2.1. Embriologi Pankreas mulai dibentuk pada kehidupan mudigah 3mm dengan terbentuknya kantong endodermal pada dinding dorsal bakal duodenum. Kemudian, terbentuk juga kantong di bagian ventral duodenum pada sudut antara duodenum tonjolan bakal hati, sangat berdekatan dengan bakal muara saluran empedu. Kantong ini membentuk bagian pankreas ventral. Bagian dorsal tumbuh lebih cepat. Adanya putaran duodenum dan saluran empedu menggeser bagian pankreas ventral ke kanan. sejalan dengan putaran tersebut, terjadi penyatuan parenkim dan sistem saluran pankreas dorsal dengan bagian ventral; pankreas dorsal ini terletak lebih kaudal dan membentuk sebagian dari kaput pankreas. Susunan lobular terbentuk pada bulan keempat lehidupan. Loblus jelas terpisah dengan adanya jaringan ikat interlobular. Saluran utama pankreas, saluran Wirsung, dibentuk oleh seluruh saluran pankreas ventral da bagian distal saluran pankreas dorsal. Bagian proksimal saluran pankreas dorsal menutup atau tetap sebagai saluran tersendiri yang lebih kecil, saluran Santorini. Pulau Langerhans terbentuk sebelum sinus mulai berkembang bersamaan dengan terbentuknya saluran pankreas. 2.2. Anatomi Pankreas terletak melintang di bagian atas abdomen di belakang gaster dalam ruang retroperitoneal. Di sebelah kiri, ekor limpa mencapai hilus limpa di arah kraniodorsal. Bagian atas kiri kaput (hulu) pankreas dihubungkan dengan korpus pankreas oleh leher pankreas (lebarnya tidak lebih dari 4cm). Arteri dan vena mesenterika superior berada di dorsal leher pankreas dan berjalan di ventral duodenum III dan dorsal duodenum I, yang melingkari arteri dan vena mesenterika superior tersebut. Saluran Wirsung mulai dari ekor pankreas sampai ke hulu pankreas, bergabung dengan saluran empedu di ampula hepatiko-pankreatika kemudian bermuara pada papila Vater. Salurna Santorini atau duktus pankreatikus asesorius bermuara di papila minor yang terletak kira-kira 2cm proksimal dari papila mayor. 60-70% variasi anatomi normal, 30% saluran Santorini tidak masuk ke duodenum, 510% saluran Santorini bergabung dan duktus Wirsung menjadi saluran utama masuk ke papila mayor, atau sama sekali tidak ada saluran Santorini. Variasi anatomi ini disebut pankreas divisum. Diameter saluran pankreas akan bertambah sesuai dengan bertambahnya usia (3-4mm menjadi 5-6mm).
Pankreas kaya akan pasokan pembuluh darah dan tidak ada variasi. Hulu pankreas diperdarahi oleh lengkung anterior dan posterior dari arteri gastroduodenalis, korpus dan ekor pankreas diperdarahi oleh cabang arteri lienalis. Aliran limf dari pankreas bagain kranial masuk ke kelenjar limf di daerah hilus limpa, ke kelnjar limf yang terletak di alur antara duodenum dan pankreas, dan ke kelenjar subpilorik. Alirna limf dari bagian naterior masuk ke kelenjar limf di sekitar pembuluh darah pankreatika superior, gastrika superior, dan kelenjar lim sepanjang arteri hepatika. Bagian posterior aliran limf masuk ke kelenjar limf di sekitar pembuluh pankreatika inferior, mesokolika, mesenterika superior, dan aorta. Persarafan simpatis (serat nyeri) berasal dari nervus splanikus mayor dan minor melalui pleksus dan ganglion seliakus. Pembiusan sementara pleksus seliakus atau pemotongan saraf splanikus dapat meredakan nyeri yang disebabkan tumor pankreas atau pankreatitis kronik. Pankreas terdiri dari 2 bagian, eksokrin dan endokrin. Bagian eksokrin menghasilkan enzim pencernaan terdiri atas kelenjar asiner. Bagian endokrin berupa massa pulau kecil (pulau Langerhans) yang tersebar di seluruh pankreas. Terdapat 3 jenis sel endokrin. Sel