Pedoman CPOB sesuai dengan Badan POM meliputi 12 aspek yaitu:

manajemen mutu, personalia, bangunan dan fasilitas, peralatan, sanitasi dan higiene, produksi,
pengawasan mutu, inspeksi diri dan audit mutu, penanganan keluhan produk dan penarikan kembali
produk dan produk kembalian, dokumentasi, pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak, kualifikasi
dan validasi.

1. MANAJEMEN MUTU
Industri farmasi harus mampu membuat obat agar sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi
persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin edar dan tidak menimbulkan resiko yang
membahayakan penggunanya. Diperlukan adanya manajemen mutu untuk dapat mencapai tujuan
mutu secara konsisten yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar.
Unsur dasar manajemen mutu adalah :
Suatu sistem mutu yang tepat mencakup struktur organisasi, prosedur, proses dan sumber daya.
Tindakan sistematis diperlukan untuk mendapatkan kepastian dengan tingkat kepercayaan yang
tinggi, sehingga produk (atau jasa layanan) yang dihasilkan selalu memenuhi persyaratan yang telah
ditetapkan. Keseluruhan tindakan tersebut disebut Pemastian Mutu.
Dalam aspek manajemen mutu terdapat hal-hal penting, yaitu:
Pemastian mutu (QA)
Pemastian mutu merupakan totalitas semua pengukuran yang dibuat dengan tujuan untuk
memastikan bahwa obat dihasilkan dengan mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya.
Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)
Bagian dari pemastian mutu yang memastikan bahwa obat dibuat dan dikehendaki
secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai dengan tujuan penggunaan dan
dipersyaratkan dalam izin edar dan spesifikasi produk. CPOB mencakup semua produksi dan
pengawasan mutu.
Pengawasan mutu (QC)
Bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilan sampel, spesifikasi dan pengujian yang
diperlukan dan relevan telah dilakukan dan bahan yang belum diluluskan tidak digunakan serta
produk yang belum diluluskan tidak dapat dijual atau dipasok sebelum mutunya dinilai dan
dinyatakan memenuhi syarat. Fungsi/badan ini hendaknya bersifat independen dari bagian lain.
Pengkajian mutu produk
Pengkajian mutu produk dilakukan secara berkala terhadap semua obat terdaftar, termasuk produk
ekspor untuk membuktikan konsistensi proses, kesesuaian dari spesifikasi bahan awal, bahan
pengemas dan obat jadi, untuk melihat trend dan mengidentifikasi perbaikan yang biasanya dilakukan
tiap tahun dan didokumentasikan, dengan mempertimbangkan kajian ulang sebelumnya.
2. PERSONALIA
Jumlah karyawan di semua bagian hendaknya memiliki cukup pengetahuan, keterampilan dan
kemampuan sesuai dengan bidangnya, memiliki kesehatan mental dan fisik yang baik sehingga
mampu melaksanakan tugasnya secara profesional dan sebagaimana mestinya, serta mempunyai
sikap dan kesadaran tinggi untuk melaksanakan sesuai CPOB.
Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam aspek ini adalah:
Organisasi, kualifikasi dan tanggung jawab
Bagian produksi dan bagian pengawasan mutu dalam struktur organisasi perusahaan farmasi
dipimpin oleh apoteker yang berlainan agar tangggung jawab dan wewenang kedua bagian tersebut
jelas. Masing-masing bagian diberi wewenang penuh dan sarana yang cukup untuk melaksanakan
tugasnya secara efektif dan efisien. Kedua bagian tersebut tidak boleh mempunyai kepentingan lain
di luar organisasi pabrik, sehingga dapat menghambat, membatasi tanggung jawab bagian tersebut
dan menimbulkan pertentangan kepentingan pribadi atau finansial. Selain itu, seorang manajer
produksi dan pengawasan mutu harus seorang apoteker yang terampil, terlatih dan memiliki
pengalaman praktis yang memadai dibidang Industri Farmasi dan keterampilan dalam kepemimpinan
sehingga memungkinkan melaksanakan tugas secara profesional.
Seorang manajer produksi memiliki wewenang serta tanggung jawab penuh untuk mengelola
produksi obat, bertanggung jawab atas kualitas obat, baik dengan manajer pengawasan mutu
maupun manajer teknik.
Seorang manajer pengawasan mutu memiliki wewenang dan tanggung jawab penuh dalam seluruh
tugas pengawasan mutu yaitu dalam penyusunan, verifikasi dan pelaksanaan seluruh prosedur
pengawasan mutu. Selain itu, seorang manajer pengawasan mutu memiliki wewenang untuk
meluluskan bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obat jadi bila produk tersebut sesuai
dengan spesifikasinya, atau menolaknya bila tidak cocok dengan spesifikasinya atau bila tidak dibuat
sesuai dengan prosedur yang disetujui dan kondisi yang ditentukan.
