BAB I

PENDAHULUAN

1.1 LATAR BELAKANG

Diare (berasal dari bahasa Yunani dan Latin: dia, artinya melewati, dan
rheein, yang berarti mengalir atau berlari) merupakan masalah umum untuk
orang yang menderita pengeluaran feses terlalu cepat dan terlalu encer. Diare
adalah buang air besar ( defekasi dengan tinja berbentuk cair atau setengah
cair ), kandungan air tinja lebih banyak dari 200 g atau 200 ml/24 jam.1
Penyakit diare masih merupakan masalah kesehatan masyarakat di
negara berkembang seperti di Indonesia, karena morbiditas dan mortalitasnya
yang masih tinggi (Pusat Data dan Informasi Kemenkes RI, 2011). Penyakit
diare termasuk dalam 10 penyakit yang sering menimbulkan Kejadian Luar
Biasa. Berdasarkan laporan Surveilans Terpadu Penyakit bersumber data KLB
(STP KLB) tahun 2010, diare menempati urutan ke 6 frekuensi KLB terbanyak
setelah DBD, Chikungunya, Keracunan makanan, Difteri dan Campak.2
Pengetahuan dan pemahaman mengenai proses yang menyebabkan
terjadinya diare memungkinkan klinisi untuk mengembangkan terapi obat yang
paling efektif. Farmakoterapi diare harus dilakukan pada pasien yang
menunjukkan gejala diare yang signifikan dan terus-menerus (persisten). Obat
anti diare nonspesifik biasanya tidak mengacu pada patofisiologi penyebab
diare, prinsip pengobatannya hanya menghilangkan gejala pada kasus diare akut
yang ringan. Obat-obat ini kebanyakan bekerja dengan menurunkan motilitas
usus dan sedapat mungkin tidak diberikan pada penderita penyakit diare akut
yang disebabkan oleh organisme. Pada kasus seperti itu, obat-obat tersebut dapat
menutupi gambaran klinis, menunda bersihan organisme dan meningkatkan
resiko infeksi sistemik serta meningkatkan komplikasi lokal1.
Penyebab utama kematian akibat diare adalah tata laksana yang tidak
tepat baik di rumah maupun di sarana kesehatan. Untuk menurunkan kematian
karena diare perlu tata laksana yang cepat dan tepat.

Penggunaan obat pada penderita diare harus berdasarkan pertimbangan

klinis. Karena apabila obat-obat tersebut diberikan secara tidak tepat maka akan
menyebabkan penyakit diare tidak bisa sembuh bahkan akan memperparah.2
Dalam makalah ini membahas penggunaan obat Loperamid untuk terapi pada
penderita

Diare

yang

mencangkup

farmakologi,

farmakodinamik,

farmakokinetik beserta toksisitasnya.

1.2 RUMUSAN MASALAH
Bagaimana efek Penggunaan Loperamid pada penderita diare?
1.3

TUJUAN PENULISAN
1. Untuk mengetahui sifat farmakologi, farmakodinamik, farmakokinetik, serta
toksisitas Penggunaan obat Loperamid pada penderita Diare
2. Untuk mengetahui mekanisme kerja dan efektivitas Obat Loperamid.
3. Mempelajari penelitian yang telah dilakukan orang lain sebagai referensi
pembuatan makalah.

BAB II
FARMASI - FARMAKOLOGI

2.1

SIFAT FISIKO KIMIA DAN RUMUS KIMIA OBAT

2. 1.1 Nama Generik

Loperamid HCL
2. 1.2 Struktur Kimia
Rumus kimia loperamide adalah C29H34Cl2N2O2

Gambar 1. Rantai kimia loperamide.

http://www.chemicalbook.com/CAS%5CGIF%5C53179-11-6.gif

2.1.3

Sifat Fisiko Kimia

Turunan phenylpiperidine dengan struktur kimia yang mirip dengan
agonis reseptor opiat seperti diphenoxylate dan haloperidol.3
Loperamide merupakan substrat untuk P - glikoprotein, transporter
membran dalam darah otak dan sangat lipofilik, loperamide secara aktif
dikeluarkan dari CNS.4

2.2

FARMASI UMUM

2.2.1

Bentuk Sediaan
Loperamid Generik5
1. Tablet 2 mg, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari.( dapat diperoleh tanpa resep)

