Penggolongan obat

Zat pengalkilasi Antimatabolit Antimitotika Antibiotika Imunomodulansia Hormon dan antihormon Obat lainnya Obat alternatif

1. Zat pengalkilasi
Zat pengalkilasi adalah zat antikanker pertama yang dikembangkan. khasiat obat berdasarkan gugus alkilnya yg sangat reaktif dan menyebabkan cross-linking (saling mengikat) antara rantai DNA di dalam inti sel, sehingga penggandaan sel terganggu dan pembelahan sel dirintangi (spesifik fase S) Berkhasiat kuat terhadap sel-sel yang sedang membelah. Efek samping: sumsum tulang, mukosa lambung-usus, sel sel kelamin (sterilitas pria) dan janin muda (abortus) Bersifat karsinogen, menyebabkan leukemia (non lymphocytic) akut.

 Obat terpenting dari golongan ini: - klormetin dan turunannya: klorambusil, melfelan, siklofosfamida, dan ifosfamida. di dalam tubuh diubah menjadi senyawa etilenimin, membentuk ion karbonium dengan muatan positif yang mengalkilasi DNA.

Situs penting alkilasi di dalam DNA adalah posisi N7 guanin, posisi N1 dan N3 adenin, N3 cytosin, O6 guanin serta atom posfat dan protein yang terkait dengan DNA.
Interaksi dapat terjadi pada rantai tunggal ataupun pada kedua rantai DNA melalui rantai silang (cross-linking) dengan 2 gugus reaktif. Alkilasi guanin dapat menyebabkan miscoding (pengkodean yang keliru) melalui pemasangan basa yang abnormal dg thymin atau menyebabkan depurinisasi melalui eksitasi residu guanin. Efek ini menyebabkan pecahnya rantai DNA melalui pemisahan kerangka DNA gula-fosfat.

Meskipun agen pengalkilasi tidak spesifik siklus sel, namun sel paling peka terhadap alkilasi dalam fase G1 dan S siklus sel.

1a. Klormetin (mustin) - struktur; -sitostatika pertama (1946) - u pengobatan limfoma akut - kerjanya sgt cepat - efek samping: muntah hebat, diare, pusing, nyeri kepala, dan produksi ludah berlebihan. - pada tempat injeksi dpt terjadi peradangan hebat (lepuh). - penekanan sumsum tulang baru nyata setelah 2- 3 minggu. - dosis: i.v. 0.1-0.4 mg/kg bobot badan selama 4 hari

1b. Klorambusil (leukeran) - struktur; - merupakan derivat dari klormetin dg khasiat dan penggunaan yang sama, tetapi dapat digunakan per oral. - daya kerjanya lebih lambat dan efek sampingnya lebih ringan. - seringkali dikombinasi dengan sitostatika lain. - dosis: 5-20 mg sehari selama 2-3 minggu dengan diselang istirahat 4 minggu

1c. Melfelan (alkeran) - struktur; - derivat fenilalanin, kerjanya jauh lebih panjang ( 6 - untuk pengobatan; myeloma - efek samping utama; leukemia akut - dosis: oral 0.2-10 mg/kg selama 4-6 hari, diulang setelah 6 minggu

jam).

1d. Siklofosfamida - struktur; - derivat dengan cicncin fosfat (1957), menjadi aktif setelah dioksidasi dalam hati menjadi metabolitnya akrolein

- untuk pengobatan; myeloma, leukemia limfatis - biasanya digunakan dalam bentuk kombinasi dengan vinkristin dan prednisolon (COP), atau bersama adriamisin dan fluorurasil (CAF) pada kanker buah dada dan ovarium. - siklofosfamida juga bersifat imunosupresif kuat (dapat menekan sistem tangkis tubuh), antara lain pembentukan antibodi, oleh karena itu obat inidiguna kan pula pada transplantasi organ. - efek samping; menekan sumsum, rontok rambut, radang mukosa kandung kemih disertai pendarahan. - pasien perlu banyak minum air agar metabolt toksik yang terbentuk selama konsumsi obat, dapat dieksresikan - dosis; oral 50-200 mg sehari setiap 7-14 hari, i.v. 10-15 mg/kg/hari setiap 3-7 hari.