Manajer produksi dan manajer pengawasan mutu bersama-sama bertanggung jawab atau ikut
bertanggung jawab dalam penyusunan dan pengesahan prosedur-prosedur tertulis, pemantauan dan
pengawasan lingkungan pembuatan obat, kebersihan pabrik dan validasi proses produksi, kalibrasi
alat-alat pengukur, latihan personalia, pemberian persetujuan terhadap pemasok bahan dan
kontraktor, pengamanan produk dan bahan terhadap kerusakan dan kemunduran mutu dan dalam
penyimpanan catatan-catatan.
Tenaga penunjang untuk membantu tenaga inti tersebut di atas, dapat ditunjuk tenaga yang terampil
dalam jumlah yang sesuai untuk melaksanakan supervisi langsung di bagian produksi dan
pengawasan mutu. Disamping staf tersebut di atas hendaklah tersedia tenaga yang terlatih secara
teknis dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan kegiatan produksi dan pengawasan mutu
yang sesuai dengan prosedur dan spesifikasi yang telah ditentukan, serta memahami petunjuk kerja
yang tertulis. Tanggung jawab yang diberikan kepada setiap karyawan tidak boleh berlebihan
sehingga dapat menimbulkan risiko terhadap mutu obat.
Pelatihan
Pelatihan diberikan pada seluruh karyawan, baik yang berhubungan langsung dengan proses produksi
obat maupun tidak. Karyawan dilatih mengenai kegiatan yang sesuai dengan tugasnya dan mengenai
prinsip CPOB. Pelatihan ini diberikan oleh tenaga ahli. Perhatian khusus dalam pelatihan diberikan
bagi mereka yang bekerja diruang steril dan bagi mereka yang bekerja menggunakan bahan yang
mempunyai risiko tinggi yang berbahaya, toksik, menimbulkan sensitisasi.
Latihan mengenai CPOB harus dilakukan secara berkesinambungan dan dengan frekuensi yang
memadai untuk menjamin agar para karyawan memahami dan mengerti betul dengan persyaratan
CPOB yang berkaitan dengan tugasnya. Pelatihan mengenai CPOB dilaksanakan menurut program
tertulis yang telah disetujui oleh manajer produksi dan manajer pengawasan.
Catatan pelatihan karyawan mengenai CPOB disimpan dan efektivitas program pelatihan hendaklah
dinilai secara berkala. Setelah mengadakan pelatihan, prestasi karyawan dinilai untuk menentukan
apakah mereka telah memiliki kualifikasi yang memadai untuk melaksanakan tugas yang diberikan
kepadanya.

3. BANGUNAN DAN FASILITAS
Bangunan untuk pembuatan obat memiliki ukuran, rancang bangun, konstruksi serta letak yang
memadai agar memudahkan dalam pelaksanaan kerja, pembersihan dan pemeliharaan yang baik.
Sarana kerja yang memadai sangat diperlukan untuk meminimalkan risiko terjadinya kekeliruan,
pencemaran silang dan berbagai kesalahan lain yang dapat menurunkan mutu obat dapat
dihindarkan dan dikendalikan.
Syarat-syarat bangunan dan fasilitas menurut CPOB adalah sebagai berikut:
Lokasi bangunan dirancang untuk mencegah terjadinya pencemaran dari lingkungan sekelilingnya,
seperti pencemaran dari udara, tanah dan air.
Gedung dirancang dan dipelihara agar terlindung dari pengaruh cuaca, banjir, rembesan melalui
tanah serta masuk dan bersarangnya hewan.
Pertimbangan yang diperlukan dalam menentukan rancang bangun dan tata letak bangunan adalah
sebagai berikut:
1) Kesesuaian dengan kegiatan lain, yang mungkin dilakukan dalam sarana yang sama atau dalam
sarana yang berdampingan.
2) Tata letak ruang yang sedemikian rupa untuk memungkinkan kegiatan produksi dapat
dilaksanakan secara efektif dan efisien.
Permukaan bagian dalam ruangan, dinding, lantai dan langit-langit harus licin, bebas dari keretakan
dan sambungan terbuka serta mudah dibersihkan, dan bila perlu mudah didesinfeksi. Lantai dan
dinding di daerah pengolahan dibuat dari bahan kedap air, permukaannya rata dan memungkinkan
pembersihan secara cepat dan efisien. Sudut-sudut antara dinding, lantai dan langit-langit dalam
daerah-daerah kritis dibentuk lengkungan.
Bangunan harus mendapatkan penerangan yang efektif dan mempunyai ventilasi dengan fasilitas
pengendali udara.