2. Kapsul 2 mg, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari.

3. Larutan oral 1 mg / 5 ml, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari ( dapat diperoleh
tanpa resep)
Imodium (Janssen- Cilag): semua dapat diperoleh tanpa resep5
1. Kaplet (tablet berbentuk kapsul) 2 mg, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari.
2. Tablet kunyah 2 mg, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari.
3. Larutan oral 1 mg / 5 ml, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari.
Produk kombinasi dengan simethicone5
Imodium -Multi-Symptom Relief (McNeil) : semua dapat diperoleh
tanpa resep
1. Kaplet, (tablet berbentuk kapsul) loperamide 2 mg, simetikon 125 mg, 28 hari
@ 1 empat kali sehari
2. Tablet kunyah, loperamide 2 mg, simetikon 125 mg, 28 hari @ 1 empat kali
sehari

2.2.2

Dosis Obat dan Cara penggunaan

Dosis Dewasa
Dosis Non Resep
Untuk pengobatan sendiri dari diare nonspesifik akut pada orang dewasa
dan anak-anak berusia 12 tahun atau lebih, dosis loperamide yang dianjurkan

(sendiri atau dikombinasikan dengan simethicone) adalah 4 mg setelah diare

pertama, diikuti oleh 2 mg setelah setiap diare berikutnya. Terapi harus
dihentikan setelah diare berhenti. Dosis loperamide tidak boleh melebihi 8 mg
dalam 24 jam (Tabel 1).2
Loperamide dalam kombinasi dengan simethicone dapat digunakan
untuk mengontrol gejala diare, kembung, dan kram (Tabel 2). Pengobatan
sendiri diare akut dengan loperamide harus dihentikan dan harus konsultasi ke
dokter jika tidak ada perbaikan setelah 48 jam terapi.2
Dosis Resep
Di bawah arahan dari dokter, dosis harian loperamide untuk diare akut
tidak boleh melebihi 16 mg. Pengobatan Loperamide bisa diteruskan di bawah
pengawasan dokter jika diare tidak dapat dikontrol secara memadai dengan diet
atau pengobatan spesifik.2
Tabel 1. Dosis Dewasa pada Preparat IMODIUM A-D yang Dianjurkan
untuk Diare Akut2
Dosis
Preparat

Daya

Diare Pertama

Diare

Jangan Melebihi

Imodium

Loperamide
2 mg

2 Kaplet

Berikutnya
1 Kaplet

dalam 24 jam
4 Kaplet

A-D Caplets
Imodium

2 mg

2 Tablet

1 Tablet

4 Tablet

1 mg/7.5 ml

30 ml

15 ml

60 ml

A-D EZ
Tablet Isap
Imodium
A-D Liquid
Tabel 2. Dosis Dewasa pada Preparat IMODIUM MULTI-SYMPTOM RELIEF
yang Dianjurkan untuk Diare Akut2

Preparat

Daya

Diare

Dosis
Diare

Jangan

Loperamide/Simeticon

Pertama

Berikutnya

Melebihi

e
Imodium

2 mg/125 mg

dalam 24
2 Kaplet

1 Kaplet

jam
4 Kaplet

MultiSymptom
Relief
Caplets
Imodium

2 mg/125 mg

2 Tablet

1 Tablet

4 Tablet

MultiSymptom
Relief Tablet
Isap
Dosis Anak
Dosis Non Resep
Untuk pengobatan sendiri dari diare nonspesifik akut pada anak usia 6 sampai
11 tahun, dosis loperamide yang dianjurkan (sendiri atau dikombinasikan dengan
simethicone) adalah 2 mg setelah diare pertama, diikuti dengan 1 mg setelah setiap
diare berikutnya (Tabel 3).2
Terapi harus dihentikan setelah diare berhenti. Dosis tidak boleh melebihi 6 mg
dalam 24 jam untuk anak usia 9 sampai 11 tahun (60-95 lb) atau 4 mg dalam 24 jam
untuk anak usia 6 sampai 8 tahun (48-59 lb). Loperamide tidak boleh digunakan untuk
pengobatan sendiri pada anak usia lebih muda dari 6 tahun. Jika memungkinkan, berat
badan harus digunakan untuk menentukan dosis loperamide pada anak-anak, jika tidak
dosis dapat ditentukan berdasarkan usia.2
Loperamide dalam kombinasi dengan simethicone dapat digunakan untuk
mengontrol gejala diare, ditambah kembung, dan kram (Tabel 4). Untuk pengobatan
sendiri diare akut pada anak-anak, loperamide harus dihentikan jika tidak ada perbaikan
setelah 48 jam terapi.2
Dosis Resep
Di bawah arahan dokter, anak usia 2 sampai 5 tahun (13-20 kg atau 29-44 lb)
bisa diresepkan loperamide pada dosis awal 1 mg, dengan dosis harian keseluruhan
tidak melebihi 3 mg. Penggunaan loperamide pada anak di bawah usia 2 tahun tidak