alfa berisi granul yang tidak larut dalam alkohol, sel beta berisi granul yang larut dalam air. Diantara keduanya terdapat sel delta yang lebih besar tetapi granulnya kurang padat dibandingkan sel alfa. 2.3. Fisiologi dan Patofisiologi 2.3.1. Sekresi eksokrin Sel eksokrin pankreas mengeluarkan cairan elektrolit dan enzim sebanyak 1500-2500 ml sehari dengan pH 8-8,3 dan mempunyai tekanan osmotik yang sama dengan plasma. Cairan ini dikeluarkan oleh sel sentroasiner akibat ransangan hormon sekretin. Enzam percernaan sangat dipengaruhi oleh asupan asam amino sehingga difisiensi protein seperti kwarshiorkor akan menyebabkan menurunnya fungsi eksokrin. Enzim proteolitik, lipolitik, aminolitik dan nuklease juga terdapat dalam cairan pankreas. Beberapa enzim tersebut dihasilkan dalam bentuk aktif, sedangkan yang lain dalam bentuk inaktif. Enzim inaktif ini akan menjadi aktif di duodenum. Disini enterokinase mengubah kemotripsinogen menjadi kemotripsin. Di dalam usus, enzim proteolitik mengubah protein menjadi peptida, lipase memecah lemak menjadi gliserol dan asam lemak, dan amilase mengubah zat tepung menjadi disakarida dan dekstrin. Sekresi pankreas eksokrin diatur oleh mekanisme humoraldan neural. Asetilkolin yang dibebaskan di ujung nervus vagus merangsang sekresi enzim pencernaan. Hormon kolesistokinin juga merupakan perangsang yang sangat kuat terhadap sekresi enzim, sedangkan peptida vasoaktif di usus merupakan perangsang kuat untuk sekresi air dan bikarbonat. Sekresi eksokrin dipengaruhi oleh respon tubuh terhadapa makanan, dan dibedakan atas beberapa fase, yaitu fase sefalik, gastrik, dan beberap fase pascamakan (postceam).
Fase sefalik berlangsung dengan perantaraan refleks vagus yang menghasilkan cairan pankreas disertai pelepasan gastrin dari lambung, yang juga merangsang keluarnya enzim pankreas. Fase gastrik terkait dengan adanya makanan dalam lambung yang menyebabkan distensi. Protein dalam makanan merangsang sekresi gastrin. Pada fase intestinal, asam dalam duodenum merangsang pengeluaran sekretin dan kolesistokinin sehingga cairan pankreas dan bikarbonat bertambah. Fase postcenam dimulai dengan penghambatan sekresi pankreas akibat makanan yang telah dicerna sudah sampai ke bagian distal usus halus. Bila sekresi cairan pankreas dihentikan (pankreotomi atau ligasi saluran pankreas), akan terjadi gangguan pencernaan dan gangguan absorbsi fraksi makanan terutama lemak sehingga timbul gejala yang disebut steatore. 2.3.2. Sekresi endokrin Hormon pankreas disekresi oleh pulau Langerhans. Setiap pulau berdiameter 75-150m yang terdiri atas sel beta 75%, sel delta 5%, sel alfa 20%, dan beberapa sel C. Sel alfa menghasilkan glukagon, sel delta mengeluarkan somatostatin, gastrin, dan polipeptida pankreas. Glukagon yang juga dihasilkan oleh mukosa usus, menyebabkan terjadinya glukoneogenesis dalam hati sehingga glukosa keluar ke dalam aliran darah. Fungsi insulin terutama untuk memindahkan glukosa dan gula lain melalui membran sel ke jaringan, terutama sel otot, fibroblast, dan jaringan lemak. Bila tidak ada glukosa, lemak akan digunakan untuk metabolisme sehingga akan timbul ketosis dan asidosis. Rangsangan utama pengeluaran insulin adalah kadar gula darah, tetapi semua jenis zat gizi (glukosa, asam amino, asam lemak) merangsang pengeluaran insulin dalam derajat yang berbeda-beda. 2.4. Definisi Pankreatitis adalah suatu penyakit inflamasi pankreas yang identik menyebabkan nyeri perut dan terkait dengan fungsinya sebagai kelenjar eksokrin, (meskipun pada akhirnya fungsi sebagai kelenjar endokrin juga terganggu akibat kerusakan organ pankreas). The Second International Symposium on The Classification of Pancreatitis, (Marseille,1980) membuat klasifikasi sebagai berikut: 1. Pankreatitis akut 2. Pankreatitis kronik 2.5. Klasifikasi 2.5.1. Pankreatitis Akut Pankreatitis akut adalah pankreatitis yang dikarakterisasi oleh nyeri berat di perut bagian atas dan meningkatnya level enzim pankreas di dalam darah. Pankreatitis akut bisa ringan ataupun berat tergantung manifestasi klinis, tes