Obat yang mengandung golongan penisilin dan sefalosporin diproduksi pada bangunan terpisah yang
dilengkapi peralatan pengendali udara khusus untuk produksi obat tersebut.
Pencegahan kontaminasi silang dilakukan terhadap produk oleh bahan biologi aktif atau produk obat
seperti steroid tertentu atau bahan sitotoksik yang dalam jumlah sangat sedikit yang dapat
menyebabkan efek fisiologis.
Pembagian kelas ruangan dilakukan untuk memisahkan ruangan di dalam bangunan produksi,
misalnya ruangan ganti pakaian, ruangan bahan baku dan ruangan pengolahan produksi.
Tersedianya sarana penyimpanan dengan kondisi khusus, misalnya: suhu, kelembaban dan
keamanan tertentu.
Pembuatan saluran air limbah harus cukup besar dan mempunyai bak kontrol yang baik.
4. PERALATAN
Peralatan yang digunakan dalam pembuatan obat memiliki rancang bangun dan konstruksi yang
tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dengan tepat, sehingga mutu yang dirancang bagi
tiap produk obat terjadi secara seragam dari batch ke batch serta untuk memudahkan pembersihan
dan peralatannya.
Syarat-syarat peralatan yang ditentukan CPOB adalah sebagai berikut:
Desain dan konstruksi
1) Peralatan yang digunakan tidak boleh bereaksi atau menimbulkan akibat bagi bahan yang
diolah.
2) Peralatan dapat dibersihkan dengan mudah baik bagian dalam maupun bagian luar serta
peralatan tersebut tidak boleh menimbulkan akibat yang merugikan terhadap produk.
3) Semua peralatan yang dipakai dalam pengolahan bahan kimia yang mudah terbakar, atau
ditempatkan di daerah di mana digunakan bahan yang mudah terbakar, hendaklah dilengkapi dengan
perlengkapan elektris yang kedap eksplosif serta dibumikan dengan sempurna.
4) Peralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji dan mencatat hendaklah
dikalibrasi menurut suatu program dan prosedur yang tepat.
Pemasangan dan penempatan
1) Pemasangan dan penempatan peralatan diatur sedemikian rupa sehingga proses produksi
dapat berjalan secara efektif dan efisien.
2) Saluran air, uap, udara bertekanan atau hampa udara hendaklah dipasang sedemikian rupa
sehingga mudah dicapai selama kegiatan berlangsung.
3) Tiap peralatan utama hendaklah diberi nomor pengenal yang jelas.
4) Semua pipa, tangki, selubung pipa uap atau pipa pendingin hendaklah diberi isolasi yang baik
untuk mencegah kemungkinan terjadinya cacat dan memperkecil kehilangan energi.
5) Sistem-sistem penunjang seperti sistem pemanas, ventilasi, pengatur suhu udara, air minum,
kemurnian air, penyulingan air dan fasilitas yang lainnya hendaklah divalidasi untuk memastikan
bahwa sistem-sistem tersebut senantiasa berfungsi sesuai dengan tujuan.
Pemeliharaan
1) Peralatan dirawat menurut jadwal yang tepat agar tetap berfungsi dengan baik dan mencegah
terjadinya pencemaran yang dapat merubah identitas, mutu atau kemurnian produk.
2) Prosedur-prosedur tertulis untuk perawatan peralatan dibuat dan dipatuhi.
3) Catatan mengenai pelaksanaan pemeliharaan dan pemakaian suatu peralatan utama dicatat
dalam buku catatan harian. Catatan untuk peralatan yang digunakan khusus untuk satu produk saja
dapat dimasukkan ke dalam catatan produksi batch produk tertentu.
5. SANITASI DAN HIGIENI
Tingkat sanitasi dan higiene yang tinggi diterapkan pada setiap aspek pembuatan obat. Ruang
lingkup sanitasi dan higiene meliputi personalia, bangunan, peralatan dan perlengkapan, produksi
serta wadahnya, dan setiap hal yang dapat merupakan sumber pencemaran produk. Sumber
pencemaran hendaklah dihilangkan melalui suatu program sanitasi dan higiene yang menyeluruh dan
terpadu.
a. Personalia
1) Semua karyawan menjalani pemeriksaan kesehatan sebelum dan selama bekerja, dan
pemeriksaan mata secara berkala.
2) Semua karyawan menerapkan higiene perorangan yang baik .
3) Tiap karyawan yang mengidap suatu penyakit yang dapat merugikan kualitas produk dilarang
menangani bahan-bahan sampai sembuh kembali.
4) Semua karyawan melaporkan keadaan yang dapat merugikan produk.
5) Pemakaian sarung tangan untuk menghindari sentuhan langsung antara tangan dengan bahan
dan produk.
6) Karyawan menggunakan pakaian pelindung untuk keamanan sendiri.
