SARI PUSTAKA PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIK (PPOK)

Pembimbing dr. Kha i! "#nir

di$#$#n % eh

Ard&'ia Le$mana -i iam -ir&a.an "# iadi Liman0a&a T. Amira Raihan N$' S%!ie 4a i'ha 5$b 7i'ra Ar&an'i

()(*(((+, ()(*(((/, ()(*((()1 ()(*((*23 ()(*((136 ()(*(((/(

"arian'% Gembira Ira 5#'ahaean Y#ni'a "an#r#ng N%8i'a Y Pangarib#an

()(*((**2 ()(*((*61 ()(*((2// ()(*((13*

DEPARTE"EN PUL"ONOLOGI 9 IL"U KEDOKTERAN RESPIRASI FAKULTAS KEDOKTERAN UNI:ERSITAS SU"ATERA UTARA RU"A5 SAKIT U"U" PUSAT 5A;I ADA" "ALIK 2(*2

iii

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kami panjatkan ke hadirat Tuhan yang Maha Esa atas berkat dan hidayah-Nya sehingga sari pustaka ini dapat kami selesaikan tepat pada waktunya. Pada sari pustaka ini kami menyajikan judul mengenai patogenesis dan patofisiologi PPO . !dapun tujuan penulisan sari pustaka ini adalah untuk memenuhi tugas kepaniteraan klinik "epartemen Pulmonologi dan #lmu edokteran $espirasi% $umah &akit 'mum (aji !dam Malik Medan. Pada kesempatan ini% kami ingin menyampaikan pula terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. halif Munir atas kesediaan beliau sebagai pembimbing kami dalam penulisan sari pustaka ini. )esar harapan kami% melalui tulisan ini% pengetahuan dan pemahaman kita mengenai penyakit paru obstruktif kronik semakin bertambah. Penulis menyadari bahwa penulisan sari pustaka ini masih belum sempurna% baik dari segi materi maupun tata *ara penulisannya. Oleh karena itu% dengan segala kerendahan hati% penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun demi perbaikan tulisan ini. !tas bantuan dan segala dukungan dari berbagai pihak baik se*ara moral maupun spiritual% penulis u*apkan terima kasih. &emoga sari pustaka ini dapat memberikan sumbangan bagi perkembangan ilmu pengetahuan khususnya kesehatan.

Medan% + "esember 2,-2

i.

Penulis

DAFTAR ISI

5ALA"AN ;UDUL..................................................................................... KATA PENGANTAR..................................................................................

i ii

DAFTAR ISI................................................................................................. iii

BAB I

PENDA5ULUAN........................................................................ -.-. /atar )elakang................................................................... -.2. -.0. Tujuan................................................................................ Manfaat..............................................................................

2 2

BAB II

TIN;AUAN PUSTAKA............................................................... 2."efinisi dan Patogenesis PPO .........................................

0 0 0 3 4 5

2.-.-. 1aktor 2enetik dalam Patogenesis PPO .......................... 2.-.2. $eaksi #nflamasi dalam Patogenesis PPO ....................... 2.-.0. &tres Oksidatif pada PPO ................................................ 2.2. Patofisiologi PPO ............................................................

BAB III KESI"PULAN............................................................................ -0

DAFTAR PUSTAKA

.i

BAB I PENDA5ULUAN

*.*.

La'ar Be a<ang Penyakit Paru Obstruktif ronik 6PPO 7 adalah penyakit paru kronik merupakan salah satu penyumbang

yang ditandai oleh hambatan aliran udara di saluran napas yang bersifat progresif non-re.ersibel atau re.ersibel parsial. PPO kesakitan dan kematian di dunia yang *ukup tinggi. Penyakit ini berhubungan dengan respons inflamasi paru abnormal dan progresif terhadap gas atau partikel yang berbahaya.-%2 &e*ara epidemiologi% PPO merupakan penyebab kematian keempat tertinggi di dunia dan diperkirakan akan menjadi penyebab kematian ke0 di dunia pada tahun 2,2, dan juga sebagai peringkat empat penyakit penting yang menimbulkan ke*a*atan.0%3 Pada tahun 2,,3 diestimasi terdapat +3 juta penderita PPO di seluruh dunia% dan lebih dari 0 jutanya meninggal pada tahun 2,,8% setara dengan 89 dari total kematian global di tahun tersebut. (ampir 5,9 dari seluruh kematian karena PPO terjadi di negara miskin dan berkembang.8 "i #ndonesia sendiri% tidak ada data yang akurat tentang kekerapan PPO . (asil sur.ei penyakit tidak menular oleh "irjen PPM : P/ di 8 rumah sakit propinsi di #ndonesia 6;awa )arat% ;awa Tengah% ;awa Timur% /ampung% dan &umatera &elatan7 pada tahun 2,,3% menunjukkan PPO paru 60,97 dan lainnya 6297.+ )erbeda dengan asma% penyakit PPO menyebabkan obstruksi saluran terdapat gangguan pernapasan yang non-re.ersibel. Pada penderita PPO menempati urutan pertama penyumbang angka kesakitan 60897% diikuti asma bronkial 60097% kanker

