim atau mutasi genetik dari :PRPP Synthetase dan HGPRT

Penyebab Hiperurisemia
PRPP Synthetase Overactivity

Kelainan enzym X-linked

Konsentrasi Intraseluler dari 5phosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP) adalah besar sehingga dapat menilai sintesis asam urat Peningkatan aktivitas PRPP Synthetase mengarah ke overproduksi PRPP, yang mempercepat biosynthesis purine (dan kemudian degradasi), yang menghasilkan asam urat berlebihan

Source: http://seqcore.brcf.med.umich.edu/mcb500/nucsyl/nucmetab.htm

Penyebab Hiperurisemia

Source: http://www.macaulay.ac.uk/IFRU/iaeacd/html/techdoc/html/02_2.htm

Penyebab Hiperurisemia
HGPRT (hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase)
Kelainan enzym X-linked HGPRT mengkatalis hypoxantin dengan PRPP untuk membentuk inosine monophosphate (IMP), di mana PRPP merupakan donor fosfat Kekurangan dari HGPRT mengarah ke akumulasi PRPP, yang menghasilkan akselerasi biosynthesis purine, dan selanjutnya peningkatan asam urat.

(HGPRT)

IMP
Source: http://seqcore.brcf.med.umich.edu/mcb500/nucsyl/nucmetab.html

Penyebab Hiperurisemia
2.

Underexcretion dari asam urat (90%):

Penyebab terbanyak Hiperurisemia

Normal: 98 - 100% dari asam urat direabsorbsi di proksimal dari tubulus proksimal 50% jumlah yang disekresi kembali ke distal dari tubulus proksimal, 40 - 44% di reabsorbsi kembali, dan 6 12% yang diekskresikan

Penyebab Hiperurisemia
Underexcretion dari asam urat:
Penurunan fungsi ginjal = penurunan filtrasi glomerulus dan penurunan fractional uric acid clerance oleh ginjal Penurunan filtrasi glomerulus, menurunkan sekresi tubular, atau peningkatan reabsorbsi tubular Transport urat di ginjal oleh: URAT1 = pertukaran urate/anion di brush-border membran di ginjal hOAT1 = human organic anion transporter (inhibisi oleh obat uricosuric ) UAT = pembawa urat yang memfasilitasi efflux urat dari sel Pembawa urat inilah yang membuat terjadinya reabsorbsi renal dan sekresi urat Penurunan sekresi urat terjadi pada pasien dengan asidosis (diabetic ketoacidosis, intoksikasi ethanol, kelaparan) karena asam organik yang menumpuk pada kondisi ini bercompetisi dengan urat untuk di sekresi oleh tubulus

Penyebab Hiperurisemia
Konsumsi Alkohol

Ethanol:
Peningkatan degradasi adenine nucleotide Peningkatan hypoxanthine = meningkatkan produksi asam urat Peningkatan asam laktat Menurunkan ekskresi asam urat Asam lactat berkompetisi dengan urat untuk sekresi tubular di ginjal

Penyebab Hiperurisemia
Aldolase-B Enzyme Deficiency
Aldolase B bertanggung jawab untuk pembentukan dihydroxyacetone-P dan glyderaldehyde dari fructose-1 fosfat dalam glycolysis Defisiensi Aldolase B membuat penumpukan fructose-1 phosphate fructosa 6- phosphate (glycolysis anaerob ) dengan bantuan ATP pemecahan ATP menyebabkan asam urat meningkat, lactic asidosis, renal tubular acidosis hambatan pengeluaran asam urat

Penyebab Hiperurisemia

Source: http://www.macaulay.ac.uk/IFRU/iaeacd/html/techdoc/html/02_2.htm

AMP Inosine Hypoxanthine Xanthine Uric acid GMP Guanosine Guanine Xanthine Uric acid

Penyebab Hiperurisemia
Defisiensi enzim Glucose-6-phosphatase
Glycogenosis type 1, von Gierkes diseases Penurunan sekresi urat di ginjal sebagai akibat dari lactic acidosis Peningkatan synthesis de novo dari purine karena produksi berlebih ribose-5-phosphate (karena shunting dari glucose-6-fosfat melalui jalur fosfat pentose) Degradasi ATP yang cepat; overproduksi asam urat
ribose-5-phosphate + ATP ------------------------------ PRPP + AMP
PRPP Synthetase

Komplikasi
Gout Kidney Stones Lesch-Nyhan Syndrome
Source: http://en.wikipedia.org/wiki/Gout

Komplikasi
Gout
Kondisi yang sangat menyakitkan dari sendi Symptoms Paling umum di ibu jari kaki (mempengaruhi> 90% dari orang yang terkena) Lokasi lain seperti pergelangan kaki, lutut, pergelangan tangan, jari, dan biasanya siku juga terlibat Area di tempat itu menjadi merah, bengkak, dan hangat Penyebab kristal urate Monosodium menumpuk di sendi. Ini memicu respon imun sehingga terjadi inflamasi dan nyeri