7) Hanya petugas yang berwenang yang boleh memasuki bangunan dan fasilitas daerah terbatas.
8) Karyawan diinstruksikan agar mencuci tangan sebelum memasuki daerah produksi.
9) Merokok, makan, dan minum dilarang di daerah produksi, laboratorium, dan daerah lain yang
dapat merugikan produk.
10) Prosedur perorangan diberlakukan bagi semua orang.
b. Bangunan dan fasilitas
1) Gedung dirancang dan dibangun dengan tepat untuk memudahkan pelaksanaan sanitasi yang
baik.
2) Toilet dengan ventilasi yang baik tersedia dengan cukup.
3) Tempat penyimpanan pakaian memadai.
4) Tempat pencucian diletakkan di luar daerah steril. Bila mungkin hendaknya dilengkapi dengan
suatu sistem yang baik.
5) Penyimpanan, penyiapan dan konsumsi makanan dibatasi di daerah khusus dan memenuhi
standar kebersihan.
6) Sampah tidak boleh dibiarkan menumpuk dan dikumpulkan di dalam wadah yang sesuai.
7) Rodentisida, insektisida, bahan fumigasi, dan bahan pembersih tidak boleh mencemari
peralatan dan bahan-bahan.
8) Ada prosedur tertulis (SOP/Standart Operation Prosedure) yang menunjukkkan
penanggungjawab sanitasi dan higiene.
c. Pembersihan dan Peralatan
1) Peralatan dibersihkan, dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih serta diperiksa kembali
kebersihannya sebelum dipakai.
2) Pembersihan dilakukan dengan cara vakum atau basah, dan sedapat mungkin dihindari
pencemaran produk.
3) Pembersihan dan penyimpanan alat dan bahan pembersih dilakukan dalam ruangan yang
terpisah dari pengolahan.
4) Prosedur yang tertulis untuk pembersih dan sanitasi dibuat dipatuhi dan dilaksanakan.
5) Catatan pembersihan, sanitasi, sterilisasi, dan inspeksi diri disimpan.
Validasi prosedur pembersihan dan sanitasi
Prosedur sanitasi dan higiene divalidasi dan dievaluasi secara berkala untuk memastikan prosedur
yang bersangkutan cukup efektif dan selalu memenuhi persyaratan.
6. PRODUKSI
Produksi dilaksanakan dengan prosedur yang telah ditetapkan yang senantiasa dapat menjamin
produk obat yang memenuhi spesifikasi yang ditentukan.
Bahan awal
1) Semua pemasukan, pengeluaran, dan sisa bahan dicatat, meliputi keterangan mengenai
persediaan.
2) Setiap bahan awal hendaklah memenuhi spesifikasi dan diberi label dengan nama yang
dinyatakan dalam spesifikasi.
3) Untuk setiap kiriman dan batch diberi nomor rujukan yang menunjukkan identitas yang jelas.
4) Pada saat penerimaan barang dilakukan pemeriksaan visual, dan contoh yang diambil petugas,
diuji terhadap spesifikasi bahan yang bersangkutan.
5) Kiriman bahan awal dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk dipakai.
6) Label dipasang oleh petugas yang ditunjuk oleh penanggung jawab pengawasan mutu.
7) Persediaan awal diperiksa dalam selang waktu tertentu.
8) Bahan awal yang tidak stabil oleh pengaruh suhu, disimpan dalam suhu udara yang diatur.
9) Bahan awal yang cenderung rusak potensinya dalam penyimpanan dinyatakan batas umurnya.
10) Pengeluaran bahan awal dilakukan oleh petugas yang berwenang.
11) Tersedianya daerah penyerahan yang tersisa untuk mencegah adanya kontaminasi silang.
12) Semua bahan awal yang tidak memenuhi syarat diberi tanda silang, disimpan terpisah dan
secepatnya dimusnahkan atau dikembalikan ke pemasok.
Validasi Proses
1) Semua proses produksi divalidasi dengan tepat dan dilaksanakan dengan tepat menurut
prosedur yang telah ditentukan dan hasilnya disimpan.
2) Sebelum suatu proses pengolahan induk diterapkan hendaklah dilakukan langkah-langkah
untuk membuktikan kecocokan dengan pelaksanaan produksi.
3) Perubahan peralatan atau bahan disertai dengan tindakan validasi ulang.
4) Proses dan prosedur yang kritis dievaluasi kembali secara rutin.
Pencemaran
Pencemaran kimiawi atau mikroba terhadap suatu obat yang dapat merugikan kesehatan atau
mengurangi daya terapetik atau mempengaruhi kualitas suatu produk, tidak dapat diterima.
Sistem penomoran batch dan lot
1) Sistem penomoran dijabarkan secara rinci
2) Sistem penomoran saling berkaitan dengan produk yang dibuat.