laboratorium, dan diagnosa. Perjalanan penyakit dari ringan self limited sampai berat yang disertai renjatan gangguan ginjal dan paru-paru yang bisa berakibat fatal. Pankreatitis yang berat, enzim-enzim pankreas, bahan-bahan vasoaktif dan bahan-bahan toksik lainnya keluar dari saluran- saluran pankreas dan masuk ke dalam ruang pararenal anterior dan ruang-ruang lain seperti ruang-ruang pararenal posterior, lesser sac dan rongga peritoneum. Bahan ini mengakibatkan iritasi kimiawi yang luas. Bahan-bahan tersebut memasuki sirkulasi umum melalui saluran getah bening retroperitoneal dan jalur vena dan mengakibatkan berbagai penyulit sistemik seperti gagal pernapasan, gagal ginjal dan kolaps kardio-vaskuler. Bradley membagi pankreatitis berdasarkan fisiologik, tes laboratorium, dan parameter klinis menjadi: Pankreatitis Akut Ringan; Biasanya tidak disertai komplikasi atau disfungsi organ Pankreatitis Akut Berat; disertai gangguan fungsi pankreas, terjadi komplikasi lokal atau sistemik Pankreatitis akut berat dapat didefinisikan sebagai pankreatitis akut yang disertai dengan gagal organ dan atau dengan komplikasi lokal (pembentukan abses, nekrosis dan pseudocyst). Menurut klasifikasi Atlanta, pankreatitis akut dikategorikan sebagai pankreatitis akut berat apabila memenuhi beberapa kriteria dari 4 kriteria: 1. Gagal organ, apabila dijumpai satu atau lebih, adanya: syok (tekanan sistolik <90 mmHg), insufisiensi pulmonal (PaO2 <60 mmHg), gagal ginjal (kreatinin >2 mg/dl),perdarahan gastrointestinal (>500 ml/24 jam); 2. Komplikasi lokal, seperti: pseudocyst, abses atau pankreatitis nekrotika; 3. Kriteria Ranson, paling tidak dijumpai 3 dari 11 kriteria (tabel 3); 4. APACHE II, paling tidak nilai skor >8 (tabel 3). Berdasarkan patologi dibedakan menjadi: 1. Pankreatitis Akut Interstisial. Secara makroskopik pankreas membengkak secara difus dan pucat. Tidak terdapat nekrosis atau perdarahan, bila ada, minimal sekali. Secara mikroskopik, daerah interstisial melebar karena adanya edema ekstrasel, disertai sebaran sel leukosit PMN. Saluran pankreas diisi bahan purulen. Tidak didapatkan destruksi asinus. 2. Pankreatitis Akut Nekrosis Hemoragik. Secara makroskopik, tampak nekrosis jaringan pankreas (lemak di tepi pankreas, parenkim) disertai perdarahan dan inflamasi yang dapat mengisi ruang retroperitoneal. Bila penyakit berlanjut, tampak abses dan timbulnya bakteri di jaringan nekrosis yang berdinding (abses purulen). Secara mikroskopik, adanya
nekrosis lemak dan jaringan pankreas, kantong infiltrat yang meradang dan berdarah. Pembuluh darah di dalam dan di sekitar daerah nekrotik menunjukkan kerusakan mulai dari inflamasi perivaskular, vaskulitis, dan trombosis pembuluh darah. Bentuk pankreatitis ini lebih fatal dibanding pankreatitis akut interstisial 2.5.2. Pankreatitis Kronik Pankreatitis kronik merupakan peradangan pankreas menahun yang biasanya menyebabkan kerusakan struktur dan fungsi pankreas. Pada kebanyakan pasien bersifat irreversible. Terjadi kerusakan permanen sehingga menyebabkan gangguan fungsi eksokrin dan endokrin.
