UCAPAN TERIMAKASIH
Para peneliti mengucapkan banyak terima kasih ke pada Dr. Mismasdi Mihadi, Direktur RS Karya
Bhakti Bogor, beserta para staf direksi RS Karya Bhakti Dr. Bambang Soebianto, SpS, Dr. Hadian
Setia, SpB dan Dr. Eko, MBA. Ucapan terima kasih ditujukan pula ke pada Dr. Maria, para dokter
jaga beserta para perawat RS Karya Bhakti Bogor yang telah membantu menyelesaikan penelitian
ini. Tak lupa kami mengucapkan terima kasih yang sebesar- besarnya ke pada Prof DR Dr Darwin
Karyadi, SpGK, yang telah membantu penyiapan penelitian ini; begitu pula kepada Dekan Fakultas
Ekologi Manusia, IPB Bogor Prof. Dr. Ir. Hardinsyah, Ir. Bambang, MS, dan Ibu Lingke Tirtakencana
SE beserta staf direksi PT CNI Indonesia. Akhirnya kami mengungkapkan rasa hormat yang
setinggi-tingginya kepada para pasien yang bersedia menjadi relawan untuk diteliti. Tanpa bantuan
yang tulus dan ikhlas dari mereka yang kami sebutkan di atas rasanya tak mungkin penelitian ini
dapat dilaksanakan.
CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011
TINJAUAN PUSTAKA
REFERENSI
1. Emedicine http://www.emedicine.com/emerg/topic124.htm
2. Porter KR, Beckett CG, Kosasih H, Tan RI, Alisyahbana B, Rudiman
PIF et al. Epidemiology of Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever
in a Cohort of Adults Living in Bandung, West Java, Indonesia. Am.
J. Trop. Med. Hyg. 2005; 72(1): 60-66.
3. Rigau-Perez JG, Clark GG, Gubler DJ, Reiter P, Sanders EJ et
Vorndam AV. Dengue and dengue haemorrhagic fever. Lancet,
1998; 352: 971-77.
4. Saito M, Oishi K, Inoue S, Dimaano EM, Alera MT, Robles AM,
Estrella BD Jr, Kumatori A, Moji K, Alonzo MT, Buerano CC, Matias
RR, Morita K, Natividad FF, Nagatake T, 2004. Association of
increased platelet-associated immunoglobulins with thrombocy
topenia and the severity of disease in secondary dengue virus
infections. Clin Exp Immunol 138: 299-303.
5. Guzman MG et Kouri G. Dengue: an update. Lancet Infect Dis,
2002; 2: 33-42.
6. Kuo MC, Chang JM, Lu PL, Chiu YW, Chen HC et Hwang AJ. Case
Report: Dificulty in Diagnosis and Treatment of Dengue Hemorrhagic
Fever in Patients with Chronic Renal Failure: Report of Three Cases of
Mortality. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2007; 76(4): 752-56.
7. DS Burke, et al. A prospective study of dengue infections in Bangkok.
Am J Trop Med Hyg, 1988; 38:172-80.
8. Steenblock D. Chlorella. Makanan Sehat Alami. PT Gramedia
Pustaka Utama. Jakarta, 1994: 1-6.
9. Wahid SF, Sanusi S, Zawawi MM, Ali RA. A comparison of the
pattern of liver involvement in dengue hemorrhagic fever with
classic dengue fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health.
2000; 31(2): 259-63.
10. http://www.naturalways.com/chlorella-growth-factor.htm.
11. Basu A, Chaturvedi UC. Vascular endothelium: the battlefield of
dengue viruses. FEMS Immunol Med Microbiol, 2008; 53: 287999.
12. Cabello-Gutirrez C, Manjarrez-Zavala ME, Huerta-Zepeda A, CimeCastillo J, Monroy-Martnez V, Correa BB, Ruiz-Ordaz BH.
Modification of the cytoprotective protein C pathway during
Dengue virus infection of human endothelial vascular cells. Thromb
Haemost. 2009; 101(5): 916-28.