mekanis dan pertukaran gas di sistem pernapasan dan mengakibatkan menurunnya akti.itas fisik pada kehidupan sehari-hari. Obstruksi saluran napas yang kronis mengakibatkan .olume udara keluar dan masuk tidak seimbang sehingga terjadi air trapping. ondisi obstruksi saluran pernapasan yang terus menerus ini akan menyebabkan diafragma mendatar% gangguan kontraksi saluran pernapasan sehingga fungsinya sebagai otot utama pernapasan berkurang. &ebagai

kompensasinya% terjadi pemakaian terus menerus otot-otot interkostal dan otot inspirasi tambahan sehingga menimbulkan gejala sesak napas pada pasien PPO .< Penyakit paru obstruktif kronik merupakan penyakit sistemik yang mempunyai hubungan antara keterlibatan metabolik% otot rangka dan genetika molekuler. eterbatasan akti.itas merupakan keluhan utama penderita PPO yang sangat mempengaruhi kualitas hidup. #nflamasi sistemik% penurunan berat badan% peningkatan risiko penyakit kardio.askular% osteoporosis% dan depresi merupakan manifestasi sistemik PPO yang sering dijumpai.4 Oleh karena itu% sehingga dapat perlu perhatian khusus dalam dasar perjalanan penyakit PPO dan prognosis yang lebih baik. *.2. T#0#an Pen# i$an !dapun tujuan penulisan sari pustaka ini adalah memahami teori mengenai patogenesis dan patofisiologi PPO dan untuk memenuhi persyaratan &7 $umah &akit 'mum edokteran $espirasi% dalam mengikuti kegiatan epaniteraan linik &enior 6 Pusat (aji !dam Malik% "epartemen Pulmonologi dan 1akultas edokteran 'ni.ersitas &umatera 'tara.

disusun strategi baru yang baik dan komprehensif serta dapat memberikan kondisi

*.1. a. b.

"an!aa' Pen# i$an Memperkukuh landasan teori ilmu kedokteran di bidang pulmonologi% khususnya penyakit paru obstruktif kronik. &ebagai bahan informasi bagi pemba*a yang ingin mendalami topik-topik lebih lanjut yang berkaitan dengan penyakit paru obstruktif kronik.

BAB II TIN;AUAN PUSTAKA 2.-. De!ini$i dan Pa'%gene$i$ PPOK Penyakit paru obstruktif kronik 6PPO 7 menurut Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 62O/"7 adalah penyakit kronik yang ditandai oleh hambatan aliran udara yang tidak sepenuhnya re.ersibel. eterbatasan aliran udara ini berhubungan dengan respons inflamasi paru abnormal dan progresif terhadap gas atau partikel yang berbahaya. -%2 (ambatan aliran udara ini akibat respons inflamasi abnormal terhadap partikel gas yang berbahaya. 1aktor risiko PPO yaitu kebiasaan merokok% polusi udara% hipereakti.itas bronkus% riwayat terbanyak 6589 kasus7 di infeksi saluran napas bawah berulang% defisiensi alfa-- antitripsin% dan nutrisi yang buruk. Merokok merupakan penyebab PPO negara berkembang.2.*.*. Fa<'%r Gene'i< da am Pa'%gene$i$ PPOK Penyakit Paru Obstruktif ronis 6PPO 7 dapat disebabkan oleh asap rokok maupun gas noksius lainnya ditambah dengan adanya faktor risiko genetik. &elain dugaan hubungan genetik pada gen alfa antitripsin% pada penelitian diidentifikasi adanya beberapa lokus kromosom yang spesifik dalam timbulnya PPO % diantaranya= kromosom -2p= M2&T-% M2P% kromosom -5p= /T)3 omega hidrolase 6>?P3127% tropelastin% kromosom 22@= heme oksigenase -% T#MP0% kromosom 2@= #/-4A.5 1aktor-faktor pemi*u ini akan merangsang patogenesis PPO melalui rentetan proses inflamasi yang saling tumpang tindih lebih tinggi dibanding perokok asimptomatik. eksaserbasi% toksin dan membentuk lingkaran setan. Pada berbagai penelitian ditemukan bahwa pelepasan sitokin pasien PPO &itokin sputum pasien dengan eksaserbasi lebih dari 0 kali dibanding yang memiliki eksaserbasi lebih dari 2 kali-, karena pada PPO .irus langsung mendestruksi sel epitel saluran nafas.-bakteri memperburuk reaksi inflamasi yang ada dan bila disebabkan oleh .irus%

