Hanif N B

Pada sebagian besar kasus, tidak

ada treatment yang efektif selain
menghentikan obat yang
dicurigai dan memberikan terapi
suportif
Hepatotoksisitas (toksisitas
hepatik) menunjukkan gangguan
atau kerusakan liver (hepar)
karena bahan kimia.



Tdk ada tes yg dpt mengkuantifikasi fs
hati
Marker Nekrosis Hepatoseluler :
SGOT(AST)
SGPT(ALT)
ALP
GGT
Bilirubin
Marker Kapasitas Sintetis Hepar:
Albumin,
Prothrombin Time

Definisi:
serum alanine aminotransferase (ALT) > 3X batas
atas nilai normal,
serum alkaline phosphatase (ALP) > 2X batas atas
nilai normal,
atau serum total bilirubin (TBL) > 2X batas atas nilai
normal
Liver injury umumnya ditandai dengan
peningkatan serum aminotransferase, namun
peningkatan > 3X batas atas nilai normal
tidak menunjukkan kerusakan liver yang
signifikan secara klinis
Munculnya gejala berkisar dari yang tidak
spesifik seperti anorexia, nausea, dan fatigue
sampai yang spesifik seperti jaundice terkait
dengan penggunaan obat (resep maupun
OTC) atau suplemen, akan meningkatkan
kecurigaan terhadap drug-related
hepatotoxicity
1. Hepatotoksisitas intrinsik (Tipe A)
dapat diprediksi
tergantung dosis
melibatkan mayoritas individu yang
menggunakan obat dalam jumlah tertentu
Rentang waktu antara mulainya pengobatan
dan timbulnya kerusakan hati sangat
bervariasi (dari beberapa jam sampai
beberapa minggu)
Co : parasetamol, metotreksat, tetrasiklin

2. Hepatotoksisitas idiosinkratik (tipe B)
Tidak dapat diprediksi
Dapat terkait dengan hipersensitivitas
terhadap obat ataupun kelainan metabolisme
Tidak tergantung terhadap dosis yang
diberikan
Masa inkubasi bervariasi (biasanya
berminggu-minggu atau berbulan-bulan)
Co. INH, Halotan

Beberapa mekanisme hepatotoksisitas,
diantaranya gangguan membran sel dan
kematian sel karena ikatan kovalen antara
obat dengan protein sel yang menyebabkan
terjadinya reaksi imunologik
Penghambatan jalur seluler dari metabolisme obat
Aliran empedu yang abnormal karena gangguan
pada filamen actin subseluler, atau gangguan
pompa transport, akan menyebabkan cholestasis
dan jaundice, dengan minimal cell injury
Kematian sel yang terprogram (apoptosis), terjadi
melalui tumor-necrosis-factor dan jalur Fas
Penghambatan fungsi mitochondrial, dengan
adanya akumulasi reactive oxygen species dan lipid
peroxidation, fat accumulation, dan cell death
Dewasa umumnya lebih rentan dibanding
anak-anak, dan perempuan umumnya lebih
mudah terkena dibanding laki-laki
Obesitas dan malnutrisi terutama terhadap
acetaminophen, apabila digunakan pada
pasien malnutrisi, pembentukan glutation
berkurang sehingga lebih rentan
Kehamilan, multiple medications, dan riwayat
reaksi obat sebelumnya akan meningkatkan
kerentanannya
Adanya gangguan liver dan penyakit lain yang
menyertai memiliki efek terhadap
kemampuan pasien dalam pemulihan liver
injury
Faktor kemungkinan terbesar adalah variasi
genetika, yang berpengaruh terhadap
metabolisme obat dan dapat meningkatkan
risiko. contoh, polimorfisme gen N-
acetyltransferase 2 yang membedakan
asetilator cepat dan lambat berpengaruh
terhadap toksisitas INH
Formulasi obat
1. Perubahan hepatic blood flow (CH,hepatic
venous obstruction)clearance hepatik.
Cth: Clearance Lidocain terganggu pada
chronic active hepatitis

1. Hepatocellular damage, blood flow
hepatic extraction BA untuk obat yang
memiliki high extraction ratios drug :
Propranolol, pethidin, pentazocine,
labetalol
3. Cholestasisabsorbsi lipid soluble-drug ,
akumulasi obat yang billiary excreted
4. Perubahan protein-binding free fraction
esp. acidic drugs.
5. Pergeseran cairan ke arah extra vaskuler
Vd
6. Diarhea associated with hepatitis
absorbsi

Antipyrine
Cefoperazone
Chloramphenicol
Erythromycin
Metronidazole
Pethidine
Pentazocine
Verapamil
Coffeine
Chlordiazepoxide
Diazepam
Hexobarbital
Lidocaine
Metoprolol
Propanolol
Theophylline
Promazine
Sensitivitas thd sedatif atau hipnotif HE
Hindari benzodiazepin, agen hipnotif,
opiat
Hindari diuretik, obat yg sebabkan
gangguan keseimbangan elektrolit.
Acute Hepatic Injury
Hepatocellular injury:Halothane, INH, Pamol, PZA
Cholestatic injury:Steroid anabolik, erythromycin,
CPZ
Mixed injury: Sulfonamida, rifampin, PAS

Chronic Hepatic Injury
Chronic Hepatitis: Metildopa, nitrofurantoin,
Pamol, Sulfonamida, INH
Chronic cholestatic: Fenothiazin, amitryptiline
Granulomatous hepatitis: Quinidin, Fenitoin,
diltiazem
Cirrhosis: MTX



CCl4, kokain,
halotan, isoniazid,
parasetamol


Nekrosis
Steroid, amiodaron,
tetrasiklin

steatosis
Alkohol, halotan, INH,
metildopa, rifampisin,
salisilat, sulfasalazin
Hepatitis

Amitriptilin, as
klavulanat,
siklosporin,
eritromisin, asam
fusidat,
glibenklamid

Kolestasis
Vit A, metrotreksat
Kontrasepsi oral
Fibrosis
Adenoma
10/4/2014 Ngatidjan, ANTIDOTES
Side effect caused by NABQI
- Hemolytic anemia
- Liver damage (large dose)
Paracetamol

NABQI (N-asetyl benzoquinoneimine) conjugation
(sulfate or glucuronate)

conjugation
(sulfate or glucuronate)

excretion excretion
gluthation
(90-93%)
(7-10%)
Dosis toksis :
A. Akut, > 140 mg/kg BB pada anak
6 gram pada dewasa
potensial hepatotoksik
* Kronik alkohol, pasien dg sit.P450 terinduksi
* Anak < 12 th

B. Kronik, dilaporkan setelah mengkonsumsi
setiap hari pada dosis terapetik, yg tinggi pada
alkoholik

Gejala klinis : tergantung waktu pemejanan
A. Setelah akut, kecuali : anoreksia, nausea dan
vomiting
B. Setelah 24 48 jam : bila ada peningkatan PT
dan ensim transaminase nekrosis hepar

Efek toksik : centrilobular necrosis and
fatty liver
Efek toksis dipengaruhi aktivasi Cyp
Chronic toxicity : liver cirrhosis, liver
tumor and kerusakan ginjal
Dosis rendah : fatty liver dan destruksi
Cyp
Dipengaruhi oleh dekstruksi Cyp 1A2 pada
tikus, kalau Cyp 1A1 tidak berpengaruh
Induksi dan inhibisi enzim P450
berpengaruh terhdaap efek toksik