3) Sistem penomoran menjamin bahwa nomor tidak digunakan berulang dan memudahkan
penandaan suatu produk bila terjadi sesuatu.
4) Pemberian nomor dicatat dalam buku harian.
Penimbangan dan Penyerahan
1) Metode penanganan, penimbangan, perhitungan dan penyerahan bahan dan produk tercakup
dalam prosedur tertulis.
2) Semua pengeluaran bahan dan produk didokumentasikan.
3) Bahan dan produk yang boleh diserahkan hanya yang telah diluluskan oleh pengawasan mutu.
4) Sebelum dilakukan penimbangan dilakukan pemeriksaan terhadap penandaan.
5) Kapasitas, ketepatan, dan ketelitian alat timbang sesuai dengan jumlah bahan.
6) Pada setiap penimbangan, pengukuran dilakukan pembuktian kebenaran ketepatan identitas
dan jumlah bahan.
7) Kebersihan tempat penimbangan dan penyerahan dijaga.
8) Penimbangan dan penyerahan menggunakan peralatan yang cocok dan bersih.
9) Bahan baku produk yang diserahkan diperiksa ulang untuk meminimalkan resiko
penyalahgunaan dan kesalahan bahan baku yang akan diproduksi.
Pengembalian
Semua bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang dikembalikan ke
gudang penyimpanan adalah produk yang memenuhi persyaratan spesifikasi yang telah ditetapkan
dan didokumentasikan dengan benar serta direkonsilasi.
Pengolahan
1) Semua bahan yang dipakai diperiksa dahulu.
2) Kondisi daerah pengolahan dipantau dan dikendalikan.
3) Peralatan yang digunakan diperiksa terlebih dahulu.
4) Semua kegiatan pengolahan mengikuti prosedur tertulis yang telah ditentukan dan
penyimpangan dilaporkan dengan alasan dan penjelasan.
5) Wadah dan penutup bahan dan produk bersih.
6) Semua wadah dan peralatan yang berisi bahan dan produk diberi label yang tepat.
7) Semua produk diberi label yang tepat dan dikarantina sampai diluluskan oleh bagian
pengawasan mutu.
8) Seluruh pengawasan dalam proses harus dicatat dan diteliti.
9) Hasil sesungguhnya dicatat dan dicocokkan dangan hasil teoritis.
10) Dalam seluruh tahap pengolahan, diperhatikan masalah pencemaran silang.
Bahan dan produk kering
1) Bahan dan produk kering, penanganannya menimbulkan masalah debu, dan karenanya perlu
dipasang sistem penghisap untuk mencegah penyebaran debu. Produk hendaklah dilindungi dari
pencemaran dan jangan sampai ada produk yang tertinggal dalam peralatan.
2) Pencampuran dan granulasi. Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk dilengkapi dengan
sistem pengendalian debu. Parameter dan operasional tercantum dalam Dokumen Produksi Induk.
Untuk bahan yang berisiko tinggi menggunakan kantong pelindung. Pada pembuatan dan
penggunaan larutan atau suspensi dicegah terjadinya pencemaran.
3) Pencetakan tablet. Mesin dilengkapi dengan fasilitas memadai, dilakukan pengendalian secara
fisik, prosedural dan penandaan.
4) Penyalutan. Menggunakan alat spray yang bekerja secara otomatis dan sudah divalidasi daya
semprotnya.
5) Pengisian kapsul keras, kapsul kosong sebagai bahan awal, disimpan dalam kondisi yang baik.
6) Pemberian tanda tablet bersalut dan kapsul harus jelas dan dapat dimengerti.
Produk cairan, krim dan salep dibuat terlindung dari pencemaranmikroba dan pencemaran lainnya.
Bahan pengemas.
Kegiatan pengemasan
Pengawasan selama proses
Bahan dan produk yang ditolak, dipulihkan dan dikembalikan
Karantina dan penyerahan produk jadi
Catatan pengendalian dan pengiriman obat
Penyimpanan bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi
Pengiriman dan pengangkutan
7. PENGAWASAN MUTU
Pengawasan mutu merupakan bagian yang essensial dari CPOB agar tiap obat yang dibuat memenuhi
persyaratan mutu yang telah ditetapkan. Tugas pokok pengawasan mutu meliputi penyusunan
prosedur, penyiapan, instruksi, menyusun rencana pengambilan contoh, meluluskan atau menolak
bahan-bahan dan produk, meneliti catatan sebelum produk didistribusikan, menetapkan
tanggal kadaluwarsa, mengevaluasi pengujian ulang, menyetujui penunjukan pemasok,
mengevaluasi keluhan, menyediakan baku pembanding, menyimpan catatan, mengevaluasi obat
kembalian, ikut serta dalam program inspeksi diri dan memberikan rekomendasi untuk pembuatan
obat oleh pihak lain atas dasar kontrak. Di dalam pengawasan mutu hal-hal yang perlu diperhatikan
antara lain:
Cara berlaboratorium pengawasan mutu yang baik
Laboratorium pengujian meliputi bangunan dan alat-alat penunjang lengkap dan memadai, personalia
terlatih dan bertanggung jawab, peralatan instrumen yang cocok untuk prosedur dan kalibrasi secara
berkala, pereaksi dan media pembiakan yang sesuai dengan monografi bersangkutan, spesifikasi dan
prosedur pengujian yang divalidasi dengan fasilitas yang digunakan, catatan pengujian menyangkut
seluruh aspek yang diperlukan dan contoh tertinggal yang disimpan dipergunakan dalam pengujian
selanjutnya.