2.6. Etiologi 2.6.1. Pankreatitis Akut Penyebab pankreatitis akut ditunjukkan pada Tabel 3.1. Batu empedu menjadi penyebab terbesar dari semua kasus pankreatitis yang ada, menyusul berikutnya penggunaan alkohol. Namun pada beberapa pasien tidak diketahui penyebabnya (idiophatic). Pankreatitis akut juga dapat terjadi setelah pasien menjalani endoscopic retrograde cholangiography (ERCP)ataupun setelah mengkonsumsi obat-obatan tertentu yang ditunjukkan pada Tabel 3.2.
Dari tabel diatas terlihat banyak obat yang memiliki implikasi terhadap pankreatitis akut, namun hubungannya sebagai penyebab masih sulit dijelaskan. Oleh karena itu dibagi atas tiga golongan; definite menunjukkan hubungan yang sifatnya temporal antara pemberian obat dengan nyeri perut dan hiperamylasemia, adanya bukti yang mendukung dinyatakan sebagai probable, sedangkan yang tidak memiliki bukti yang kuat atau malah kontradiksi sebab mungkin dibutuhkan pada simptom awal pankreatitis dinyatakan sebagai possible. 2.6.2. Pankreatitis Kronik Di Amerika Serikat, penyebab paling sering dari pankreatitis kronis adalah alkoholisme. Penyebab lainnya adalah faktor keturunan dan penyumbatan
saluran pankreas yang disebabkan oleh penyempitan saluran atau kanker pankreas. Pankreatitis akut jarang menyebabkan penyempitan pada saluran pankreas yang akan mengarah pada terjadinya pankreatitis kronis. Pada banyak kasus, penyebab pankreatitis kronis tidak diketahui. Di negara-negara tropis (Indonesia, India, Nigeria), pankreatitis kronis dengan sebab yang tidak diketahui yang terjadi pada anak-anak dan dewasa muda, bisa menyebabkan diabetes dan penumpukan kalsium di pankreas. Keseluruhan penyebab pankreatitis kronik ditunjukkan pada Tabel 3.4.
2.7. Patofisiologi 2.7.1. Pankreatitis Akut Pankreatitis akut dimulai sebagai suatu proses autodigesti di dalam kelenjar akibat aktivasi prematur zimogen (prekursor dari enzim digestif) dalam sel-sel sekretor pankreas (asinar), sistem saluran atau ruang interstisial. Gangguan sel asini pankreas dapat terjadi karena beberapa sebab: 1. Obstruksi duktus pankreatikus. Penyebab tersering obstruksi adalah batu empedu kecil (microlithiasis) yang terjebak dalam duktus. Sebab lain adalah karena plug protein (stone protein) dan spasme sfingter Oddi pada kasus pankreatitis akibat konsumsi alkohol, 2. Stimulasi hormon cholecystokinin (CCK) sehingga akan mengaktivasi enzim pankreas. Hormon CCK terstimulasi akibat diet tinggi protein dan lemak (hipertrigliseridemia) dapat juga karena alkohol, 3. Iskemia sesaat dapat meningkatkan degradasi enzim pankreas. Keadaan ini dapat terjadi pada prosedur operatif atau karena aterosklerosis pada arteri di pankreas Gangguan di sel asini pankreas akan diikuti dengan pelepasan enzim pankreas, yang selanjutnya akan merangsang sel-sel peradangan (makrofag, neutrofil, sel-
sel endotel, dsb) untuk mengeluarkan mediator inflamasi (bradikinin, platelet activating factor [PAF]) dan sitokin proinflammatory (TNF-_, IL-1 beta, IL-6, IL-8 dan intercellular adhesive molecules (ICAM 1) dan vascular adhesive molecules (VCAM) sehingga menyebabkan permeabilitas vaskular meningkat, teraktivasinya sistem komplemen dan ketidakseimbangan sistem trombofibrinolitik. Kondisi tersebut akhirnya memicu terjadinya gangguan mikrosirkulasi, stasis mikrosirkulasi, iskemia dan nekrosis sel-sel pankreas. Kejadian di atas tidak saja terjadi lokal di pankreas tetapi dapat pula terjadi di jaringan/organ vital lainnya sehingga dapat menyebabkan komplikasi lokal maupun sistemik. Dengan kata lain pankreatitis akut dimulai oleh adanya keadian yang menginisiasi luka kemudian diikuti kejadian selanjutnya memperberat luka, yang dapat digambarkan secara lebih jelas pada skema di bawah ini (Gambar 3.1).