dianjurkan. Ada laporan langka ileus paralitik berhubungan dengan distensi abdomen.
Sebagian besar laporan ini terjadi pada disentri akut, overdosis, dan pada anak-anak
yang sangat muda (lebih muda dari 2 tahun).2

Tabel 3. Dosis Anak pada Preparat IMODIUM A-D yang Dianjurkan untuk
Diare Akut (Berdasarkan Usia dan Berat Badan pada Anak 2 Tahun dan Lebih)2
Dosis
Preparat

Daya

Imodium A-

Loperamide
2 mg

Diare Pertama

Diare

Jangan Melebihi

Berikutnya

dalam 24 jam

D Caplets
12 tahun dan

2 Kaplet

1 Kaplet

4 Kaplet

lebih
9-11 tahun (60-

1 Kaplet

Kaplet

3 Kaplet

95 lb)
6-8 tahun (48-59

1 Kaplet

Kaplet

2 Kaplet

Lebih
12 tahun dan

30 ml

15 ml

60 ml

lebih
9-11 tahun (60-

15 ml

7.5 ml

45 ml

95 lb)
6-8 tahun (48-59

15 ml

7.5 ml

30 ml

lb)
2-5 tahun (29-44

7.5 ml

7.5 ml

22.5 ml

lb)
Imodium A-

1 mg/7.5 ml

D Cair Untuk
Usia 6 tahun dan

lb)*
*Hanya dengan Resep

Tabel 4. Dosis Anak pada Preparat IMODIUM MULTI-SYMPTOM RELIEF

yang Dianjurkan untuk Diare Akut (Berdasarkan Usia dan Berat Badan pada
Anak 6 Tahun dan Lebih)2

Preparat

Daya

Diare

Dosis
Diare

Loperamide/Simeticone

Pertama

Berikutnya

Jangan
Melebihi
dalam 24 jam

Imodium

2 mg/125 mg

MultiSymptom
Caplets
12 tahun dan

2 Kaplet

1 Kaplet

4 Kaplet

lebih
9-11 tahun

1 Kaplet

Kaplet

3 Kaplet

(60-95 lb)
6-8 tahun (48-

1 Kaplet

Kaplet

2 Kaplet

59 lb)
Imodium

2 mg/125 mg

MultiSymptom
Relief Tablet
Isap
12 tahun dan

2 Kaplet

1 Kaplet

4 Kaplet

lebih
9-11 tahun

1 Kaplet

Kaplet

3 Kaplet

(60-95 lb)
6-8 tahun (48-

1 Kaplet

Kaplet

2 Kaplet

59 lb)

2.2.3

Perhatian
Loperamide harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan
gangguan hati karena penurunan metabolisme pertama . Pasien dengan
penurunan fungsi hati harus dipantau secara ketat untuk tanda-tanda toksisitas
sistem saraf pusat saat menerima loperamide, karena loperamide adalah P glikoprotein substrat , kadar plasma dapat meningkat secara signifikan dengan
penggunaan bersamaan P - glikoprotein inhibitor , seperti quinidine atau
ritonavir.6

2.3 FARMAKOLOGI UMUM

2.3.1

Khasiat
Loperamide adalah obat antidiare disetujui untuk mengendalikan gejala
diare dan tersedia tanpa resep.7
Loperamide termasuk zat penekan peristaltik sehingga memberikan lebih
banyak waktu untuk resorpsi air dan elektrolit oleh mukosa usus.8
Loperamide bekerja dengan sejumlah mekanisme yang berbeda dari
tindakan yang mengurangi peristaltik dan sekresi cairan).7
Loperamide adalah agonis treseptorm-opioid.9 Meskipun baik diserap
dari saluran pencernaan, loperamide hampir sepenuhnya diambil dan