Pengawasan terhadap bahan awal, produk antara, produk ruahan, dan obat jadi
Yang harus diperhatikan dalam hal ini adalah spesifikasi, cara pengambilan contoh, pengujian
terhadap bahan baku, pengemas, produk antara, produk ruahan dan obat jadi, uji sterilisasi untuk
produk steril, uji pirogenitas serta pengawasan lingkungan secara berkala terhadap mutu kimiawi dan
mikrobiologi dari air dan lingkungan produksi.
Dokumentasi
Dokumentasi penting yang berkaitan dengan pengawasan mutu, yang berisi: Spesifikasi, prosedur
pengambilan sampel, prosedur pencatatan dan pengujian (termasuk lembarkerja analisis dan/atau
buku catatan laboratorium), laporan dan/atau sertifikat analisis/data pemantauan lingkungan (bila
diperlukan), catatan validasi metode analisis (bila diperlukan), prosedur dan catatan kalibrasi
instrumen serta perawatan peralatan. Semua dokumentasi yang terkait catatan bets disimpan selama
1 tahun setelah tanggal daluarsa bets bersangkutan.
Pengambilan Sampel
Pengambilan sampel merupakan kegiatan yang penting dari sistem pemastian mutu. Personil yang
mengambil sampel harus memperoleh pelatihan awal dan pelatihan secara berkala. Pengambilan
sampel dilakukan terhadap bahan awal dan bahan pengemas. Jumlah sampel yang diambil
hendaknya ditentukan secara statistik dan dicantumkan dalam pola pengambilan sampel. Kegiatan
pengambilan sampel dilakukan sedemikian rupa untuk mencegah kontaminasi atau efek lain yang
berpengaruh terhadap mutu.
Sampel pertinggal dengan identitas lengkap yang mewakili tiap bets bahan awal. Untuk sampel
produk jadi hendaknya disimpan dalam kondisi yang sama dengan kondisi pemasaran sebagaimana
yang tertera pada label. Jumlah sampel tertinggal minimal 2 kali dari jumlah yang dibutuhkan untuk
pengujian, kecuali uji sterilitas. Sampel tertinggal dari tiap bets hendaknya disimpan hingga 1 tahun
setelah tanggal daluwarsa, untuk sampel bahan awal disimpan 2 tahun setelah tanggal pelulusan
produk terkait, bila stabilitasnya memungkinkan.
Persyaratan pengujian
Pengujian dilakukan terhadap bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan
produk jadi sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan.
Pengendalian terhadap lingkungan hendaknya dilakukan sebagai berikut: pemantauan terhadap air
untuk proses dilakukan secara berkala, pemantauan mikrobiologis pada lingkungan produksi
dilakukan secara berkala, pemantauan terhadap lingkungan sekitar area produksi untuk mendeteksi
produk lain yang dapat mencemari produk yang dilakukan secara berkala, dan pengendalian cemaran
udara.
Semua pengawasan selama proses dilakukan menurut metode yang disetujui oleh badan Pengawasan
Mutu dan hasilnya dicatat. Setelah batas waktu penyimpanan untuk bahan awal, produk antara,
produk ruahan dan produk jadi tersebut habis dilakukan pengujian ulang. Berdasarkan hasil uji
tersebut bahan atau produk dapat diluluskan kembali untuk digunakan atau ditolak. Bila bahan
disimpan pada kondisi tidak sesuai, bahan tersebut diuji ulang dan dinyatakan lulus sebelum
digunakan selama proses.
Dilakukan pengujian bahan tambahan pada produk jadi hasil pengolahan ulang. Bagian pengawasan
mutu ikut serta dalam pembuatan prosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan induk.
Studi stabilitas dirancang untuk mengetahui stabilitas dari produk, dan program ini dipatuhi dan
mencakup jumlah, kondisi penyimpanan, dan metode pengujian. Penelitian stabilitas dilakukan
terhadap produk baru, kemasan baru, perubahan formula dan batch yang diluluskan.