Secara ringkas progresi pankreatitis akut dapat dibagi menjadi 3 fase berurutan, yaitu: 1. inflamasi lokal pankreas, 2. peradangan sistemik (systemic inflammatory response syndrome [SIRS]), 3. disfungsi multi organ (multiorgan dysfunctions [MODS]). Berat ringannya pankreatitis akut tergantung dari respons inflamasi sistemik yang diperantarai oleh keseimbangan sitokin proinflammatory dan antiinflammatory, dan ada tidaknya infeksi baik lokal maupun sistemik. Pada keadaan dimana sitokin proinflammatory lebih dominan daripada sitokin antiinflammatory (IL-10, IL-1 receptor antagonist (IL- 1ra) dan soluble TNF receptor (sTNFR) keadaan yang terjadi adalah pankreatitis akut berat. 2.7.2. Pankreatitis Kronik
Sebagian besar kasus pankreatitis kronis disebabkan oleh alkohol, tetapi mekanisme pasti bagaimana alkohol menyebabkan pankreatitis kronis belu diketahui. Sepertinya alkohol menginduksi pankreatitis bermula dari inflamasi yang berkembang menjadi nekrosis selular dengan tahapan seperti yang ditunjukkan pada skema di bawah ini (Gambar 3.4).
Gambar 3.4 Patogeneis alkohol menginduksi Pankreatitis kronis Kerusakan jaringan pankreas menyebabkan berkurangnya sekresi enzim pankreas dan hormon-hormon seperti insulin. Malabsorpsi lemak dan protein terjadi jika sekresi enzim berkurang sampai 90%. 2.8. Gejala Klinis (de jong) 2.8.1. Pankreatitis Akut Biasanya serangan pankreatitis timbul setelah makan kenyang atau setelah minum alkohol. Nyeri perut timbul tiba-tiba atau mulai secara perlahan. Nyeri dirasakan di daerah pertengahan epigastrium dan biasanya menjalar menembus ke belakang. Rasa nyeri berkurang bila pasien duduk membungkuk dan bertambah bila terlentang. Muntah tanpa didahului mual sering dikeluhkan dan muntah sering terjadi sewaktu lambung kosong. Gambaran klinis tergantung beratnya radang. Kadang, terjadi serangan selama satu dua hari saja dengan udem dan inflamasi ringan. Kadang, terdapat serangan berat dengan inflamasi difus yang hebat. Dapat pula terjadi perdarahan difus di pankreas, nekrotik terbatas atau luas, sampai gangren. Pankreatitis akut ringan Keluhan Nyeri perut akut Selama beberapa hari Lalu berkurang Tanda perut Kembung/distensi Nyeri tekan terutama ulu hati Defans muskular ringan/sedang
Peristaltik melemah atau tidak ada Dan ileus paralitik ringan Gejala dan tanda sirkulasi sistemik Takikardi Pankreatitis akut berat Keluhan Nyeri perut akut, makin nyeri setelah 2-3 hari, gelisah, lemah Tanda perut Peritonitis umum Kembung/distensi Nyeri tekan umum Defans muskular umum Ileus paralitik berat Gejala dan tanda sirkulasi sistemik Hipoperfusi Syok-SORS Sepsis (SIRS + bakteriemi) Disfungsi dan gagal organ multiple (MODS, MOF) 2.8.2. Pankreatitis Kronik Gejala pankreatitis kronik yang khas ialah nyeri hebat terus menerus atau berkala. Nyeri dirasakan di perut bagian atas dan pinggang. Umumnya, penderita duduk membuungkuk dengan kedua lengan memeluk lutut. Gejala pankreatitis kronis umumnya terbagi dalam dua pola. Yang pertama, penderita mengalami nyeri perut bagian tengah yang menetap, yang beratnya bervariasi. Yang kedua, penderita mengalami episode pankreatitis yang hilang timbul, dengan gejala yang mirip dengan pankreatitis akut ringan sampai sedang. Nyerinya kadangkadang berat dan berlangsung selama beberapa jam atau beberapa hari. Kadang ada tanda ikterus, obstruksi duodenum, kista semu, dan mungkin disertai insufisiensi ekskresi endokrin maupun eksokrin dan hipertensi portal. Pada kedua pola tersebut, sejalan dengan perkembangan penyakitnya, sel-sel yang menghasilkan enzim pencernaan, secara perlahan mengalami kerusakan, sehingga akhirnya rasa nyeri tidak timbul. Dengan menurunnya jumlah enzim pencernaan, makanan tidak diserap secara optimal, dan penderita akan mengeluarkan tinja yang banyak dan berbau busuk. Tinja bisa berwarna terang dan berminyak dan bahkan bisa mengandung tetesan-tetesan minyak. Gangguan penyerapan juga menyebabkan turunnya berat badan. Secara ringkas, terdapat empat gejala klasik pada pankreatitis kronis, yaitu: 2.9. Diagnosis Nyeri perut Malabsorpsi Berat badan turun Diabetes
2.10. 2.11.