2.*.2. Rea<$i In! ama$i =ada PPOK Pada awal PPO % dihipotesiskan bahwa asap rokok menyebabkan stres oksidatif berulang yang akan merusak "N! sel epitel saluran nafas sehingga terjadi mutasi somatik%-2--3 dan mengganggu kemampuan gen perbaikan "N!.-2%-0 &el epitel yang telah bermutasi tersebut dikenali sebagai antigen asing sehingga terjadi rentetan reaksi inflamasi dengan tujuan menghan*urkan antigen asing tersebut. 1ragmen-fragmen dari sisa reaksi inflamasi nantinya dapat memi*u reaksi inflamasi sehingga terjadi seperti suatu lingkaran setan. Tahap pertama yang terjadi adalah rekruitmen sel dendritik ke sel epitel tersebut yang dimediasi kemokin <.-8 &el dendritik menjadi inisiator reaksi inflamasi selanjutnya melalui kemotaksis sel N % makrofag% neutrofil% dan limfosit. (ubungan ini bersifat timbal balik di mana para leukosit dan sel inflamasi saling memi*u rekruitmen satu sama lainnya. !sap rokok sendiri juga dapat menjadi sebab primer kemotaksis sel-sel inflamasi walaupun dihipotesiskan bahwa sel dendritik menjadi inisiator dari proses inflamasi yang terjadi. &el inflamasi kedua yang berperan awal dalam proses inflamasi PPO adalah makrofag terutama makrofag subepitelial >"+4B. &el makrofag juga akan melakukan fagosit pada bahan yang terinhalasi% apabila memungkinkan% akan makrofag akan mendestruksi bahan ini. -+ Pada penelitian &afwat et al.% ditemukan bahwa konsentrasi makrofag meningkat 8--, kali pada bilasan bronkus dan sputum pasien PPO . -<--5 Makrofag yang ditemukan pada bilasan paru juga tampaknya memiliki ukuran yang lebih ke*il dan bersifat imatur dari makrofag paru normal. #ni disebabkan karena pelepasan prekursor monosit yang prematur. Makrofag mempunyai jangka hidup yang lebih lama pada perokok% bahkan bisa bertahan sampai lebih dari 2 tahun. (al ini kemungkinan disebabkan klirens mukosiler yang kurang efektif pada perokok. lirens limfatik juga menurun disebabkan karena kerusakan jaringan danCatau kehilangan struktur limfatik paru% atau ketidakmampuan sistem limfatik paru yang untuk mengimbangi influks pulmonal.-+ Makrofag akan melepaskan berbagai mediator-mediator inflamasi yang akan merangsang kemotaksis sel-sel inflamasi lainnya. /eukotrien )3% #/--% #/-4% dan 2$O-A dapat menduduki reseptor

>D>$- dan >D>$2 untuk rekrutimen neutrofil. M>P--% 2$O-A% EN!-<4 merangsang monosit melalui reseptor >D>$2. #P--,% Mig% #-T!> memi*u sel >"4B melalui reseptor >D>$0.2, Makrofag juga berperan dalam proses elastolisis melalui sekresi MMP--% MMP-5% MMP--2% dan katepsin % /% & dengan target destruksi elastin pada dinding al.eolus sehingga rekoil dari al.eolus akan berkurang% al.eolus kolaps% udara saat ekpirasi terperangkap% dan dinding dada dapat menjadi hiperinflasi.2--20 "alam penelitian% ditemukan juga penekanan T#MP yang mendukung proses elastolisis yang terjadi. Makrofag ditemukan juga dapat mesekresikan T21-A dan T21-E yang melalui E21$% >T21 akan memi*u &mad0 dalam ekspresi fibroblas% prokolagen% dan antiproteinase yang akan berperan dalam proses fibrosis dalam remodelling saluran nafas. E21$ juga dapat merangsang M!P kinase sehingga terjadi peningkatan M'>8!>% M'>)% M'>8) yang akan memi*u hiperplasia sel goblet dan kelenjar mukus. 23%28 Neutrofil dan limfosit >"4B menjadi suatu sel inflamasi yang berperan penting dalam patogenesis PPO . Neutrofil melepaskan kemoatraktan seperti TN1- % #/-% #/-2% #/-0% #/-4% /T)3 untuk perbanyak rekruitmen neutrofil itu sendiri% dan sel-sel inflamasi lainnya. Proses inflamasi paling utama yang ditimbulkan neutrofil dalam hubungannya dengan patogenesis PPO proteolisis seperti MMP-6proteinase7% MMP-0 yaitu sekresi mediator 6proteinase7% MMP-4

6kolagenase7% MMP-5 6elastase7% MMP--2 6elastase7% neutrofil elastase% katepsin 2% serin protease% dan sistein proteinase. 5 &truktur protein dan matriks ekstraselular penyusun saluran nafas dan al.eolus akan terdestruksi lebih *epat dalam hitungan jam-hari dibanding proses pembentukannya dalam hitungan haribulan.2+%2< (ipersekresi mukus oleh sel goblet dan kelenjar mukus akan terangsang se*ara berlebihan sebagai suatu proses kompensasi yang bahkan akan memperburuk patogenesis penyakit. &elain itu% neutrofil ditemukan meningkatkan molekul adhesi seperti #>!M-- dan E-selektin sehingga meningkatkan perlekatan sel inflamasi pada epitel saluran nafas. Terlebih lagi% proses remodeling berupa fibrosis di mana saluran nafas kehilangan fungsi asli dan elastisitasnya% patogenesis PPO akan terus berlanjut dan menjadi semakin buruk. Pada penelitian% telah banyak dibuktikan penemuan limfosit >"4B di dinding dan otot

