Demam Dengue 1.

1 Virus Dengue Demam Dengue (DD) dan Demam Berdarah Dengue (DBD) disebabkan oleh virus dengue yang termasuk kelompok B Arthtropod Borne Virus (Arbovirus) yang sekarang dikenal sebagai genus Flavivirus, famili Flaviviridae, dan mempunyai !enis serotipe, yaitu " D#$%1, D#$%&, D#$%', D#$% . (erotipe virus dengue (D#$%1, D#$%&, D#$%' dan D#$% ) se)ara antigenik sangat mirip satu dengan lainnya, tetapi tidak dapat menghasilkan proteksi silang yang lengkap setelah terinfeksi oleh salah satu tipe. *eempat serotipe virus dapat ditemukan di berbagai daerah di +ndonesia. (erotipe D#$%' merupakan serotipe yang dominan dan diasumsikan banyak yang menun!ukkan manifestasi klinik yang berat.

,ambar 1.1 Virus Dengue dengan -#. mi)rograph *lasifikasi Virus ,roup" ,roup +V ((/)ss0$A) Family"Flaviviridae ,enus" Flavivirus (pe)ies"Dengue virus 1.2 Vektor Virus dengue ditularkan kepada manusia terutama melalui gigitan nyamuk Aedes aegypti. (elain itu dapat !uga ditularkan oleh nyamuk Aedes albopi)tus, Aedes polynesiensis dan beberapa spesies lain yang merupakan vektor yang kurang berperan. $yamuk Aedes aegypti hidup di daerah tropis dan subtropis dengan suhu &1%'&23 dan kelembaban yang tinggi serta tidak dapat hidup di ketinggian 1444 m. Vektor utama untuk arbovirus bersifat multiple bitter, antropofilik, dapat hidup di alam bebas, terbang siang hari (!am 41.44%14.44 dan 1 .44%15.44), !arak terbang 144 m 6 1 km, dan ditularkan oleh nyamuk betina yang terinfeksi.

,ambar 1.& $yamuk Aedes aegypti 1.3 Cara Penularan Virus yang ada di kelen!ar ludah nyamuk ditularkan ke manusia melalui gigitan. *emudian virus bereplikasi di dalam tubuh manusia pada organ targetnya seperti makrofag, monosit, dan sel *uppfer kemudian menginfeksi sel%sel darah putih dan !aringan limfatik. Virus dilepaskan dan bersirkulasi dalam darah. Di tubuh manusia virus memerlukan 7aktu masa tunas intrinsik %5 hari sebelum menimbulkan penyakit. $yamuk kedua akan menghisap virus yang ada di darah manusia. *emudian virus bereplikasi di usus dan organ lain yang selan!utnya akan menginfeksi kelen!ar ludah nyamuk. Virus bereplikasi dalam kelen!ar ludah nyamuk untuk selan!utnya siap%siap ditularkan kembali kepada manusia lainnya. 8eriode ini disebut masa tunas ekstrinsik yaitu 1%14 hari. (ekali virus dapat masuk dan berkembangbiak dalam tubuh nyamuk, nyamuk tersebut akan dapat emnularkan virus selama hidupnya (infektif). 1.4 Epidemiologi +nfeksi virus dengue telah ada di +ndonesia se!ak abad ke%11 seperti yang dilaporkan oleh David Bylon, dokter berkebangsaan Belanda. (aat itu infeksi virus dengue menimbulkan penyakit yang dikenal sebagai penyakit demam lima hari (vi!fdaagse koorts) kadang !uga disebut sebagai demam sendi (knokkel koorts). Disebut demikian karena demam yang ter!adi menghilang dalam 9 hari disertai dengan nyeri pada sendi, nyeri otot, dan nyeri kepala. Di +ndonesia, pertama sekali di!umpai di (urabaya pada tahun 1:51 dan kemudian disusul dengan daerah%daerah yang lain. ;umlah penderita menun!ukkan ke)enderungan meningkat dari tahun ke tahun, dan penyakit ini banyak ter!adi di kota%kota yang padat penduduknya. Akan tetapi dalam tahun% tahun terakhir ini, penyakit ini !uga ber!angkit di daerah pedesaan. Berdasarkan penelitian di +ndonesia dari tahun 1:51%1::9 kelompok umur yang paling sering terkena ialah 9 6 1 tahun 7alaupun saat ini makin banyak kelompok umur lebih tua menderita DBD. (aat ini !umlah kasus masih tetap tinggi rata%rata 14%&9<144.444 penduduk, namun angka kematian telah menurun bermakna = &>