1e. Ifosfamida - struktur; - mrpk analog dari siklofosfamida dengan khasiat dan penggunaan yang sama tapi bersifat kurang toksik (1967). - dosis; i.v. 50-60 mg/kg/hari selama 2-3 hari, diulang setelah 3-4 minggu.
1f. Busulfan (myleran) - struktur; - senyawa alkil sulfonat ini berkhasiat myelo-selektif (terhadap sel sumsum tulang), shg mrp obat pilihan pertama pada leukemia myeloid kronis guna menekan produksi leukosit - dosis; oral 3-4 mg/hari selama 12-20 minggu pemeliharaan 0.5-2 mg sehari

2. Antimetabolit
Antimetabolit adalah; zat spesifik siklus sel yang mencegah sintesis nukleotida atau menghambat enzim dg menyerupai nukleotida. Berdasarkan mekanisme kerjanya (spesifik fase S), dapat dibagi dalam 3 kelompok ; a. antagonis asam folat; metotreksat b. antagonis pirimidin; 5-fluorourasil, sitarabin, gemcitabin, capecitabin. c. antagonis purin; 6-merkaptopurin, 6-tioguanin,

Mekanisme kerja obat antimetabolit; Obat ini mengganggu sintesa DNA dengan jalan antagonis saingan. Obat menduduki tempat metobolit (yang penting untuk fisiologi sel; asam folat, purin dan pirimidin) tersebut dalam sistem enzim tanpa mengambil alih fungsinya, sehingga sintesa DNA gagal dan perbanyakan sel terganggu. Obatnya sendiri tidak bersifat sitotoksis. Merupakan pro-drug; diubah dulu menjadi metabolit aktif di hati.

2a.Antagonist asam folat - Metotreksat ( MTX, Farmitrexat, Ledertrexat)

* struktur asam folat;

* struktur methotrexate;

Derivat pteridin ini (1954), menghambat reduksi dari asam folat menjadi THFA (Tetrahydro folic acid) dengan jalan pengikatan pada enzim reduktase. THFA penting untuk sintesa DNA dan pembelahan sel.
- efektif untuk leukemia limfe akut, kanker payudara, kanker paru, - efek samping; penekanan sumsum tulang, kerusakan mukosa mulut dan saluran pencernaan - dosis; tergantung dari jenis dan keadaan pasien, oral; 5-30 mg sehari selam 5 hari, setelah istirahat 2-3 minggu, kur dapat diulang lagi 3-5 kali

Leukovorin dapat diberikan setelah pemberian metotreksat untuk menyelamatkan sel-sel non kanker. Leukovorin mengisi kembali simpanan folat dalam sel nonkanker dan mengembalikan kemampuan untuk mensintesa purin.

b.Antagonist purin a. 6-Merkaptopurin; Puri-Nethol - struktur purin;

- struktur 6-merkaptopurin

- merkaptopurin merupakan derivat thiol dari purin (1953). - antagonis purin dg daya sitostatis yg berdasarkan penghambatan sintesa purin dan DNA di sel-sel yang tumbuh pesat. - efektif untuk; leukemia akut pada anak-anak - dosis; 2.5 mg/kg sehari.

2.Antagonist pyrimidin a. Fluorurasil (5-FU, Efudix) - struktur uracil;

- struktur fluorouracil;

- merupakan derivat pirimidin (1962) - merintangi sintesa DNA melaui saingan dengan pirimidin - banyak digunakan sebagai antagonis pirimidin untuk tumor yang sudah menyebar dari buah dada, usus besar, lambung, hati dan pankreas - efektivitasnya diperbesar (20-30%) dengan terapi kombinasi, misalnya dengan siklofosfamida dan adriamisin (kur CAF) atau dengan adriamisin dan mitomisin (kur FAM) - secara dermal digunakan sebagai krim 5% pada kanker kulit - efek sampingnya; sama dengan MTX dan merkaptopurin - dosis; 10-15 mg/kg i.v selama 4-6 hari.

b. Cytarabin (Cytosar-U, Alexan) - struktur;

- cytarabin= cytosin arabinoside mrpk sitostatika dgn jalan mengganggu perpanjangan rantai DNA - digunakan pd leukemia akut tertentu, dengan kerja yang sgt singkat, 20 menit.

- dosis; infus intravena 100-200 mg setiap 8-12 jam selama 5 hari, biasanya dikombinasi dengan antagonis pyrimidin lainnya, misal; thioguanin (lanvis). - efek samping; mual, mielosupresi berat, alopesia.

c. Gemcitabine - struktur; - difosforilasi oleh nucleotide kinase menjadi nukleotide difosfat atau nucleotide trifosfat, yang dapat menghambat sintesis DNA dg jalan mereduksi kadar deoxyribonucleotide reductase yang diperlukan untuk sintesa DNA. - digunakan untuk mengobati kanker paru non-sel kecil dan kanker pankreas - diberikan secara intravena lewat infus - efek samping; mielosupresi

