TUGAS

SINTESIS BAHAN OBAT

ASAM BARBITURAT DAN SULFONAMIDA

DISUSUN
O
L
E
H

KIKI RIZKI ANDANI NST

NIM : 121501021

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2014

ASAM BARBITURAT
Asam barbiturat, atau malonilurea, ditemukan pada tahun 1863 oleh
kimiawan Jerman Adolph von Baeyer. Sintesis ini dilakukan dengan kondensasi
urea (produk kotoran hewan) dengan dietil malonat (ester yang berasal dari asam
apel). Asam barbiturat adalah tidak aktif farmakologis, namun turunannya,
barbiturat, telah banyak digunakan di masa lalu karena sifat biologisnya. Salah
satu contoh adalah digunakan sebagai hipnotik; barbiturat dapat memberikan
tingkat hipnosis dari obat penenang ringan sampai anestesi total. Sekitar 2.500
derivat telah disintesis, tetapi hanya sekitar 50 di antaranya telah diterima secara
klinis (Kristoffersen, 2013).

Gambar 1 : Struktur umum dari barbiturat ( asam barbiturat , R1 = R2 = H )

Kriteria struktural tertentu harus dipenuhi agar turunan asam barbiturat
memiliki aktivitas farmakologi yang signifikan . Barbiturat tanpa substituen
apapun, atau hanya satu, pada posisi C - 5 pada dasarnya kurang dalam aktivitas
farmakologi. Derivat aktif dapat dibagi menjadi tiga kelas kimia, barbiturat 5,5 tersubstitusi , barbiturat 1,5,5 - trisubstitusi , dan tiobarbiturat 5,5.disubstitusi
(oksigen di C - 2 digantikan oleh belerang di tiobarbiturates). Masing-masing
kelas dapat dibagi menjadi lebih banyak sub tergantung pada jenis kelompok
substituen dalam molekul (alkil , aril , alkenil , dll). Sifat kelompok tersebut
terlalu dapat mempengaruhi sifat farmakologi. Secara umum, jumlah atom karbon
yang terkandung dalam kelompok substituen mempengaruhi kelarutan lipid
kompleks (Kristoffersen, 2013).

Derivat pertama yang berguna, Veronal (asam 5,5 - diethylbarbiturat, juga

disebut barbital), disintesis oleh Emil Fischer dan Joseph von Mering pada tahun
1902, dan hasilnya dipublikasikan pada tahun 1903 (Kristoffersen, 2013).

Gambar 2 : Struktur barbital ( Veronal )

Saat ini, penggunaan barbiturat terbatas pada aplikasi terapi cukup
spesifik. Fenobarbital dan butabarbital masih digunakan sebagai obat penenang
dalam kasus gangguan fungsional saluran cerna dan asma, serta melawan efek
stimulan pusat beberapa obat. Kegunaan lain termasuk kasus withdrawal sindrom
sebagai agen hipnosedatif, pengobatan beberapa jenis epilepsi, perawatan darurat
dari beberapa jenis kejang dan pengelolaan cedera otak traumatis akut
(Kristoffersen, 2013).

Gambar 3 : Struktur fenobarbital dan butabarbital

Karena potensi kecanduan obat ini dan risiko overdosis yang tinggi,
sebagian barbiturat telah digantikan oleh benzodiazepin yang kurang berbahaya.
Diazepam, lebih dikenal sebagai valium, merupakan turunan benzodiazepin, dan
saat ini secara luas dikomersialkan di seluruh dunia (Kristoffersen, 2013).

A. Sifat Asam Barbiturat

Sifat kimia turunan asam barbiturat (pyrimidin-2,4,6(1H,3H,5H) trion,
asam barbiturat) (Skema 1), umumnya dikenal sebagai barbiturat, telah menjadi
subjek perhatian karena memiliki signifikansi dalam bidang biologi dan
kedokteran. Dengan demikian, barbiturat digunakan sebagai anti depresan untuk
sistem saraf pusat, sedatif hipnotik, antikonvulsan dan anestesi; kebanyakan dari
asam barbiturat menyebabkan efek penenang dalam dosis kecil dan efek hipnotis
dalam dosis yang lebih besar. Asam barbiturat sendiri tidak biologis aktif, dan
sifat farmakologi dari barbiturat terutama tergantung pada gugus samping yang
terikat pada atom C5 dari cincin pirimidin (Mahmudov; dkk, 2014).

Skema 1. Struktur molekul asam barbiturat dan resonansi dari bentuk

terdeprotonasi
B. Sintesis Asam Barbiturat
Asam barbiturat disintesis untuk pertama kalinya pada tahun 1864 oleh
Adolf von Baeyer; sintesis melibatkan kondensasi urea dengan dietil malonat.
Barbiturat diperkenalkan untuk penggunaan medis awal tahun 1900; sejak itu
lebih dari 2500 barbiturat telah disintesis, dan sekitar 50 yang dipasarkan,
terutama untuk penggunaan farmakologis. Sejumlah sintesis dari barbiturat telah
dijelaskan dalam literatur dan yang paling penting dari sintesis tersebut
digambarkan dalam skema berikut (Skema a-e). Sebagai contoh, asam malonat,
diklorida malonil atau ester malonat dikondensasi dengan urea untuk membentuk
asam barbiturat (Skema a dan b) (Mahmudov; dkk, 2014).

