A.

Teori Reseptor Sepanjang sejarah pengobatan, dokter dan ilmuwan sangat

tertarik akan keajaiban obat, dimana suatu senyawa dalam waktu yang singkat dapat menghasilkan perubahan yang radikal dalam tingkah laku dan kesehatan manusia. Konsep reseptor telah sejarah. Pada tahun 1685, Robert bagian tubuh sehingga ikatan substansinya tersirat sepanjang oyle mengusulkan bahwa untuk

yang berbeda memiliki tekstur yang berbeda pula, pun akan berbeda! gagasan tersebut

menjadi dasar timbulnya interaksi obat"reseptor. Konsep terkenal, %ohn independen reseptor merupakan ran#angan Paul dua ahli $isiologi studi aksi

&ewport 'angley

dan

(hrli#h.

Pusat

mereka telah yang

memberikan

konsep ketergantungan menerangkan yang

$isiologi pada struktur kimia. Pada tahun 1)8*, seorang mahasiswa di +ambridge pilokarpin oleh bernama 'angley antagonis pada atropin. ,alam makalah dipublikasikan

18*8, 'angley membayangkan konsep reseptor -....terdapat satu atau beberapa bahan pada ujung sara$ atau kelenjar sel dimana atropin dan pilokarpin mampu membentuk suatu #ampuran.. /ahasiswa 0ni1ersitas +ambridge 2.%.+lark, merupakan orang pertama yang mengaplikasikan dasar"dasar matematika pada teori reseptor obat. eliau telah mempelajari

e$ek asetilkolin pada berbagai ma#am jaringan yang telah diisolasi dan menuliskan hubungan antara konsentrasi obat dan respon yang berhubungan erat dengan persamaan berikut3 K.4 5 y67188" y9 ................................................................................. :1;

,imana 4 adalah konsentrasi obat dan y adalah persentase respon maksimal dari obat. Penyusunan kembali Persamaan 1 menunjukkan bentuk $amiliar dari adsorpsi isoterm 'angmuir3 ........ .......................... :<; .........................................................

Pada tahun 1)=*, +lark mempublikasikan sebuah buku yang berisi teori interaksi obat dan reseptor. 2kan tetapi masalah utama pada waktu ini adalah kurangnya pengetahuan mengenai hubungan antara kedudukan reseptor dan respon jaringan, sehingga +lark membuat asumsi sederhana dalam bukunya tersebut, yaitu3 Respon maksimal suatu obat 7(m9 merupakan respon maksimal pada jaringan Respon jaringan $raksional 7(26(m9 sebanding dengan kedudukan reseptor $raksional 7:2.R;6:Rt;9

,i bawah ini merupakan persamaan yang menggambarkan respon suatu obat 2 dalam jaringan yang dijelaskan oleh +lark3

..................................................

:=;

,imana K2 adalah konstanta disosiasi kompleks obat"reseptor. +lark menyadari bahwa hubungan antara kedudukan reseptor oleh obat dan respon tidak selalu linear, maka keadaan yang digambarkan pada Persamaan = sangatlah terbatas. Pengaruh dari gagasan 'angley dan (hrli#h dan juga gagasan +lark telah terbatasi pada waktunya sendiri karena keterkaitan mereka dengan konsep molekuler yang tidak dapat diuji se#ara eksperimental. ,an konsep ini tergantikan pengukuran dengan se#ara konsep pengujian biologis 7bioassay9, yaitu

kuantitati$ dari e$ek obat dalam sistem biologis yang utuh. Konsep bioassay ini dipelopori oleh Sir %ohn >addum, Sir ?anry ,ale dan ?arold um. Prasyarat utama pada pengujian biologis adalah sistem

pengukuran yang stabil. 2lat utama untuk $armakologi kuantitati$ adalah

isolasi jaringan, dimana organ se#ara keseluruhan ditempatkan

dalam

wadah yang telah dipanaskan, lalu diinkubasi dengan larutan garam $isiologis, dijaga pada p? $isiologis, dan dialiri oksigen seperti kondisi dalam tubuh organisme. Skema sistem pengujian $ungsi organ melalui isolasi jaringan dapat dilihat pada >ambar 1. %aringan ditempatkan dalam heated organ bath, dan $ungsi organ 7seperti kontraksi9 direkam pada alat yang sederhana yang disebut kymograph yang terdiri dari pengungkit dimana ujung yang satu terikat pada jaringan dan yang lain pada pen yang dipres pada smoke rotating drum dengan ioassay gra1itasi. %ika jaringan berkontraksi, se#ara spontan atau karena respon obat, pengungkit tertarik ke atas dan hasilnya ter#atat. memungkinkan ahli $armakologi untuk melakukan studi tentang e$ek dari perubahan struktur kimia dari akti$itas biologi. ?al ini penting untuk rekonstruksi dari teori reseptor untuk mengakomodasi interaksi obat dengan reseptor. ,engan melihat sejumlah e$ek obat menggunakan bioassay, ahli $armakologi memulai dialog dengan ahli kimia medisinal untuk memperbaiki akti1itas dari bahan akti$ biologi yang telah diketahui. Pada >ambar <, memperlihatkan hubungan struktur akti$itas untuk beberapa katekolamin yang menghasilkan relaksasi pada otot trakea untuk penggunaan pada terapi asma.