13. Chen LC, Shyu HW, Lin HM, Lei HY, Lin YS, Liu HS, Yeh TM.
Dengue virus induces thrombomodulin expression in human
endothelial cells and monocytes in vitro. J Infect. 2009; 58(5):
368-74.
14. Noisakran S, Chokephaibulkit K, Songprakhon P, Onlamoon N,
Hsiao HM, Villinger F, Ansari A, Perng GC. A re-evaluation of the
mechanisms leading to dengue hemorrhagic fever. Ann N Y Acad
Sci. 2009; 1171 Suppl 1: E24-35.
15. DeCastro RAC, De Castro JAA, Barez MYC, Frias MV, Dixit J et
Genereux M. Thrombocytopenia Associated With Dengue
Hemorrhagic Fever Responds To Intravenous Administration Of
Anti-D (Rho-D) Immune Globulin. Am J Trop Med Hyg, 2007; 76
(4): 737-42.
16. Saito M, Oishi K, Inoue S, Dimaano EM, Alera MTP, Robles AMP et
al. Association of increased platelet-associated immunoglobulins
with thrombocytopenia and the severity of disease in secondary
dengue virus infections. Clin Exp Immunol, 2004; 138: 299-303.
17. Honda S, Saito M, Dimaano EM, Morales PA, Alonzo MT, Suarez
LA, Koike N, Inoue S, Kumatori A, Matias RR, Natividad FF, Oishi K.
Increased phagocytosis of platelets from patients with secondary
dengue virus infection by human macrophages. Am J Trop Med
Hyg. 2009; 80(5): 841-5.
18. Soundravally R, Sankar P, Bobby Z, Hoti SL. Oxidative stress in
severe dengue viral infection: association of thrombocytopenia
with lipid peroxidation. Platelets 2008; 19(6): 447-54.
19. Mouro MP, Lacerda MV, Macedo VO, Santos JB. Thrombocytope
nia in patients with dengue virus infection in the Brazilian Amazon.
Platelets. 2007; 18(8): 605-12.
20. Pancharoen C, Rungsarannont A, Thisyakorn U. Hepatic dysfunction in dengue patients with various severity. J Med Assoc
Thai 2002; 85 (Suppl 1): S298-S301.
21. Souza LJ, Alves JG, Nogueira RM, Gicovate Neto C, Bastos DA,
Siqueira EW, Souto Filho JT, Cezrio Tde A, Soares CE, Carneiro
Rda C. Aminotransferase changes and acute hepatitis in patients
with dengue fever: analysis of 1,585 cases. Braz J Infect Dis. 2004;
8(2): 156-63.
22. Larreal Y, Valero N, Estvez J, Reyes I, Maldonado M, Espina LM,
Arias J, Melen E, Aez G, Atencio R. Hepatic alterations in patients
with dengue. Invest Clin. 2005; 46(2): 169-78.
23. Wiwanitkit V. Liver Dysfunction In Dengue Infection, An Analysis
of the Previously Published Thai Cases. J Ayub Med Coll mAbbottabad
2007; 19(1): 10-12.
91
Pendahuluan
Diperkirakan lebih dari 50 juta kasus infeksi
virus Dengue terjadi tiap tahunnya dengan
jumlah rawat inap sebesar 500.000 dan angka
kematian lebih dari 20.000 jiwa di dunia.1
Tahun 2006 di Indonesia didapatkan laporan
kasus Dengue sebesar 106.425 orang dengan
tingkat kematian 1,06%.2
Virus Dengue
Demam Dengue disebabkan oleh infeksi virus
Dengue yang termasuk genus virus Flavi. Virus
Dengue disebarkan melalui vektor utamanya
nyamuk Aedes aegypti. Genom virus Dengue
menyandi 10 produk gen: C (capsid), prM (matrix),
E (envelope), dan protein-protein nonstruktural termasuk NS-1, NS-2A, NS-2B, NS-3,
NS-4A, NS-4B, dan NS-5. Protein E berinteraksi dengan reseptor seluler sehingga memprakarsai proses masuknya virus, rangkaian
asam aminonya menentukan aktivitas penetralisiran antibodi yang menggolongkan virus
Dengue (DEN) menjadi 4 serotipe: DEN-1, 2, 3
dan 4.3 Protein-protein nonstruktural berfungsi
dalam replikasi RNA dan pemrosesan protein
virus. NS-1 satu-satunya dengan bentuk terlarut yang dapat dideteksi dalam sirkulasi.4
Beberapa protein nonstruktural juga memainkan peran dalam memodifikasi sistem imun,
seperti NS-2A, NS-2B dan NS-4B yang berpengaruh pada jalur sinyal interferon 1 dengan
menginduksi produksi sitokin, NS-5 menginduksi produksi interleuikin 8. NS-3 berfungsi
ganda dalam aktivitas helicase (melepas rantai
DNA) dan protease, di mana aktivitas proteasenya memerlukan NS-2B sebagai kofaktor.