,ambar 1. .& 8enyebaran infeksi virus dengue di dunia tahun &445. .erah " epidemi) dengue, Biru " nyamuk Ae.aegypti 1.5 Patogenesis Virus merupakan mikroorganisme yang hanya dapat hidup di dalam sel hidup. .aka demi kelangsungan hidupnya virus harus bersaing dengan sel manusia sebagai pen!amu terutama dalam men)ukupi kebutuhan akan protein. Beberapa faktor resiko yang dilaporkan pada infeksi virus dengue antara lain serotipe virus, antibodi dengue yang telah ada oleh karena infeksi sebelumnya atau antibodi

maternal pada bayi, geneti) pen!amu, usia pen!amu, resiko tinggi pada infeksi sekunder, dan resiko tinggi bila tinggal di tempat dengan & atau lebih serotipe yang bersirkulasi tinggi se)ara simultan. Ada beberapa patogenesis yang dianut pada infeksi virus dengue yaitu hipotesis infeksi sekunder (teori se)ondary heterologous infe)tion), teori virulensi, dan hipotesis antibody dependent enhan)ement (AD#). ?ipotesis infeksi sekunder menyatakan se)ara tidak langsung bah7a pasien yang mengalami infeksi yang kedua kalinya dengan serotipe virus dengue yang heterolog mempunyai resiko berat yang lebih besar untuk menderita DBD<berat. Antibodi heterolog yang ada tidak akan menetralisasi virus dalam tubuh sehingga virus akan bebas berkembangbiak dalam sel makrofag. ?ipotesis antibody dependent enhan)ement (AD#) adalah suatu proses dimana antibodi nonnetralisasi yang terbentuk pada infeksi primer akan membentuk kompleks antigen%antibodi dengan antigen pada infeksi kedua yang serotipenya heterolog. *ompleks antigen%antibodi ini akan meningkatkan ambilan virus yang lebih banyak lagi yang kemudian akan berikatan dengan F) reseptor dari membran sel monosit. -eori virulensi menurut 0ussel, 1::4, mengatakan bah7a DBD berat ter!adi pada infeksi primer dan bayi usia = 1 tahun, serotipe D#$%' akan menimbulkan manifestasi klinis yang berat dan fatal, dan serotipe D#$%& dapat menyebabkan syok. ?al%hal diatas menyimpulkan bah7a virulensi virus turut berperan dalam menimbulkan manifestasi klinis yang berat. 8atogenesis ter!adinya syok berdasarkan hipotesis infeksi sekunder yang dirumuskan oleh (uvatte tahun 1:@@. (ebagai akibat infeksi sekuder oleh tipe virus dengue yang beralinan pada seorang pasien, respon antibody anamnestik yang akan ter!adi dalam 7aktu beberapa hari mengakibatkan proliferasi dan transformasi limfosit dengan menghasilkan titer antibody +g, anti dengue. Disamping itu, replikasi virus dengue ter!adi !uga dalam limfosit yang bertransformasi dengan akibat etrdapatnya virus dalam !umlah banyak. ?al ini akan mengakibatkan terbentuknya kompleks antigen%antibodi yang selan!utnya akn mengakibatkan aktivasi system komplemen. 8elepasan 3'a dan 39a akibat aktivasi 3' dan 39 menyebabkan peningkatan permeabilitas dinding pembuluh darah dan merembesnya plasma dari ruang intravas)ular ke ruang ekstravaskular. 8erembesan plasma ini terbeukti dengan adanya peningkatan kadar hematokrit, penurunan kadar natrium, dan terdapatnya )airan di dalam rongga serosa (efusi pleura, asites). (yok yang tidak ditanggulangi se)ara adekuat akan menimbulkan asidosis dan anoksia yang dapat berakhir dengan kematian. *ompleks antigen%antibodi selain mengaktivasi komplemen dapat !uga menyebabkan agregasi trombosit dan mengaktivasi sistem koagulasi melalui kerusakan sel endotel pembuluh darah. Agregasi trombosit ter!adi sebagai akibat dari perlekatan kompleks antigen%antibodi pada membran trombosit mengakibatkan pengeluaran AD8 (adenosine difosfat) sehingga trombosit melekat satu sama lain. Adanya trombus ini akan dihan)urkan oleh 0#( (retikuloendotelial system) sehingga ter!adi trombositopenia. Agregasi trombosit !uga menyebabkan pengeluaran platelet faktor +++ mengakibatkan ter!adinya koagulasi intravskular deseminata yang ditandai dengan peningkatan FD8 (fibrinogen degradation produ)t) sehingga ter!adi penurunan fa)tor pembekuan. Agregasi trombosit !uga mengakibatkan gangguan fungsi trombosit sehingga 7alaupun !umlah trombosit masih )ukup banyak, tidak berfunsgi baik. Di sisi lain aktivasi koagulasi akan menyebabkan aktivasi faktor ?ageman sehingga ter!adi aktivasi kinin sehingga mema)u peningkatan permeabilitas kapiler yang dapat memper)epat ter!adinya syok. ;adi perdarahan massif pada DBD disebabkan oleh trombositopenia, penurunan fa)tor pembekuan (akibat koagulasi intravas)ular deseminata), kelainan fungsi trombosit, dan kerusakan dinding endotel kapiler. Akhirnya perdarahan akan memperberat syok yang ter!adi. 1.6 Diagnosis 1.5.1 (pektrum *linis (A?2, 1:@@)