Gambar 1. Skema sistem pen#u#ian organ untuk isolasi jaringan. %aringan di#u#i dalam heated phisiologic fluid yang mengandung nutrien dan oksigen pada p? yang disyaratkan. Kontraksi dan relaksasi dari jaringan direkam pada alat kymograph.

,engan menghitung e$ek obat menggunakan pengujian biologis 7bioassay9 seorang ahli $armakologi dapat memulai dialog dengan seorang ahli kimia medisinal untuk meningkatkan akti1itas pada bahan akti$ biologis yang telah diketahui, sehingga ilmu pen#arian obat pun lahir. Salah satu #ontoh hubungan struktur dan akti1itas $armakologis diperlihatkan pada >ambar <.

Gambar 2. ?ubungan struktur dan akti1itas ketokolamin yang menghasilkan relaksasi pada tra#hea tikus. ,apat dilihat dari gambar bahwa perbedaan substituen R pada gugus amino menghasilkan peningkatan bronkodilas Saat ini, pen#arian interaksi obat dan reseptor telah berada pada tahapan yang lebih dalam. Pengukuran +lark. Kasus pertama yang dari relati$ akurat pada respon obat dapat respon dilakukan dan hasilnya dibandingkan dengan teori yang ditetapkan oleh pemilihan dengan ini adalah asumsi bahwa jaringan berbanding lurus konsentrasi obat. 0ntuk menjelaskan

perbedaan itu, (.% 2riens memperkenalkan $aktor proporsionalitas, dimana konstanta ini digunakan untuk memperhitungkan $akta bahwa beberapa agonis menghasilkan respon maksimal yang berada di bawah respons maksimum agonis lainnya. @a menyebut konstanta proporsionalitas sebagai akti1itas intrinsik 7ditunjukkan A9, pen#antuman istilah ini memberikan persamaan bahwa e$ek suatu obat memenuhi persamaan berikut3

.............................................. .. :B;

Skala untuk A adalah satuan unit, dimana nilai 1 untuk agonis penuh dan 8 untuk antagonis yang tidak menghasilkan respon jaringan se#ara langsung.

ila nilai A adalah 8,B berarti bahwa agonis dapat menghasilkan B8C dari respon maksimal jaringan 7agonis parsial9. Dleh karena itu, dalam perjalanan membuat model e$ek obat lebih berhubungan erat dengan hasil per#obaan dan ini masih belum menjadi ketetapan untuk obser1asi beberapa agonis yang menghasilkan respon maksimal dalam nilai yang sangat rendah pada pendudukan reseptor 7misalnya )8C respon maksimal akan ditingkatkan untuk obat dimana yang masih memiliki kedudukan hanya 5C atau 18C pada reseptor9.Seorang ahli $armakologis @nggris, R.P.Stephenson memperkenalkan istilah stimulus dan mengusulkan bahwa obat yang dihasilkan oleh stimulus6rangsangan sesuai dengan persamaan berikut3 ........................................................................................... :5;

,imana e merupakan konstanta proporsional yang disebut e$$i#a#y. Kekuatan pendekatan ini terjadi pada respon jaringan, sparameter eksperimental yang diobser1asi menjelaskan suatu $ungsi monotonik pada stimulus3

........................................................................ :6; Eungsi monotonik yang diberi nama hubungan stimulus respon. @ni sangat penting dalam reseptor perkembangan $armakologi reseptor dari sebagai kerja dasar kerja dalam dan 7akti1asi reseptor9 yang dipisahkan jaringan

akti$itas $isiologis. >ambar =, menggambarkan kedudukan reseptor suatu obat dapat dide$enisikan pada sumbu absis pada kur1a hubungan stimulus respon, dan proses tersebut dikontrol oleh jumlah respon jaringan yang diperoleh dari tingkat kedudukan reseptor. Pemisahan ikatan obat reseptor dan hasil respon $isiologis menjadi dasar untuk perkembangan konsep teori reseptor.

Gambar 3. ?ubungan kedudukan reseptor dan respon jaringan yang dide$enisikan oleh Stephenson. Pendudukan reseptor oleh agonis menghasilkan sejumlah stimulus.