Sejauh

ini

prosedur

yang

paling umum untuk asam barbiturat adalah metode Michael, yang terdiri dari
kondensasi urea dengan

malonat

dietil

dengan

adanya

natrium

etoksida

dalam

alkohol

anhidrat

(Skema

b).

Metode

ini

umumnya telah diadopsi untuk industri yang memproduksi asam barbiturat dan
juga merupakan prosedur preparatif laboratorium yang paling umum. Demikian
pula asam dietilbarbiturat dapat dibuat dengan kondensasi urea dengan dietil-2,2dietilmalonat dengan adanya natrium etoksida diikuti dengan eliminasi dua
molekul etanol (Skema c) (Mahmudov; dkk, 2014).

Reaksi dari urea 1,3- tersubstitusi dengan asam 2,2- malonat tersubstitusi
dalam banyak hal juga menghasilkan barbiturat. Dengan demikian, jika asam 2,2malonat tersubstitusi dan dua mol 1,3 - urea tersubstitusi sama-sama berada dalam
larutan tetrahidrofuran (THF), reaksi eksotermis mengarah pada pembentukan
kristal 1,3,5,5 tetrapirimidin tersubstitusi- 2,4,6 (1H,3H,5H)-trion (Skema d)
(Mahmudov; dkk, 2014).

Sebuah modifikasi dari sintesis barbiturat yang melibatkan alkali

hidroksida sebagai agen kondensasi dan amonia cair sebagai pelarut asam
dialkilbarbiturat. Menurut prosedur ini, campuran dietil dialkilmalonat, urea dan
alkali hidroksida dalam amonia cair mengarah ke produk yang diinginkan.

Namun, ketika dietil malonat atau monoalkilat dietil malonat telah dicoba, tidak
ada asam barbiturat yang terisolasi. Demikian pula, malonamid atau turunan C alkil dan etil karbonat dalam amonia cair dengan adanya kondensasi alkali
menjadi turunan asam barbiturat (Skema 2e) (Mahmudov; dkk, 2014).
Reaksi ini tampaknya cukup umum, memberikan hasil yang baik dari
asam barbiturat dari malonamit , C - alkilmalonamid atau C , C dialkilmalonamid. Namun, barbiturat yang digunakan agak terbatas dan hanya
terdiri dari beberapa barbituran yang paling umum, yaitu asam barbiturat, asam
tiobarbituric, asam violurat, asam dimetil - barbiturat,

asam

dietilbarbiturit,

asam

N,N-

dimetilbarbiturat,
asam 5-nitrobarbiturat, asam N,N-dimetilviolurat, asam N,N-dimetiltioviolurat,
dan asam purpura (Skema 2). Penggunaan selain barbiturat yang disebutkan di
atas agak tidak mungkin karena sintesis yang rumit dan ketersediaannya terbatas
(Mahmudov; dkk, 2014).

Skema 2. Beberapa barbiturat yang digunakan untuk sintesis

C. Pembuatan Asam Barbiturat di Laboratorium

Pereaksi

Alat gelas

Natrium

1,2 g

labu alas bulat 250 mL

Etanol absolute

50 ml

kondensator

Dietil malonat

8g

saringan termos dengan corong Buchner

Urea

3g

silinder pengukur

HCl

5 mL

Prosedur Sintesis Asam Barbiturat dalam Laboratorium (Jan Milecki; Laboratory

of Organic Chemisty, Page 16)

Tempatkan 1,2 g natrium yang bersih dari logam pada labu alas bulat 250 mL,
yang dilengkapi dengan pendingin refluks. Tambahkan 25 mL etanol absolut
dalam satu porsi. Jika reaksi yang terlalu kuat, re3ndam labu sejenak di es.

Ketika semua natrium telah bereaksi, tambahkan 8 g (7,6 mL) dietil malonat,
diikuti dengan larutan 3 g urea kering dalam 25 ml etanol absolut panas
(70oC). Kocok campuran dengan baik, dan refluks selama 1 jam dalam
rendaman minyak dipanaskan sampai 110oC . Pisahkan padatan putih.

Tambahkan 45 mL air panas (50oC) ke dalam campuran reaksi yang diikuti

dengan asam klorida pekat (5 ml), sambil diaduk, sampai larutan bersifat
asam. Saring campuran yang dihasilkan dan masukkan larutan yang jernih ke
dalam kulkas selama semalam. Saring padatan dengan corong Buchner, cuci
dengan air dingin, tiriskan dengan baik dan kemudian keringkan pada suhu
100oC selama 2 jam . Timbang produk, hitung hasil asam barbiturat dan ukur
titik leleh (lit. meleleh dengan dekomposisi pada 245oC).