polos saluran nafas.24 Maturasi sel dendritik yang terganggu juga akan menyebabkan sel T regulatori yang mengatur rasio sel T >"3BC>"4B terganggu. !kibatnya% >"4B akan lebih banyak dibanding >"3B karena waktu yang dibutuhkan sel dendritik untuk memi*u proliferasi >"4B lebih *epat. 25 &el limfosit >"4B berperan penting dalam mekanisme sekresi perforin dan granFim ) yang mengaktifkan jalur apoptosis ligan 1as-1as0, sehingga akan terjadi apoptosis sel epitel saluran nafas dan destruksi al.eolus. >hrysofakis% et al. menunjukkan bahwa sel T >"4B pada pasien PPO lebih sitotoksik dan kandungan enFim litik lebih banyak dibanding orang normal. /imfosit >"3B kadarnya tidak terlalu bermakna PPO % di mana peningkatan limfosit >"3B berhubungan dengan asma% dapat memi*u reaksi autoimun minimal pada sel epitel saluran nafas melalui carbonyl modified antibody.2<%0-%02

2ambar -. #nflamasi pada PPO

0-

&el epitel saluran napas penting sebagai pertahanan dan produksi mukus oleh sel goblet akan melindungi saluran napas terhadap bakteri dan partikel terinhalasi.00 &el epitel mengeluarkan defensins dan peptida kation dengan efek anti bakteri yang merupakan sistem pertahanan alami yang berperan dalam proses

<

perbaikan jaringan.03 &el epitel saluran nafas sendiri juga dapat memi*u rekruitmen mediator-mediator inflamasi sebagai suatu mekanisme pertahanan yang salah. Mediator yang dapat dirangsang adalah TN1-% T21-% #/--% #/+% #/4% #/-5% #/---% #/--0% M>P--% GE21$% 121--% 1212 terutama di epitel bronkial% bronkiolar% dan al.eolar dan makrofag bronkiolar% otot polos saluran nafas% dan otot polos .askular sebagai respon pertahanan terhadap kerusakan epitel dan endotel.--%08 TN1- akan mengakti.asi N1- ) yang menjadi dalang dari rekruitmen% transkripsi dan akti.asi hampir seluruh sitokin dan kemokin. TN1- juga akan meningkatkan #>!M--% akti.asi makrofag untuk memproduksi MMP% akti.asi sel epitel bronkus untuk memproduksi tenaskin. #/-- merangsang proliferasi fibroblas% meningkatkan sekresi prostaglandin dan kolagenase% meningkatkan sekresi fibronektin dan kolagen% #>!M--% dan #/ tipe lainnya. #/-+% #/-4% dan #/-5 menyebabkan metaplasia mukus dan fibrosis subepitelial. #/--akan memi*u proliferasi miofibroblas menyebabkan hiperplasia otot polos saluran nafas% memi*u sekresi P"21% dan T21-. #/--0 menyebabkan inflamasi dan hiperplasia sel goblet. GE21$ memi*u angiogenesis dan mitogenesis sel endotel .askular.24 2M->&1 juga akan disekresikan oleh sel epitel untuk merekrut sel inflamasi lainnya.02

2ambar 2. $emodeling &aluran Napas !kibat $okokCPolutan02 2.*.1. S're$ O<$ida'i! =ada PPOK Pada keadaan normal terdapat keseimbangan antara oksidan dan antioksidan. !sap rokok yang mengandung berbagai radikal bebas seperti O2-% (2O2% O(-% ONOO-. Pada pasien PPO dengan risiko faktor genetik% ditemukan adanya ketidakseimbangan antara oksidan dan antioksidan sehingga radikal bebas pada asap rokok tidak dapat ternetralisir. EnFim N!"P( yang ada dipermukaan makrofag dan neutrofil akan mentransfer satu elektron ke molekul oksigen menjadi anion superoksida dengan bantuan enFim superoksid dismutase. Hat hidrogen peroksida 6(2O27 yang toksik akan diubah menjadi O( dengan menerima elektron dari ion feri menjadi ion fero% ion fero dengan halida akan diubah menjadi anion hipohalida 6(O>l7. (al ini akan menyebabkan stres oksidatif sehingga terjadi akti.asi p04M!P kinase yang memi*u N1- )% meningkatkan rekruitmen neutrofil karena perangsangan 2M->&1 di sum-sum tulang% merangsang sekresi mukus% memi*u proteolisis melalui supresi anti protease% meningkatkan molekul adhesi% meningkatkan proses remodeling fibrosis melalui T21-% inakti.asi fungsi --antritripsin% dan menyebabkan bronkokonstriksi serta kebo*oran plasma melalui mediator isoprostan.--%28 Penelitian )arrerio et al. menunjukkan bahwa adanya mekanisme peroksidasi lipid% oksidasi protein dan tiol% serta oksidasi "N! pada pasien PPO .0+ Makrofag menghasilkan $O& dan nitric oxide 6NO7 membentuk peroxynitrite mengakibatkan resistensi steroid. Protein inflamasi pada PPO diatur oleh transcription factor nuclear factor-k 6N1k)7 terutama saat eksaserbasi.02

2ambar 0. Efek $okok pada PPO

02

1aktor genetik juga disinyalir menyebabkan produksi terganggunya fungsi antiprotease sehingga tidak *ukup untuk menetralisir efek berbagai protease. )aru-baru ini% terdapat hipotesis baru mengenai keterlibatan adeno.irus% ketidakseimbangan asetilasi histon dan deasetilasi histon yang menyebabkan remodelling kromatin sehingga memi*u ekspresi gen-gen inflamasi.-- Ialaupun begitu% tetaplah proses inflamasi yang menjadi dasar dari penyakit PPO sehingga harus ditatalaksana dengan baik dan komprehensif.