Dalam replikasi virus, NS-5 berfungsi sebagai
S-adenosine methyltransferase dan RNA-dependent RNA polymerase.
Gambar 1.
Struktur virus Dengue melalui Mikroskop Krioelektron.5
92
Klinis Dengue
Di daerah endemik, infeksi kebanyakan terjadi
di antara anak-anak yang telah terinfeksi setidaknya sekali di awal dekade hidup. Sebagian
besar gejala infeksi primer tidak jelas walaupun beberapa berkembang menjadi demam
tidak khas disertai gejala lain seperti nyeri kepala,
nyeri retroorbital, nyeri otot, dan kadang perdarahan.6 Pada sebagian kecil pasien berkembang menjadi Demam Berdarah Dengue
(DBD). Meski klasifikasi klinisnya berbeda,
demam Dengue dan DBD kemungkinan besar
merupakan satu rangkaian proses penyakit yang
sama dengan hasil perubahan integritas vaskuler
yang berbeda.4
Demam Dengue
Didapatkan demam akut dengan dua
atau lebih gejala/tanda berikut:
nyeri kepala
nyeri retro orbital
nyeri sendi
nyeri otot
ruam
manifestasi perdarahan
leukopenia, dan
ada kejadian di lokasi dan waktu yang sama,
dan telah dikonfirmasi oleh kriteria laboratorium
(serologi, isolasi, deteksi genom virus) mendukung
sebagai kasus Dengue.
Seluruh 4 komponen berikut harus terpenuhi:
TINJAUAN PUSTAKA
Perjalanan Klinis Demam Dengue dan DBD
Pada fase febris penderita biasanya mengalami demam tinggi yang mendadak dan
menetap (gambar 1), dengan manifestasi
klinis lain seperti nyeri otot, nyeri perut, mual,
dan muntah.10 Selama periode ini dapat terjadi
berbagai derajat perdarahan, dengan dehidrasi
berat. Periode febris bisa bertahan antara 2
hingga 7 hari. Di sekitar periode afebris trombosit
menurun dan mencapai titik terendah; pada
DBD dapat terjadi kenaikan permeabilitas
vaskuler dan kebocoran plasma yang berlangsung hingga 48 jam diikuti resolusi cepat dan
spontan, kemudian masuk periode konvalesen.
Gagal fungsi hati dan ensefalopati dapat menyebabkan syok sekunder yang berkepanjangan.
Mortalitas biasanya berkenanan dengan lambatnya
pengenalan dan terapi kebocoran plasma.3
Terapi Dengue
Observasi ketat tanda perdarahan, kerentanan sirkulasi, dan terapi pendukung yang tepat
adalah upaya utama mencegah syok hipovolemik pada kasus Dengue.6 Penurunan jumlah
volume kerap terjadi karena demam, kurangnya
asupan oral, kebocoran plasma, dan perdarahan.