1.@.1

(pektrum *linis (A?2, 1:@@)

1.@.&

Demam Dengue (DD)

1.@.&.1 -anda dan ,e!ala .asa inkubasi %5 hari (rentang '%1 hari). (etelahnya akan timbul ge!ala prodromal yang tidak khas seperti nyeri kepala, nyeri tulang belakang, dan perasaan lelah. -anda khas dari DD ialah peningkatan suhu mendadak (suhu pada umumnya antara ':% 443, bersifat bifasik, menetap antara 9%@ hari), kadang disertai menggigil, nyeri kepala, muka kemerahan. Dalam & !am terasa nyeri retroorbita terutama pada pergerakan mata atau bila bola mata ditekan, fotofobia, dan nyeri otot serta sendi. 8ada a7al fase demam terdapat ruam yang tampak di muka, leher, dada. Akhir fase demam (hari ke%' atau ke% ) ruam berbentuk makulopapular atau skarlatina. 8ada fase konvalesens suhu turun dan timbul petekie yang emnyeluruh pada kaki dan tangan. 8erdarahan kulit terbanyak adalah u!i turniket positif dengan atau tanpa petekie. 1.&.&.& Baboratoris

Fase akut (a7al demam) akan di!umpai !umlah lekukosit yang normal kemudian men!adi leukopenia selama fase demam. ;umlah trombosit pada umumnya normal demikian pula semua faktor pembekuan. -etapi saat epidemi dapat di!umpai trombositopenia. (erum biokimia pada umumnya normal namun enCim hati dapat meningkat. 1.&.&.' Diagnosis Banding

+nfeksi virus )hkungunya, demam tifoid, leptospirosis dan malaria. 1.&.' Demam Berdarah Dengue (DBD)

1. *riteria Diagnosis (A?2, 1::@) D *riteria *linis 1. Demam

Dia7ali dengan demam tinggi mendadak, kontinu, bifasik, berlangsung &%@ hari, naik%turun tidak mempan dengan antipiretik. 8ada hari ke%' mulai ter!adi penurunan suhu namun perlu hati%hati karena dapat sebagai tanda a7al syok. Fase kritis ialah hari ke '%9.

&.

,ambar 1.5.'.1 *urva (uhu DBD -erdapat manifestasi perdarahan E!i turniket positif berarti fragilitas kapiler meningkat. ?al ini !uga dapat di!umpai pada )ampak, demam )hikungunya, tifoid, dll. Dinyatakan positif bila terdapat F 14 petekie dalam diameter &,1 )m (1 in)hi persegi) di lengan ba7ah bagian volar termasuk fossa )ubiti. 8etekie, #kimosis, #pistaksis, 8erdarahan gusi, .elena, ?ematemesis ?epatomegali

'.