Komplikasi
Gout
Diagnosis ditunjang dengan penemuan kristal urate dalam cairan synovial dari sendi - kristal yang berbentuk jarum
Source: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/imagepages/1222.htm

Komplikasi
Kidney Stones
Penumpukan garam urat di renal
Symptoms Awal perjalanan dari batu ginjal mungkin asymptomatik sampai batu menyebabkan sakit karena perjalanan mulai menuruni ureter pada waktu buang urine. Nyeri abdomen, nyeri punggung, darah di urine, frekuensi BAK, dan demam dapat juga terjadi. Penyebab Asam urat ketika berada dalam konsentrasi tinggi di dalam darah, dapat membentuk garam dalam ginjal. Garam dapat membentuk batu dapat menyebabkan rasa sakit, infeksi, dan kerusakan ginjal

Related Conditions
Kidney Stones
Penting untuk menentukan penyebab hyperuricemia, dan menentukan terapi sesuai penyebab, atau batu ginjal akan terjadi lagi

Source: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/imagepages/17091.htm

komplikasi
Lesch-Nyhan Syndrome
Genetic, terkait sex-linked Symptoms Karakteristiknya : retardasi mental, agresi, dan konpulsive, dan tingkah laku yang merusak diri, self mutilation, choreoathetosis, spastisitas disfungsi neurokemikal otak

Penyebab Kekurangan enzim HGPRT peningkatan konsentrasi PRPP Hal ini meningkatkan sintesis purine, yang mengarah ke peningkatan produksi asam urat. Alasan kelainan kelakuan tidak diketahui Sejak kadar urat tinggi di dalam darah, individu dengan kondisi ini juga rentan terhadap gout dan batu ginjal.

Pharmacologi Terapi untuk Hiperurisemia

Obat adalah terapi utama dalam pengobatan hiperuresemia Efek adalah untuk menurunkan kadar asam urat

Indikasi jika :
Penyebab hyperuricemia tidak dapat diperbaiki. Bahkan jika diperbaiki, tidak menurunkan serum konsentrasi urate ke <7mg/dL Pasien mendapat 2-3 serangan gout atau tophi

Pharmacologi Terapi untuk Hiperurisemia

Uricosurics
Probenecid (Benemid) dan Sulfinpyrazone (Anturane) Menghambat reabsorbsi asam urat di tubulus proksimal, sehingga meningkatkan ekskresi asam urat Kontraindikasi pada pasien dengan batu pada urinary tract Aspirin dan gol. Salicylate merupakan antagonis dari uricosurics Efek samping: gangguan GIT, disfungsi renal, reaksi hypersensitive
Source: Golan DE. 2007. Physiology of Purine Metabolism.
Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy. 2nd Edition. Lippincott Williams & Wilkins

Pharmacologi Terapi untuk Hiperurisemia

Xanthine Oxidase Inhibitors

Menurunkan produksi asam urat

Allopurinol dan oxypurinol (long acting metabolic), menghambat konversi xanthine ke asam urat dengan inhibisi pada xanthine oxidase
Efek samping paling umum adalah ruam (2%) - meningkat menjadi 20% jika pasien mengkonsumsi ampicillin pada saat yang sama
Source: Golan DE. 2007. Physiology of Purine Metabolism.

Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy. 2nd Edition. Lippincott Williams & Wilkins

Non-Pharmacologi Terapi untuk Hiperurisemia

Diet Rendah Purine Hindari caffeine dan alcohol Makanan yang tinggi purin : Daging merah and organ dalam (liver)
Ragi dan ekstrak ragi (misalnya bir dan minuman beralkohol) Asparagus, bayam, kacang-kacangan, lentils, havermut, bloemkol dan jamur

Makanan yang rendah purin :

sereal - roti, pasta, tepung, kue

Susu dan produk susu, telur Lettuce, tomat, sayuran hijau

Counseling the Patient

Jaga hidrasi tetap baik, minum 2 sampai 3 liter air per hari Menggunakan obat untuk hiperuricemia yang dianjurkan Hindari penggunaan diuretic ( hydrochlorothiazide, furosemide) Hati-hati pada pasien dengan menggunakan niacin dan aspirin karena meningkatkan asam urat

Kesimpulan
Hyperuricemia terjadi ketika tingkat serum uric acid melebihi 7mg/dL Hyperuricemia terjadi karena : 1. Overproduction dari Uric Acid (10%): defisiensi enzymatic pada PRPP Synthetase dan HGPRT 2. Underexcretion dari Uric Acid (90%): fungsi renal menurun 3. Konsumsi Alcohol 4. Deficiency Enzyme Aldolase-B 5. Pemecahan ATP meningkat: deficiency glucose-6-phosphatase Hyperuricemia meningkatkan resiko Gout, batu ginjal dan Lesch-Nyhan Syndrome Terapi pharmakologi dari hyperuricemia menurunkan kadar asam urat Uricosurics: meningkatkan ekskresi asam urat Inhibitors Xanthine Oxidase : menurunkan produksi asam urat dengan menghanbat konversi xanthine asam urat Terapi non pharmakologi meliputi diet rendah purine dan hindari caffeine dan alcohol