Kasus dehidrasi atau penurunan volume intravaskuler karena kebocoran plasma memerlukan cairan kristaloid intravena untuk mempertahankan sirkulasi yang efektif selama periode
kebocoran plasma, disertai pengamatan teliti
dan cermat secara periodik.12 Koloid dipakai
bila kurang responsif terhadap kristaloid, namun
koloid tidak selalu unggul dibanding kristaloid
untuk tujuan tersebut.13 Transfusi darah dibutuhkan bila terdapat perdarahan yang signifikan. Intervensi cairan yang berlebih dapat
memicu komplikasi serius seperti edema paru
dan gagal napas.3
Faktor Risiko DBD
Penelitian kohort prospektif di antara anak
sekolah menunjukkan tingginya risiko DBD
pada anak dengan infeksi sekunder yang
mencapai 10 kali atau lebih dibanding yang
mengalami infeksi primer.14 Virus Dengue
yang diinkubasi dalam cairan plasma monyet
rhesus yang imun meningkatkan replikasi virus
dalam monosit dan sel lain yang rentan, sehingga
didalilkan bahwa antibodi yang dihasilkan oleh
paparan pertama salah satu serotipe virus
Dengue bukannya memberi perlindungan terhadap infeksi kedua dan yang berbeda serotipenya, sebaliknya bahkan lebih meningkatkan respons virus dan replikasinya.15
CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011
Sitokin dan kemokin yang diinduksi oleh selsel T berdampak pada permeabilitas vaskuler
sebagai penyebab kebocoran plasma DBD.3
93
TINJAUAN PUSTAKA
Aktivasi reaksi silang sel-sel T spesifik Dengue
dapat menurunkan respons pembersihan virus
dan memicu produksi mediator-mediator proinflamasi dan vasoaktif.
Mediator-mediator yang dilepaskan oleh selsel T dan sel-sel yang terinfeksi berkombinasi
dengan komplemen yang terakvifasi protein virus
dan kompleks imun memudahkan peningkatan
permeabilitas vaskuler (gambar 2). Sel-sel
yang terinfeksi virus Dengue dapat memproduksi sejumlah sitokin proinflamasi termasuk
TNF-, IL-6, IL-8, Monocyte Chemoattractant
Protein-1, dan RANTES. 23,27
Sejumlah penyelidikan menunjukkan beban
virus yang lebih tinggi di antara pasien DBD dibanding demam Dengue.27 Beban virus mencapai puncaknya saat periode febris dan menurun drastis saat afebris. Tingkat NS-1 dijumpai
lebih tinggi pada kondisi yang lebih berat,
sesuai dengan perannya dalam mengaktivasi
komplemen penyebab kebocoran plasma.29
Antibodi terhadap NS-1 yang terikat sel endotel dapat memicu apoptosisnya, sementara
pada trombosit akan memicu aktivasi platelet.
Virus Dengue juga berperan mengubah produksi faktor koagulasi sel endotel seperti
naiknya respons plasminogen jaringan, trombomodulin, Protease Activated Receptor-1, tissue
factor receptor, turunnya respons tissue factor
inhibitor, dan aktivasi protein C.30
Paparan primer virus menginduksi respons
imun humoral (antibodi) dan seluler (sel T).
Saat infeksi sekunder dengan serotipe lain,
antibodi (dari reaksi silang sebelumnya) mengikat virus dan meningkatkan serapan virus
via reseptor Fc, sehingga replikasi virus dan
antigen yang mengaktifasi reaksi silang sel-sel
T spesifik Dengue akan meningkat pula. Virus
Dengue berpengaruh langsung pada sel endotel dengan memodulasi molekul permukaan
sel dan ekspresi reseptor sitokin. Mediator yang
dilepaskan oleh sel T dan sel-sel yang terinfeksi virus dapat menaikkan permeabilitas
vaskuler dan koagulopati.3
Peranan Endotel
Sel endotel mengontrol lintasan komponen
plasma dan sel-sel yang bersirkulasi dari darah
ke jaringan.31 Fungsi ini akan hilang atau meCDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011
TINJAUAN PUSTAKA
Rekombinasi Slit dapat melemahkan permeabilitas endotel karena sitokin dan endotoksin,
untuk itu diperlukan efek proteksi reseptor
Robo4 yang meningkatkan ikatan molekul
membran sel, VE-cadherin.34 (Gambar 3). Hal
ini menunjukkan keniscayaan aplikasinya bagi
pencegahan dan perbaikan kebocoran vaskuler.29
Vaksin Dengue
Protein E Dengue sangat penting bagi pengembangan vaksin karena memediasi masuk-
DAFTAR PUSTAKA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
95
96
25. Mongkolsapaya J, Dejnirattisai W, Xu XN, et al. Original antigenic sin and apoptosis
in the pathogenesis of Dengue hemorrhagic fever. Nat Med 2003; 9: 921-927.