Emumnya bervariasi, mulai dari hanya sekedar dapat diraba sampai &% )m diba7ah lengkungan iga kanan. 8roses hepatomegali dari yang sekedar dapat diraba men!adi terba !elas dapat meramalkan per!alanan penyakit DBD. Dera!at pemebsaran hati tidak se!a!ar dengan beratnya penyakit namun nyeri tekan pada daerah tepi hati berhubungan dengan adanya perdarahan. . *egagalan sirkulasi ditandai dengan nadi )epat dan elmah serta penurunan tekanan nadi (G &4 mm?g), hipotensi (sitolik menurun sampai 14 mm?g atau kurang), akral dingin, kulit lembab, dan pasien tampak gelisah.

* Kriteria laboratoris 1. -rombositopenia (G 144444<Hl) &. ?emokonsentrasi, dapat dilihat dari peningkatan ?t I &4 >. Diagnosis pasti DBD J dua kriteria klinis pertama / trombositopenia / hemokonsentrasi serta

dikonfirmasi se)ara u!i serologik hemaglutinasi.

,ambar 1.5.'.& 8erubahan ?t, -rombosit, dan B8B dalam per!alanan penyakit DBD 1.&.'.&

Dera!at 8enyakit (A?2, 1::@) Dera!at + " demam disertai ge!ala tidak khas / u!i turniket (/) Dera!at ++ " dera!at + / perdarahan spontan di kulit <perdarahan lain Dera!at +++ " didapat kegagalan sirkulasi yaitu nadi )epat dan elmah serta penurunan tekanan nadi (G &4 mm?g), hipotensi (sitolik menurun sampai 14 mm?g atau kurang), sianosis di sekitar mulut, akral dingin, kulit lembab, dan pasien tampak gelisah. Dera!at +V " syok berat (profound sho)k) yaitu nadi tidak dapat diraba dan tekanan darah tidak terukur. 8emeriksaan Baboratorium Beukopenia dengan limfositosis relatif yang ditandai dengan peningkatan limfosit plasma biru F > di darah tepi yang di!umpai pada hari ke%' sampai ke%@. Albumin menurun sedikit dan bersifat sementara 8enurunan faktor koagulasi dan fibrinolitik yaitu fibrinogen, protrombin, fa)tor V+++, fa)tor K++, dan antitrombin +++ *asus berat di!umpai disfungsi hati di!umpai penurunan kelompok vitamin *%dependent protrombin seperti fa)tor V, V++, +K, dan K. 8- dan A8-- meman!ang (erum komplemen menurun ?iponatremia ?ipoproteinemia (,2-<(,8- meningkat Asidosis metaboli) dan peningkatan kadar urea nitrogen pada syok berkepan!angan. #ritrosit dalam tin!a hampir selalu ditemukan. 8emeriksaan 0adiologis Foto dada dilakukan atas indikasi (1) dalam keadaan klinis ragu%ragu, namun perlu diingat

1.&.'.'

1.&.'.

bah7a terdapat kelainan radiologis pada perembesan plasma &4% 4>, (&) pemantauan klinis sebagai pedoman pemberian )airan. *elainan radiologi " dilatasi pembuluh darah paru terutama daerah hilus kanan, hemitoraks kanan lebih radioopak dibandingkan kiri, kubah diafragma kanan lebih tinggi daripada kiri, dan efusi pleura terutama hemitoraks kanan. Foto dada dilakukan dalam posisi lateral dekubitus kanan (pasien tidur di sisi kanan). E(, " efusi pleura, kelainan dinding vesi)a felea dan dinding buli%buli.