2.2.

Pa'%!i$i% %gi PPOK . Emfisema% penyebab morbiditas dan mortalitas utama penderita PPO %

ditandai dengan hilangnya struktur al.eoli karena inflamasi berlebihan dan destruksi jaringan sehingga mengakibatkan pembesaran parenkim paru yang terlihat dari berkurangnya daya elastisitas paru.0<-05 eterbatasan arus ekspirasi yang merupakan tanda khas dari PPO dan terjadi karena emfisema dan disfungsi saluran pernapasan 6fibrosis% edema mukosa% dan penyumbatan mukus7. Emfisema dapat menyebabkan menurunnya tekanan elastis paru sehingga akan

-,

mengurangi arus tekanan ekspirasi udara yang melalui saluran pernapasan yang sempit dimana terjadi peningkatan resistensi.3,

2ambar 0. Proses patologi pada PPO dan perubahan yang terjadi3)anyak definisi PPO menekankan pada emfisema dan bronkitis kronik.

(al ini tidak berlaku lagi. Emfisema% atau destruksi permukaan tempat penggantian gas pada paru 6al.eoli7% merupakan istilah patologis yang sering 6tetapi kurang tepat7 digunakan se*ara klinis dan menggambarkan hanya salah satu dari beberapa kelainan struktural yang terjadi pada PPO .Pada indi.idu normal% .olume relaksasi sistem respirasi merupakan keseimbangan antara daya antara tekanan elastisitas paru dari dalam dan tekanan keluar dari dinding dada. Pada PPO % terjadi peningkatan komplians paru yang disebabkan emfisema sehingga terjadi peningkatan .olume relaksasi daripada indi.idu normal.3, &elain itu% terjadi o.erekspansi dari dinding toraks yang memendeknya otot inspirasi sehingga terjaid penurunan kapasitas tekanan otototot inspirasi.32 &esak karena PPO dapat disebabkan juga karena menyempitnya dan meningkatnya resistensi saluran pernapasan. (al ini akan menyebabkan impedansi dari .entilasi yang meningkat yang akan diimbangi peningkatan usaha bernapas dengan peningkatan output motorik pada pusat pernapasan.32

--

)ronkitis kronik% yang ditandai dengan batuk dan produksi sputum selama 0 bulan atau lebih% terjadi pada 8,9 perokok.30 )ronkitis kronik terjadi karena hipersekresi mukus 6seperti yang dijelaskan sebelumnya7 yang disebabkan hipertrofiChiperplasia kelenjar mukosa bronkus dan hiperplasiaCmetaplasia sel goblet% rusaknya epitel dan metaplasia mukosa% remodeling mikro.askular bronkus% hipertrofiChiperplasia otot polos dan fibrosis E>M. 33%38%3+ &ekresi mukus merupakan faktor risiko potensial menyebabkan turunnya fungsi paru yang terlihat dengan penurunan .olume ekspirasi paksa detik pertama 6GEP-7. )atuk pada PPO sendiri terjadi karena adanya agen-agen tusif seperti prostaglandin 30 atau substansi lain yang se*ara tidak langsung mengakti.asi refleks batuk dan sekresi mukus seperti takikinin. 3< &elain itu% pengeluaran sitokin-sitokin akan memi*u inflamasi saluran napas% hipersekresi mukus% dan disfungsi silia yang akan merangsang refleks batuk. (al ini didukung dari penelitian &mith et al 62,,+7 yang menyatakan bahwa J4,9 penderita PPO penurunan pre.alensi batuk setelah 8 tahun berhenti merokok.30 1ibrosis pada bronkus penderita PPO diawali dengan perubahan fibroblas. 1ibroblas merupakan tipe sel yang sebagian besar mengatur produksi E>M dan pengaturan turnover dari E>M dengan menstimulasi peme*ahan protein.35 1ibroblas dipengaruhi oleh molekul-molekul yang berbeda seperti sitokin dan faktor pertumbuhan. T21-E merupakan sitokin utama yang menstimulasi fibroblas untuk memproduksi E>M dengan menggunakan jalur &mad% sedangkan TN1-A dan #1N-K merupakan inhibitor fibroblas. Pada keadaan patologis seperti PPO % terjadi perubahan turnover E>M. Terjadi proses patologis berupa proteolisis parenkim paru% disertai dengan deposisi E>M berlebihan 6fibrosis7 pada bronkus dan bronkiolus. 1ibroblas diketahui mempunyai berbagai fenotip seperti fibroblas non kontraktil dan miofibroblas kontraktil 6fibroblas aktif7. Miofibroblas merupakan sel yang berperan dalam remodeling saluran napas karena kemampuannya untuk menghasilkan dan menimbun komponen E>M baru 6terutama kolagen7% dan mengatur turnover E>M dengan mensekresikan matriks metalloproteinase 6MMP7. 8, Miofibroblas diperkirakan merupakan perubahan dari fibroblas dan sel !&M pada keadaan akan mengalami