Penatalaksanaan Preventif
2.12. Komplikasi (de jong) 2.12.1. Pankreatitis Akut 1. Abdominal compartment syndrome Terjadi udem dan perdarahan retroperitoneal, udem dan paralisis usus, serta koleksi cairan, menyebabkan peningkatan tekanan intraabdominal yang dapat menyebabkan kegagalan berbgai fungsi organ mulai dari gagal ginjal diikuti pernapasan dan jantung. Untuk mengatasinya, harus dilakukan aspirasi dan penyaliran cairan inflamasi. Apabila tidak berhasil, harus dilakukan laparotomi dekompresi dan laparotomi dengan perawatan vakum. 2. Infark usus Dapat terjadi infark usus yang berdekatan dengan daerah jaringan nekrosis. Hal ini terjadi pada 15% kasus dan sangat sering terjadi bial sudah ada infeksi nekrosis. Untuk penatalaksanaannya, dilakukan operasi reseksi usus, diversi usus, atau penyaliran saja. 3. Perdarahan Perdarahan masif yang mengancam jiwa dapat terjadi apabila produk enzim menimbulkan erosi dinding arteri atau vena. Penanganan bedah sering sulit dan berbahaya. Kadang-kadang perdarahan dapat diatasi dengan angio-embolisasi 4. Infeksi yang persisten atau rekuren Biasanya akibat debridement yang tidak sempurna, masih banyak debris dan jaringan nekrosis yang tersisa. Apabila terbentuk abses, umumnya diatasi dengan penyaliran per kutan dengan hasil yang baik, yakni hampir 100%. 5. Fistula Terjadi pada 44% kasus tetapi umumnya dapat sembuh dengan penyaliran yang baik. Apabila tidak berhasil, dapa dilakukan operasi reseksi atau penyaliran internal. 6. Gangguan eksokrin dan endokrin Hanya sekitar 16% pasien menjadi diabetik dan hanya 20% yang memerlukan suplemen enzim pankreas setelah sembuh. Hal ini terjadi karena jarang terjadinya gangguan fungsi pankreas setelah serangan pankreatitis akut serta telah dilakukan debridemant. 2.13. Prognosa 2.13.1. Pankreatitis akut Prognosis pankreatitis akut dapat diramalkan berdasarkan tanda pada waktu pemeriksaan pertama dan 48 jam kemudian. Dengan tabel kriteria Ranson
dapat dipastikan derajat kegawatan pankreatitis akut. Mortalitas pankreatitis sangat bergantung pada gambaran klinis dan berkisar antara 1 sampai 75%. Pada setiap kriteria Ranson diberi nilai 1. Angka kematian untuk pasien yang negatif pada tiga kriteria kira-kira 5%, sedangkan untuk pasien dengan lima atau lebih kriteria positif adalah 50%. Dengan mengenal stadium awal perjalanan serangan pankreatitis berat, dapat dilakukan pengelolaan yang rasional dalam pengobatan pankreatitis tersebut.