1.&. Diagnsosis (erologis D E!i hemaglutinasi inhibisi (u!i ?+) -es ini adalah gold standard pada pemeriksaan serologis, sifatnya sensitive namun tidak spesifik artinya tidak dapat menun!ukkan tipe virus yang menginfeksi. Antibody ?+ bertahan dalam tubuh lama sekali (F 1 tahun) sehingga u!i ini baik digunakan pada studi sero%epidemiologi. Entuk diagnosis pasien, kenaikan titer konvalesen L lipat dari titer serum akut atau titer tinggi (F 1&14) baik pada serum akut atau konvalesen dianggap sebagai presumtif (/) atau diduga keras positif infeksi dengue yang baru ter!adi. D E!i komplemen fiksasi (u!i 3F) ;arang digunakan se)ara rutin karena prosedur pemeriksaannya rumit dan butuh tenaga berpengalaman. Antibody komplemen fiksasi bertahan beberapa tahun sa!a (sekitar &%' tahun). D E!i neutralisasi E!i ini paling sensitive dan spesifik untuk virus dengue. Biasanya memakai )ara 8laMue 0edu)tion $eutraliCation -est (8$0-) yaitu berdasarkan adanya reduksi dari plaMue yang ter!adi. Antibody neutralisasi dapat dideteksi dalam serum bersamaan dnegan antibody ?+ tetapi lebih )epat dari antibody komplemen fiksasi dan bertahan lama ( F %1 tahun). 8rosedur u!i ini rumit dan butuh 7aktu lama sehingga tidak rutin digunakan. D +g. #lisa (.a) #lisa, +g. )aptured #B+(A) Banyak sekali dipakai. E!i ini dilakukan pada hari ke% %9 infeksi virus dengue karena +g. sudah timbul kemudian akan diikuti +g,. Bila +g. negative u!i ini perlu diulang. Apabila hari sakit ke%5 +g. masih negative maka dilaporkan sebagai negative. +g. dapat bertahan dalam darah sampai &%' bulan setelah adanya infeksi. (ensitivitas u!i .a) #lisa sedikit di ba7ah u!i ?+ dengan kelebihan u!i .a) #lisa hanya memerlukan satu serum akut sa!a dengan spesifitas yang sama dengan u!i ?+. D +g, #lisa D +solasi Virus D +dentifikasi Virus, dengan fluores)en)e antibody te)hniMue test se)ara indirek dengan menggunakan antibody mono)lonal. 3ara diagnostik baru dengan reverse trans)riptase polymerase )hain rea)tion (0-830) sifatnya sangat sensitive dan spesifik terhadap serotype tertentu, hasil )epat didapat dan dapat diulang dengan mudah. 3ara ini dapat mendeteksi virus 0$A dari spesimen yang berasal dari darah, !aringan tubuh manusia, dan nyamuk. (ensitivitas 830 sama dengan isolasi virus namun pada 830 tidak begitu dipengaruhi oleh penanganan spe)imen yang kurang baik bahkan adanya antibody dalam darah !uga tidak mempengaruhi hasil dari 830. 1.&.9 Diagnosis banding D A7al per!alanan penyakit " demam tifoid, )ampak, influenCa, hepatitis, demam )hikungunya, leptospirosis, dan malaria D Demam )hikungunya (D3) (erangan demam mendadak, masa demam lebih pendek, suhu lebih tinggi, hampir selalu disertai ruam makulopapular, in!eksi kon!ungtiva, lebih sering di!umpai nyeri sendi, biasanya menyerang seluruh anggota keluarga dan penularannya mirip influenCa. -idak ditemukan adanya

perdarahan gastrointestinal dan syok. D 8erdarahan !uga ter!adi pada penyakit infeksi seperti sepsis dan meningitis meningokokus. 8ada sepsis pasien tampak sakit berat dari semula, demam naik turun, ditemukan tanda%tanda infeksi, leukositosis disertai dominasi sel polimormonuklear. 8ada meningitis meningokokus !elas terdapat ge!ala rangsang meningeal dan kelainan pada pemeriksaan )airan serebrospinalis. D +-8 dengan DBD dera!at ++ 8ada +-8 demam )epat menghilang (atau bisa tanpa demam), tidak ada leu)openia, tidak ada hemokonsentrasi, tidak di!umpai pergeseran ke kanan pada hitung !enis. 8ada fase konvalesen DBD !umlah trombosit lebih )epat kembali ke normal daripada +-8. D 8erdarahan dapat !uga ter!adi pada leukemia atau anemia aplastik. 8ada leukemia demam tidak teratur, kelen!ar limfe dapat teraba, anak sangat anemis, dan apus darah tepi<sumsum tulang menu!ukkan peningkatan sel blast. 8ada anemia aplastik anak sangat anemi), demam timbul karena infeksi sekunder, dan pansitopenia. 1.' *omplikasi 1.'.1 #nsefalopati Dengue