-2

profibrosis.8- (ipotesa lain mengatakan bahwa miofibroblas berasal dari epitel yang mengalami transdiferensiasi menjadi fibroblas yang selanjutnya menjadi miofibroblas. (al ini terjadi apabila sel epitel terpapar dengan T21-E- dengan upregulasi TN1-A.82 (ipersekresi mukus kronik pada PPO histopatologis PPO berat berhubungan dengan mortalitas dan menggambarkan peningkatan risiko infeksi lanjut. Penelitian menunjukkan keterlibatan saluran napas perifer 6bronkiolus7 dan parenkim paru yaitu obstruksi dan fibrosis pada bronkiolus. Penyempitan saluran napas ke*il yang ire.ersibel% emfisema dan obstruksi lumen dengan sekresi mukus dapat menyebabkan hambatan aliran udara pada PPO . Penebalan saluran napas ke*il dengan peningkatan pembentukan folikel limfoid dan penimbunan kolagen di bagian luar saluran napas menghambat pembukaan saluran napas. /umen saluran napas ke*il berkurang karena penebalan mukosa berisi eksudat sel radang yang meningkat sejalan dengan beratnya penyakit. (ambatan aliran udara pada PPO disebabkan oleh beberapa derajat penebalan dan hipertrofi otot polos pada bronkiolus respiratorius.80

-0

BAB III KESI"PULAN Penyakit Paru Obstruktif ronik 6PPO 7 adalah penyakit paru kronik disebabkan oleh

yang ditandai oleh hambatan aliran udara di saluran napas yang bersifat progresif non-re.ersibel atau re.ersibel parsial. Perjalanan penyakit PPO genetik dan asap rokok atau polutan yang menyebabkan perubahan epitel dan aktifnya sel dendritik yang ikuti dengan adanya reaksi amplifikasi inflamasi oleh neutrofil% makrofag% dan epitel saluran napas. $eaksi inflamasi yang terjadi melibatkan berbagai jenis sitokin dan proteinase. &elain reaksi inflamasi yang terjadi% terdapat peran stres oksidatif dari Fat yang terinhalasi dan rokok yang menyebabkan apoptosis dan inflamasi yang lebih lanjut. eseluruhan hal ini akan menyebabkan remodeling saluran napas dan hipersekresi mukus akibat hipertrofiChiperplasia kelenjar mukosa bronkus% dan berkurangnya elastisitas al.eoli se*ara permanen dengan gejala yang tampak pada penderita PPO sesak napas yang persisten dan batuk 6non7 produktif kronik. berupa

-3

DAFTAR PUSTAKA -. 2lobal #nitiati.e for >hroni* Obstru*ti.e /ung "isease. Pathogenesis% pathology and pathophysiology. #n= 2lobal strategy for diagnosis% management and pre.ention of *hroni* obstru*ti.e lung disease. N(/)# Publi*ationL 'pdated 2,--.p.2<-05. 2. Tim Pokja PPO . "efinisi. "alam= PPO pedoman praktis diagnosis dan

penatalaksanaan di #ndonesia. ;akarta= P"P#L 2,,3.p.--2. 0. !merican "horacic #ociety dan $uropean %espiratory #ociety% 2,,3. #tandards for the Diagnosis and &anagement of 'atients (ith CO'D . !.ailable from http=CCwww.*opd-ats-ers.orgC*opddo*.pdf )!ccessed * December +,-+. 3. /opeF !"% Murray >>. The global burden of disease -55,-2,2,. Nat Med -554L 3= -23--0. 8. /orld 0eart Organi1ation2 +,--. Chronic obstructive pulmonary disease 3CO'D45 December +,-+N. +. "epkes $#% 2,,4. 'enyakit 'aru eputusan Menteri Obstruktif esehatan% 'edoman 'engendalian 7ronik. !.ailable from 6act sheet. !.ailable M!**essed from * http=CCwww.who.intCmedia*entreCfa*tsheetsCfs0-8CenC

http=CCwww.depkes.go.idCdownloadsC epmenkesCpengendalianOppok.pdf M!**essed 2 "e*ember 2,-2N. <. !gustin% (.% dan ?unus% 1.% 2,,4. Proses Metabolisme Pada Penyakit Paru Obstruktif ronik 6PPO 7. Dalam= 8urnal %espirologi Indonesia. +,,9. ;akarta= Perhimpunan "okter Paru #ndonesia% -88--+-.