8. INSPEKSI DIRI DAN AUDIT MUTU
Tujuan inspeksi diri adalah untuk melakukan penilaian apakah seluruh aspek produksi dan
pengendalian mutu selalu memenuhi CPOB. Hal-hal yang perlu diperhatikan adalah:
Hal-hal yang diinspeksi adalah mencakup karyawan, bangunan, penyimpanan, bahan awal obat dan
obat jadi, peralatan, produksi, pengawasan mutu, dokumentasi, pemeliharaan gedung dan peralatan.
Tim inspeksi diri ditunjuk oleh pemimpin perusahaan sekurang-kurangnya tiga orang dari bidang yang
berlainan dan paham mengenai CPOB.
Pelaksanaan dan selang waktu inspeksi diri sesuai kebutuhan, sekurang-kurangnya sekali dalam
setahun.
Laporan inspeksi diri mencakup hasil, penilaian, kesimpulan dan usulan tindakan perbaikan.
Tindak lanjut inspeksi diri berdasarkan laporan dilakukan oleh pemimpin perusahaan.
Audit mutu berguna sebagai pelengkap dari inspeksi diri, yang meliputi pemeriksaan dan penilaian
semua atau sebagian dari sistem manajemen mutu dengan tujuan spesifik untuk meningkatkan mutu
umumnya dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau independen atau tim khusus. Audit mutu juga
dapat diperluas terhadap pemasok dan penerima kontrak. Daftar pemasok yang disetujui hendaknya
ditinjau ulang secara berkala dan dievaluasi secara teratur.
9. Penanganan Terhadap Produk, Penarikan Kembali Produk dan Produk Kembalian
Penarikan kembali obat jadi berupa penarikan kembali satu atau beberapa batch. Hal ini dilakukan
bila ada produk yang menimbulkan efek samping atau masalah medis lainnya yang menyangkut fisik,
reaksi-reaksi alergi, efek toksik. Penanganan keluhan dan laporan hendaknya dicatat dan secepatnya
ditangani kemudian dilakukan penelitian dan evaluasi. Tindak lanjut dilakukan berupa tindakan
perbaikan, penarikan obat dan dilaporkan kepada pemerintah yang berwenang.
Obat kembalian dapat digolongkan sebagai berikut: yang masih memenuhi spesifikasi yang dapat
digunakan, yang dapat diolah ulang dan yang tidak dapat diolah ulang.
Prosedur penanganan obat kembalian mencakup jumlah, karantina, penelitian, pengolahan kembali,
pemeriksaan dan pengawasan mutu yang seksama.
Obat kembalian yang tidak dapat diolah ulang hendaknya dimusnahkan dan dibuat prosedurnya.
Pencatatan dilakukan untuk penanganan obat kembalian dan dilaporkan, dan setiap pemusnahan
dibuatkan berita acara yang ditandatangani oleh pelaksana dan saksi.
10. DOKUMENTASI
Dokumentasi pembuatan obat merupakan bagian dari sistem informasi dan manajemen yang meliputi
spesifikasi bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan obat jadi, dokumen
dalam produksi, dokumen dalam pengawasan mutu, dokumen penyimpanan dan distribusi, dokumen
dalam pemeliharaan, pembersihan dan pengendalian ruangan serta peralatan, dokumen dalam
pengamanan keluhan obat dan obat jadi, dokumen untuk peralatan khusus, prosedur dan catatan
tentang inspeksi diri, pedoman dan catatan tentang pelatihan CPOB bagi karyawan.
11. Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak
Dilakukan untuk menghindari kesalahpahaman yang dapat menyebabkan produk atau pekerjaan
dengan mutu yang tidak memuaskan. Kontrak tertulis antara pemberi dan penerima kontrak harus
dibuat secara jelas menentukan tanggung jawab dan kewajiban masing-masing pihak. Kontrak harus
menyatakan secara jelas prosedur pelulusan tiap bets produk yang menjadi tanggung jawab kabag
pemastian mutu (QA).
12. KUALIFIKASI DAN VALIDASI
Perencanaan validasi
Semua kegiatan validasi hendaknya direncanakan dahulu dan di dokumentasikan sementara secara
singkat, tepat dan jelas dalam RIV (Rencana Induk Validasi). RIV sekurang-kurangnya mencakup:
kebijaksanaan validasi; struktur organisasi kegiatan validasi; ringkasan fasilitas, sistem, peralatan dan
proses yang akan divalidasi; format dokumen, protokol, dan laporan validasi, perencanaan dan jadwal
pelaksanaan; pengendalian perubahan; acuan dokumen yang digunakan.