26. Lin CF, Wan SW, Chen MC, et al. Liver injury caused by antibodies against dengue
virus nonstructural protein 1 in a murine model. Lab Invest 2008; 88: 1079-1089.
27. Lee YR, Liu MT, Lei HY, et al. MCP-1, a highly expressed chemokine in Dengue
haemorrhagic fever/ Dengue shock syndrome patients, may cause permeability
change, possibly through reduced tight junctions of vascular endothelium cells.
J Gen Virol 2006; 87: 3623-3630.
28. Libraty DH, Endy TP, Houng HS, et al. Differing influences of virus burden and
immune activation on disease severity in secondary Dengue-3 virus infections.
J Infect Dis 2002; 185: 1213-1221.
29. Avirutnan P, Punyadee N, Noisakran S, et al. Vascular leakage in severe Dengue
virus infections: a potential role for the nonstructural viral protein NS1 and
complement. J.Infect.Dis. 2006; 193: 1078-1088.
30. Cabello-Gutierrez C, Manjarrez-Zavala ME, Huerta- Zepeda A, et al. Modification
of the cytoprotective protein C pathway during Dengue virus infection of human
endothelial vascular cells. Thromb Haemost 2009; 101: 916-928.
31. Lee WL, Slutsky AS. Sepsis and Endothelial Permeability. N Engl J Med 2010. 363:
689-691
32. Dejana, E. Orsenigo F, Lampugnan MG. The Role Aherens Junctions and VEcadherin in Control of Vascular permeability. JCS 2008; 121(13): 2115-2122
33. Srikiatkhachorn A, Ajariyakhajorn C, Endy TP, et al. Virus-induced decline in soluble
vascular endothelial growth receptor 2 is associated with plasma leakage in dengue
hemorrhagic Fever. J Virol. 2007; 81: 1592-1600.
34. London NR, Zhu W, Bozza FA, et al. Targeting Robo4-dependent slit signaling
to survive the cytokine storm in sepsis and influenza. Sci Transl Med 2010; 2: 23ra19.
35. Mustafa MMS, Agrawal VK. Dengue Vaccine: The Current Status. MJAFI 2008;
64: 161-164
TINJAUAN PUSTAKA
Aktivasi reaksi silang sel-sel T spesifik Dengue
dapat menurunkan respons pembersihan virus
dan memicu produksi mediator-mediator proinflamasi dan vasoaktif.
Mediator-mediator yang dilepaskan oleh selsel T dan sel-sel yang terinfeksi berkombinasi
dengan komplemen yang terakvifasi protein virus
dan kompleks imun memudahkan peningkatan
permeabilitas vaskuler (gambar 2). Sel-sel
yang terinfeksi virus Dengue dapat memproduksi sejumlah sitokin proinflamasi termasuk
TNF-, IL-6, IL-8, Monocyte Chemoattractant
Protein-1, dan RANTES. 23,27
Sejumlah penyelidikan menunjukkan beban
virus yang lebih tinggi di antara pasien DBD dibanding demam Dengue.27 Beban virus mencapai puncaknya saat periode febris dan menurun drastis saat afebris. Tingkat NS-1 dijumpai
lebih tinggi pada kondisi yang lebih berat,
sesuai dengan perannya dalam mengaktivasi
komplemen penyebab kebocoran plasma.29
Antibodi terhadap NS-1 yang terikat sel endotel dapat memicu apoptosisnya, sementara
pada trombosit akan memicu aktivasi platelet.