-8

4. !gusti !2N% Noguera !% &auleda ;% &ala E% Pons ;% )us@uets D. &ystemi* effe*t of *hroni* obstru*ti.e pulmonary disease. $ur $espir ; 2,,0L 2-=03<-+,. 5. &hapiro &. 2,,0. The pathophysiology of *opd= what goes wrong and why. !d. &tud Med 062)7=&5--&54. -,. IedFi*ha ;!% &eemungal T!% Ma*>allum P % et al. !*ute ePa*erbations of *hroni* obstru*ti.e pulmonary disease are a**ompanied by ele.ations of plasma fibrinogen and serum #/-+ le.els M#n Pro*ess >itationN. Thromb (aemost 2,,,L 43= 2-,Q2-87 --. Ma*Nee I. Pathogenesis of >hroni* Obstru*ti.e Pulmonary "isease. Pro* !m Thora* &o* 2,,8L 2= 284-2++ -2. !nderson 2P% )oFino.ski &. !*@uired somati* mutations in the mole*ular pathogenesis of >OP". Trends Pharma*ol &*i 2,,0L 23= <-Q<+ -0. >hang >/% Marra 2% >hauhan "P% et al. OPidati.e stress ina*ti.ates the human "N! mismat*h repair system. !m ; Physiol >ell Physiol 2,,2L 240= >-34Q>-83 -3. Iistuba ##% /am &% )ehrens >% et al. Mole*ular damage in the bron*hial epithelium of *urrent and former smokers. ; Natl >an*er #nst -55<L 45= -0++Q-0<0. -8. Germaelen % Pauwels $. Pulmonary dendriti* *ells. !m ; $espir >rit

>are Med 2,,8L -<2= 80,Q88-. -+. Tetley T". 2,,2. Ma*rophages and the Pathogenesis of >OP". >hest -2-=8 -<. #af(at "2 #aeed !2 Dina !62+ /eaam !&-. The Phago*yti* !*ti.ity of Peripheral )lood Ma*rophages in >OP" Patients. Egypt ; )ron*hol 2,,4L 2627= 230-282

-+

-4. Gestbo ;% /ange P. 2O/" pro.ide information of prognosti* .alue in *hroni* obstru*ti.e pulmonary disease. !m ; $espir >rit >are Med 2,,2L -++=025-02 -5. Pes*i !% )albi )% Majori M% et al. #nflammatory *ells and mediators in bron*hial la.age of patients with *hroni* obstru*ti.e pulmonary disease. $ur $espir ; -554L -2=04,-+ 2,. /im &% $o*he N% Oli.er )2% Mattos I% )arnes P;% >hung 1. )alan*e of matriP metalloprotease-5 and tissue inhibitor of metalloprotease-- from al.eolar ma*rophages in *igarette smokers= regulation by interleukin--,. !m ; $espir >rit >are Med 2,,,L -+2= -088Q-0+,. 2-. Giegi 2% Pistelli 1% &herrill "/ et al "efinition% epidemiology and natural history of >OP". &eries RR>omprehensi.e Management of End-&tage >OP"SS Edited by N. !mbrosino and $. 2oldstein Number - in this &eries. $ur %espir 8 2,,<L0,=550- -,-0. 22. Ian E&% &il.erman E . 2eneti*s of >OP" and Emphysema. Chest 2,,5L-0+=485-4++. 20. Ma*Nee. OPidantsC!ntioPidants and >OP". Chest 2,,,L--<=0,0&Q0-<&. 23. )onniaud% P.% olb% M.% 2alt% T.% et al. &mad0 null mi*e de.elop airspa*e

enlargement and are resistant to T21-beta-mediated pulmonary fibrosis. 8. Immunol. 2,,3L -<0= 2,55Q2-,4. 28. )arnes P;. Mediators of >hroni* Obstru*ti.e Pulmonary "isease% Pharma*ol $e. 2,,3L8+= 8-8-834. 2+. ;effery P . &tru*tural and inflammatory *hanges in >OP"= a *omparison with asthma. ThoraP -554L80=-25Q-0+. 2<. )rashier ))% odgule $. $isk 1a*tors and Pathophysiology of >hroni*

Obstru*ti.e Pulmonary "isease 6>OP"7. ;!P# 2,-2L +,= -<-2-.

-<

24. )oer I#% !laagappan G T% &harma (&. Mole*ular Me*hanisms in >hroni* Obstru*ti.e Pulmonary "isease 'otential "argets for "herapy. >ell )io*hemistry and )iophysi*s 2,,<L 3<=-0---34 25. .an &tipdonk M;% (ardenberg 2% )ijker M&% et al. "ynami* programming of >"4B T lympho*yte responses. Nat #mmunol 2,,0L 3= 0+-Q0+8. 0,. Majo ;% 2heFFo (% >osio M2. /ympho*yte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema. $ur %espir 8 2,,-L-<=53+Q580. 0-. &tebbins ;% E.ans ;1 and /orrain "&. "P2 $e*eptor !ntagonists= No.el

Therapeuti* Target for >OP". Mol >ell Pharma*ol 2,-,L2607=45-5+. 02. /im &% $o*he N% Oli.er )2% Mattos I% )arnes P;% 1an > .)alan*e of matriP metalloprotease-5 and tissue inhibitor ofmetalloprotease-- from al.eolar ma*rophages in *igarette smokers. regulation by interleukin--,. !m ; $espir >rit >areMed 2,,,L -+2= -088-+,. 00. Germeeren M!% >reutFberg E>% &*hols !M% Postma "&% Pieters I$% $oldaan !>% Iouters E1. Pre.alen*e of nutritional depletion in a large out-patient population of patients with >OP". $espirMed 2,,+L -,=20-8. 03. $oisin $% Ma*Nee I. Pathophysiology of *hroni* obstru*ti.e pulmonary disease. $ur $espir Mono -554L 0= -,<-2+. 08. 1ooladi !!#% ?aFdani &% Nourani M$. /ung and &ystemi* #nflammation in >OP". #ntl ;ournal >OP" 2,,<=2637L 382-3+2 0+. )arreiro E% Peinado G#% 2aldiF ;)% 1errer E% Marin->orral ;% &aTn*heF 1% et al. >igarette &mokeQindu*ed OPidati.e &tress ! $ole in >hroni* Obstru*ti.e Pulmonary "isease &keletal Mus*le "ysfun*tion. !m ; $espir >rit >are Med 2,-,L -42637= 3<<-344