Dokumentasi
Protokol validasi tertulis dibuat untuk merinci kualifikasi dan validasi yang akan dilakukan, serta
merinci langkah kritis dan kriteria penerimaan. Protokol harus dikaji dan disetujui oleh kabag QA.
Laporan harus dibuat yang mengacu pada protokol kualifikasi dan/atau protokol validasi yang
mencakup seluruh hasil yang diperoleh serta penyimpangan yang terjadi dan perbaikan yang telah
dilakukan dan didokumentasikan.
Setelah kualifikasi selesai diberikan persetujuan tertulis untuk dapat melanjutkan tahap kualifikasi dan
validasi.
Kualifikasi
1) Kualifikasi Desain (KD)
Merupakan unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas, sistem atau peralatan yang
baru.
2) Kualifikasi Instalasi (KI)
Dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau yang dimodifikasi. Persyaratan minimal
untuk melakukan KI adalah: instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang dan instrumen sesuai
spesifikasi dan gambar teknik yang didesain; pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoprasian
dan perawatan peralatan dari pemasok; ketentuan dan persyaratan kalibrasi; dan verifikasi bahan
konstruksi.
3) Kualifikasi Oprasional (KO)
KO dapat dilakukan setelah KI. KO minimal mencakup: pengujian tentang proses, sistem dan
peralatan; dan pengujian yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas oprasional
atas dan bawah. Penyelesaian formal KO mencakup: kalibrasi, prosedur, pengoprasian dan
pembersihan, pemilihan operator dan perawatan preventif. Penyelesaian KO fasilitas, sistem dan
peralatan dilengkapi dengan persetujuan tertulis.
4) Kualifikasi Kinerja (KK)
KK dilakukan setelah KO selesai, meskipun dalam beberapa kasus KK disatukan dengan KO. KK
minimal mencakup: Pengujian dengan menggunakan bahan baku, bahan penganti yang memenuhi
spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses, fasilitas,
sistem dan peralatan; dan uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas atas
dan bawah.
5) Kualifikasi fasilitas, peralatan dan sistem terpasang yang telah oprasional
Agar dapat mendukung dan memverifikasi parameter operasional dan batas variabel kritis
pengoprasian alat. Selain itu kalibrasi, prosedur, pengoprasian dan pembersihan, perawatan preventif
serta prosedur dan catatan pelatihan operator harus didokumentasikan.
Validasi proses
Terdapat 3 macam cara untuk melaksanakan validasi proses:
1) Validasi prospektif
Validasi proses sebelum produk dipasarkan.
2) Validasi konkuren
Validasi proses dilakukan selama proses produksi rutin.
3) Validasi retrospektif
Validasi yang dilakukan pada proses yang sudah berjalan (diambil dari data-data sebelumnya).
Validasi ini tidak berlaku jika terjadi perubahan formula, peralatan dan prosedur pembuatan.
Validasi pembersihan
Pembersihan dilakukan dengan metode analisis yang tervalidasi yang memiliki kepekaan untuk
mendeteksi residu atau cemaran serta memiliki batas deteksi yang peka untuk mendeteksi tingkat
residu atau cemaran. Prosedur pembersian untuk produk dan proses serupa dilakukan pembersian
pada rentang interval waktu tertentu. Syarat metode tersebut telah tervalidasi adalah dengan
melaksanakan prosedur 3 kali secara berurutan dengan hasil memenuhi persyaratan.
Pengendalian perubahan
Prosedur pengendalian perubahan hendaknya memastikan bahwa data pendukung cukup untuk
menunjukkan bahwa proses yang diperbaiki akan menghasilkan suatu produk yang sesuai mutu yang
diinginkan dan konsisten dengan spesifikasi yang telah ditetapkan.
Kemungkinan dampak perubahan fasilitas, sistem dan peralatan terhadap produk hendaklah
dievaluasi, termasuk analisis resiko, bila diperlukan kualifikasi dan validasi ulang harus dipikirkan
kebutuhan dan cakupannya.
Validasi ulang (revalidasi)
Fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan secara berkala dievaluasi untuk
konfirmasi bahwa validasi yang telah dilakukan masih absah. Jika terjadi perubahan maka dibutuhkan
validasi ulang/revalidasi.
Validasi metode analisis
Tujuannya adalah untuk mengetahui bahwa metode analisis sesuai tujuan penggunaanya. Validasi
metode analisis umumnya dilakukan 4 tahapan: uji identitas, uji kuantitatif kemurnian kandungan, uji
batas impuritas, dan uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau komponen obat
tertentu.
Karakteristik validasi yang umumnya perlu diperhatikan, yaitu: akurasi, presisi, repeatability,
intermediate precision, spesifikasi, batas deteksi/LOD, batas kuantifikasi/LOQ, linieritas, dan rentang.