Emumnya ter!adi sebagai komplikasi syok yang berkepan!angan dengan perdarahan tetapi dapat !uga ter!adi pada DBD tanpa syok. Didapatkan kesadaran pasien menurun men!adi apatis<somnolen, dapat disertai ke!ang. 8enyebabnya berupa edema otak perdarahan kapiler serebral, kelainan metaboli), dan disfungsi hati. -atalaksana dengan pemberian $a3l 4,: >"D9J1"' untuk mengurangi alkalosis, deLametason o,9 mg<kgBB<L tiap 1 !am untuk mengurangi edema otak (kontraindikasi bila ada perdarahan sal.)erna), vitamin * iv '%14 mg selama ' hari bila ada disfungsi hati, ,D( diusahakan F 54 mg, bila perlu berikan diuretik untuk mengurangi !umlah )airan, neomisin dan laktulosa untuk mengurangi produksi amoniak. 1.'.& *elainan ,in!al ,agal gin!al akut pada umumnya ter!adi pada fase terminal sebagai akibat dari syok yang tidak teratasi dengan baik. Diuresis merupakan parameter yang penting dan mudah diker!akan untuk mengetahui apakah syok telah teratasi. Dieresis diusahakan F 1 ml<kg BB<!am. 1.'.' #dema 8aru Adalah komplikasi akibat pemberian )airan yang berlebih. 1. -atalaksana *etentuan umum tatalaksana DBD D 8era7atan sesuai dera!at penyakit Der +< ++" 8uskesmas < ruang ra7at sehari Der +++< +V" 0umah (akit, bila perlu +3E (syok berkepan!angan, syok berulang, perdarahan saluran )erna, ensefalopati) D Fasilitas laboratorium (& !am) D 8era7at terlatih D Fasilitas bank darah D -erapi suportif D 8erembesan plasma ter!adi pada & % 1 !am setelah suhu reda (time of fever deferves)en)e) D 8enggantian volume plasma (volume repla)ement) D 8emilihan !enis )airan

*ristaloid " 0inger laktat, 0inger asetat, $a3l 4,:> *oloid " DeLtran, ,elatin, ?#( steril FF8 Entuk resusitasi syok digunakan 0B<0A, dekstran kontraindikasi. +ndikasi pemberian plasma<koloid % (yok tidak teratasi dalam 54 menit (maksimal :4 menit) % Dosis &4%'4 ml<kgBB<!am % .elalui !alur infus berbeda dengan )airan 0B % &9> kasus DBD syok memerlukan koloid D 8emberian obat atas indikasi D 8erlu monitor berkala " pemantauan tanda vital (kesadaran, tekanan darah, frek.nadi, !antung, nafas), pembesaran hati, nyeri tekan hipokondrium kanan, diuresis (F1ml<kgBB<!am), kadar ?t. ?asil tidak memuaskan " D perbaiki oksigenasi (yok menyebabkan hipoksia ?ipoksiaNkegagalan mengalirkan 2&Nkerusakan !aringan 2ksigen &% liter<menit mutlak diberikan ?ipoksia memi)u D+3Nperdarahan

D gangguan asam basa O elektrolit *oreksi asidosis dengan " Analisis gas darah (bila ada), segera koreksi gangguan asam basa, resusitasi )airan dengan 0B (Dera!at +++ asidosis diatasi dengan 0B, Dera!at +V perlu / bikarbonat). D 8erdarahan -anda adanya perdarahan " penurunan ?t dan tanpa perbaikan klinis 7alaupun telah diberikan terapi )airan yang )ukup, pasien gelisah, adanya nyeri di hipokondrium kanan, perut yang semakin membun)it dan lingkar perut yang bertambah. Pang diberikan bisa 7hole blood atau komponen (803, FF8, trombosit). +ndikasi pemberian trombosit " klinis terdapat perdarahan, harus disertai pemberian FF8 (kadang / 803), !umlah trombosit rendah bukan indikasi, dan suspensi trombosit tidak pernah diberikan sebagai profilaksis Pengobatan DD Dapat berobat !alan -irah baring selama demam *ompres hangat atau antipiretik (hanya parasetamol, asetosal merupakan kontraindikasi) Analgesik bila perlu (anak besar)