-4

0<. 1alk ;!% Martin ';% &*harf &% >riner 2;. /ung elasti* re*oil does not *orrelate with pulmonary hemodynami*s in se.ere emphysema. >hest 2,,<L -02=-3<+Q-343 04. Murares*u E"% Eloae-Hugun 1% Mihailo.i*i M&. EPperimental >OP" indu*ed by solid *ombustible burn smoke in rats= a study of the emphysematous *hanges of the pulmonary paren*hyma. $om ; Morphol Embryol 2,,4L 35=358Q8,8 05. #noue % oike E% ?anagisawa $% Takano (. EPtensi.e analysis of

elastase-indu*ed pulmonary emphysema in rats= !/P in the lung% a new biomarker for for disease progressionU ; >lin )io*hem Nutr 2,-,L 3+=-+4Q -<+ 3,. OS"onnel "E% )anFett $)% >arrieri- ohlman G% >asaburi $% "a.enport PI% 2ande.ia &% et al. Pathophysiology of "sypnea in >hroni* Obstru*ti.e Pulmonary "isease. Pro* !m Thora* &o* 2,,<L 3627=-38-+4.7 3-. OS"onnel "E% )anFett $)% >arrieri- ohlman G% >asaburi $% "a.enport PI% 2ande.ia &% et al. Pathophysiology of "sypnea in >hroni* Obstru*ti.e Pulmonary "isease. Pro* !m Thora* &o* 2,,<L 3627=-38--+4. 32. !meri*an Thora*i* &o*iety. "yspnea= Me*hanisms% !ssessment% and Management= ! >onsensus &tatement. !m ; $espir >rit >are Med -555L -85= 02--03,. 30. &mith ;% Iood*o*k !. >ough and #ts #mportan*e in >OP". #nt ; >hron Obstru*t Pulmon "is 2,,+L -607= 0,8-0-3. 33. &aetta M% Turato 2% )araldo &% Hanin !% )ra**ioni 1% Mapp >E% et al. 2oblet *ell hyperplasia and epithelial inflammation in peripheral airways of smokers with both symptoms of *hroni* bron*hitis and *hroni* airflow limitation. !m ; $espir >rit >are Med 2,,,L -+-= -,-+Q-,2-.

-5

38. !tFori /% /u*attelli M% &*otton >;% /aurent 2;% )artalesi )% "e >unto 2% et al. !bsen*e of proteinase-a*ti.ated re*eptor-- signaling in mi*e *onfers prote*tion from fM/P-indu*ed goblet *ell metaplasia. !m ; $espir >ell Mol )iol 2,,5L 3-=+4,Q+4< 3+. Hanini !% >hetta !% &aetta M% )araldo &% >astagnetti >% Ni*olini 2% et al. )ron*hial .as*ular remodelling in patients with >OP" and its relationship with inhaled steroid treatment. ThoraP 2,,5L +3=-,-5Q-,23. 3<. ;oos 21% "e &wert O% &*helfhout G% Pauwels $!. The $ole of Neural

#nflammation in !sthma and >hroni* Pulmonary "isease. !nn N ? !*ad &*i 2,,0L 552= 2-4-20,. 34. "ekkers )2% Maarsingh (% Meurs (% 2osens $. !irwaystru*tural *omponents dri.e airway smooth mus*le remodeling in asthma. Pro* !m Thora* &o* 2,,5L +=+40Q+52. 35. Parameswaran % Iillems-Iidyastuti !% !lagappan G % $adford %

ranenburg !$% &harma (&. $ole of ePtra*ellular matriP and its regulators in human airway smooth mus*le biology. >ell )io*hem )iophys 2,,5L 33=-05Q-3+ 8,. Iestergren-Thorsson 2% /arsen % Nihlberg % !ndersson- &joland !%

(allgren O% Marko-Garga 2% et al. Pathologi*al airway remodelling in inflammation. >lin $espir ; 2,-,L 36&uppl -7=-Q4. 8-. &alasar /M% (errera !M. 2,--. 1ibroti* $esponse of Tissue $emodelling in >OP". /ung -45= -,---,5. 82. #wano M% Plieth "% "anoff TM% Due >% Okada (% Neilson E2. E.iden*e that fibroblasts deri.e from epithelium during tissue fibrosis. ; >lin #n.est 2,,2L --,=03-Q08,. 80. /amb "% M*/ean !% 2illooly M% Iarren PM% 2ould 2!% Ma*Nee I. $elation between distal airspa*e siFe% bron*hiolar atta*hments% and lung fun*tion. ThoraP -550L 34=-,-2-<.

2,