3. Antimitotika
Zat ini menghindari pembelahan sel pada metafase (tingkat kedua dari mitosis) dengan jalan merintangi pembelahan inti dengan jalan mencegah masuknya belahan kromosom ke dalam anak inti. Obat yang digunakan; - hasil tumbuhan alkaloida Vinca (vinblastin, vinkristin dan derivat semi-sintetiknya vindesin. - podofilin dan derivatnya; etoposida dan tenoposida - obat terbaru dr kelompok taxoida (paclitaxel dan docetaxel)

3a. Vinblastin; erbablas, velbe - struktur; - diperoleh dari Vinca rosea (1960). - mekanisme kerja; melibatkan depolimerisasi mikrotubulus shg mitosis terhenti. - banyak digunakan pada bermacam2x limfoma (M. Hodgkin dan non-Hodgkin) dengan efektivitas tinggi (80%), kanker tesis, kanker payudara. - biasanya sebagai terapi kombinasi dg bleomisin dan cisplastin, atau dengan doksorubisin dan atau prednisolon. - efek sampingnya; leukopenia, mual, muntah demam - dosis; i.v. 0.1-0.2 mg/kg

3b. Vinkristin (krebin, Oncovin) (1963) - scr garis besar spektrum kerjanya sama dan vinblastin - efek samping; sama dg vinblastin tetapi myelosupresinya lebih ringan sedangkan neurotoksiknya lebih besar. - dosis; 0.05-0.15 mglkg.

3c. Vindesin (Eldisine) adalah derivat semi sintetis dari vinblastin (1980), dimana obat ini kurang myelosupresif dan neurotoksik dari pada vinkristin. Digunakan kombinasi dengan sitistatika lain. Dosis; infus, i.v. 3 mg/m2/hari setiap 7-10 hari.

3d. Podofilin Diperoleh dari akar tanaman Amerika Podophylum peltatum yg antara lain mengandung zat antimitotis podofilotoksin. 2 glikosida semi sintetisnya; 1. etoposida 2. teniposida Cara kerjanya; dgn cara menghambat enzim topoisomerase-II, sehingga terjadi pemecahan DNA.

3da. Etoposida (VP-16-213, Vepesid) - ditemukan pada th 1981 - digunakan dalam bentuk kombinasi dengan bleomisin, karboplatin dan cisplatin pada kanker testis, paru, payudara dan non-Hodgkin. - Daya kerjanya menghambat topoisomerase-II, ygmenyebabkan rusaknya DNA melalui pemecahan rantai akibat terbentuknya kompleks antara obat, DNA dan enzim sehingga sintesa dari DNA terganggu. - Efek samping utama; leukopenia (reversible), lebih sering trombocytopenia, mual, muntah, hipotensi (kadang2x), rambut rontok dan lekemia sekunder. - Dosis; i.v. 35-100 mg/m2 sehari selama 4-5 hari. Oral (kapsul) dengan dosis 50-150 mg / hari. Kur diulang 3-4 minggu.

3e. Paclitaxel; Taxol - merupakan obat baru dari kelompok taxan, ditemukan th 1992 - diperoleh dari kulit pohon cemara Taxus brevifolia, sekarang diperoleh secara semi sintetis dari zat pelopornya yaitu baccatin, yang diperoleh dari tanaman Taxus baccata yang menyebar luas di Eropa dan AS. - Makanisme kerjanya; dengan jalan menghambat mitosis, dan mengikat protein yang menghalangi terjadinya apoptosis. - Obat ini khusus digunakan untuk kanker mamma dan ovarium (setelah gagal diterapi dg cisplastin).

- Kombinasi dg cisplastin atau karboplastin lebih ampuh, tetapi kombinasi kedua obat ini dengan siklofosfamida adalah lebih efektif dan merupakan terapi pilihan utama.
- Sebagai premedikasi dianjurkan pemberian deksamethason (16 mg sehari) bersama antagonis histamin-H1 dan H2 guna menghindari retensi cairan, neurotoksisitas dan reaksi hipersensitivitas.

- Efek samping utama; myelosupresi hebat terutama neutropenia (reversible), alopecia total, neuropathie, reaksi hipersensitivitas, demam, mual dan muntah (ringan) - dosis; infus i.v. 135 mg/m2 sehari

3f. Docetaxel (Taxotere) - merupakan derivat semi sintetis yang ditemukan 1995 - mekanisme kerja sama dgn paclitaxel tetapi obat ini 2 kali lebih aktif drpd paclitaxel. Keduanya bersifat lipofil. - karena beresiko retensi air, maka terapi diawali dengan premedikasi dengan dexamethason 16 mg/hari selama 4-5 hari. - dosis; infus, i.v. 100 mg/m2 permukaan badan dari larutan 0.3-0.9 g/l setiap 3 minggu.