Virus Dengue juga berperan mengubah produksi faktor koagulasi sel endotel seperti
naiknya respons plasminogen jaringan, trombomodulin, Protease Activated Receptor-1, tissue
factor receptor, turunnya respons tissue factor
inhibitor, dan aktivasi protein C.30
Paparan primer virus menginduksi respons
imun humoral (antibodi) dan seluler (sel T).
Saat infeksi sekunder dengan serotipe lain,
antibodi (dari reaksi silang sebelumnya) mengikat virus dan meningkatkan serapan virus
via reseptor Fc, sehingga replikasi virus dan
antigen yang mengaktifasi reaksi silang sel-sel
T spesifik Dengue akan meningkat pula. Virus
Dengue berpengaruh langsung pada sel endotel dengan memodulasi molekul permukaan
sel dan ekspresi reseptor sitokin. Mediator yang
dilepaskan oleh sel T dan sel-sel yang terinfeksi virus dapat menaikkan permeabilitas
vaskuler dan koagulopati.3
Peranan Endotel
Sel endotel mengontrol lintasan komponen
plasma dan sel-sel yang bersirkulasi dari darah
ke jaringan.31 Fungsi ini akan hilang atau meCDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011
TINJAUAN PUSTAKA
Rekombinasi Slit dapat melemahkan permeabilitas endotel karena sitokin dan endotoksin,
untuk itu diperlukan efek proteksi reseptor
Robo4 yang meningkatkan ikatan molekul
membran sel, VE-cadherin.34 (Gambar 3). Hal
ini menunjukkan keniscayaan aplikasinya bagi
pencegahan dan perbaikan kebocoran vaskuler.29
Vaksin Dengue
Protein E Dengue sangat penting bagi pengembangan vaksin karena memediasi masuk-
DAFTAR PUSTAKA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
95
96
25. Mongkolsapaya J, Dejnirattisai W, Xu XN, et al. Original antigenic sin and apoptosis
in the pathogenesis of Dengue hemorrhagic fever. Nat Med 2003; 9: 921-927.
26. Lin CF, Wan SW, Chen MC, et al. Liver injury caused by antibodies against dengue
virus nonstructural protein 1 in a murine model. Lab Invest 2008; 88: 1079-1089.
27. Lee YR, Liu MT, Lei HY, et al. MCP-1, a highly expressed chemokine in Dengue
haemorrhagic fever/ Dengue shock syndrome patients, may cause permeability
change, possibly through reduced tight junctions of vascular endothelium cells.
J Gen Virol 2006; 87: 3623-3630.
28. Libraty DH, Endy TP, Houng HS, et al. Differing influences of virus burden and
immune activation on disease severity in secondary Dengue-3 virus infections.
J Infect Dis 2002; 185: 1213-1221.
29. Avirutnan P, Punyadee N, Noisakran S, et al. Vascular leakage in severe Dengue
virus infections: a potential role for the nonstructural viral protein NS1 and
complement. J.Infect.Dis. 2006; 193: 1078-1088.
30. Cabello-Gutierrez C, Manjarrez-Zavala ME, Huerta- Zepeda A, et al. Modification
of the cytoprotective protein C pathway during Dengue virus infection of human
endothelial vascular cells. Thromb Haemost 2009; 101: 916-928.
31. Lee WL, Slutsky AS. Sepsis and Endothelial Permeability. N Engl J Med 2010. 363:
689-691
32. Dejana, E. Orsenigo F, Lampugnan MG. The Role Aherens Junctions and VEcadherin in Control of Vascular permeability. JCS 2008; 121(13): 2115-2122
33. Srikiatkhachorn A, Ajariyakhajorn C, Endy TP, et al. Virus-induced decline in soluble
vascular endothelial growth receptor 2 is associated with plasma leakage in dengue
hemorrhagic Fever. J Virol. 2007; 81: 1592-1600.
34. London NR, Zhu W, Bozza FA, et al. Targeting Robo4-dependent slit signaling
to survive the cytokine storm in sepsis and influenza. Sci Transl Med 2010; 2: 23ra19.
35. Mustafa MMS, Agrawal VK. Dengue Vaccine: The Current Status. MJAFI 2008;
64: 161-164