dimetabolisme oleh sitokrom P450 di hati (terutama CYP3A4) di mana ia

terkonjugasi, dan konjugat tersebut diekskresikan dalam empedu. Karena itu,
hanya sedikit loperamide mencapai sirkulasi sistemik.10,11 Loperamide juga
meningkatkan tonus spingter anal.12
Loperamide juga memodifikasi transport air dan elektrolit di usus dengan
merangsang penyerapan,13 dan dengan tindakan antisekresi dimediasi oleh
antagonisme kalmodulin, sesuatu yang tidak dimiliki oleh opioids yang
lain.14,15,16
Paradoksnya, loperamide mengurangi penyerapan sodium-dependent
dari glukosa dan nutrisi lain di usus halus.17 Perkembangan toleransi terhadap
efek GI dari loperamide telah dibuktikan dalam penelitian terhadap hewan.18
Namun, loperamide telah berhasil digunakan pada pasien dengan diare kronis
untuk beberapa tahun tanpa toleransi.19
Loperamide secara aktif dikeluarkan dari CNS.12,13 Tidak seperti morfin,
yang memiliki efek sembelit baik pusat dan perifer, loperamide umumnya hanya
berefek pada perifer (tapi lihat Interaksi obat dan Efek yang tidak diinginkan).9
Tidak seperti obat lain yang digunakan untuk diare, misalnya,
diphenoxylate dan kodein, loperamide tidak memiliki efek analgesik dalam
dosis terapi dan supra therapeutic. Kurangnya efek CNS adalah salah satu alasan
mengapa loperamide menjadi pilihan lini pertama yang populer untuk
mengontrol diare.22,23
Sebagai antidiare, loperamide sekitar 3 kali lebih kuat dari diphenoxylate
dan 50 kali lebih kuat dari pada codeine.24 Loperamide adalah obat long acting
dan, jika digunakan secara teratur, umumnya perlu diberikan hanya b.i.d (2 kali
sehari).21
2.3.2

Kontra Indikasi
Kapsul Loperamide tidak boleh digunakan pada pasien yang diketahui
sensitivitas dengan bahan aktif atau salah satu eksipien , termasuk tepung jagung
, talk , dan magnesium stearat. Loperamide juga merupakan kontraindikasi untuk
digunakan pada pasien dengan nyeri abdomen tanpa adanya diare dan pada bayi

10

yang lebih muda dari 24 bulan. Selain itu, loperamide tidak boleh digunakan
sebagai terapi utama pada pasien dengan disentri akut, kolitis ulseratif akut,
enterocolitis bakteri yang disebabkan oleh organisme invasif, termasuk
Salmonella, Shigella, dan Campylobacter, atau kolitis pseudomembran yang
berhubungan dengan penggunaan antibiotik spektrum luas. Loperamide tidak
boleh digunakan ketika hambatan peristaltik harus dihindari karena risiko untuk
gejala sisa yang signifikan, seperti ileus, megacolon, dan megakolon toksik.
Pengobatan harus dihentikan segera pada pasien yang mengalami sembelit, perut
kembung , atau ileus.21
2.3.3

Interaksi Obat
Inhibitor CYP3A4 (misalnya, eritromisin, flukonazol, ketokonazol,
quinidine, ritonavir) dapat meningkatkan konsentrasi plasmaloperamide.
Inhibitor dari P-glikoprotein (misalnya, siklosporin, klaritromisin, eritromisin,
intraconazole,

ketoconazole,

quinidine,

ritonavir,

verapamil)

berpotensi

memungkinkan loperamide untuk lebih melintasi sawar darah-otak dan

menyebabkan efek opioid sentral.25

11

BAB III
FARMAKODINAMIK
3.1 Motilitas
Mekanisme utama yang mana loperamide memberikan efek antidiare adalah
penghambatan motilitas usus.26-29 Hal ini terjadi terutama melalui efek opioid,
meningkatkan kontraksi otot usus segmental sirkuler 30 memperlambat gerak maju
peristaltik dan meningkatkan waktu transit usus. Tiga jenis reseptor opiat - mu (),
delta (), dan kappa () - diekspresikan dalam mienterik dan pleksus submukosa
yang menyusun system saraf enterik. 31,32 Dalam studi in vitro kloning reseptor
opioid manusia telah menunjukkan loperamide menjadi 15-21 kali lebih selektif
untuk reseptor daripada reseptor dan 350-500 kali lebih selektif untuk reseptor
daripada reseptor.33 The reseptor berada dalam pleksus mienterik, dan melalui
mengikat dengan reseptor ini maka loperamide memberikan efek antimotilitasnya.32
3.2 Sekresi
Selain efek Antimotilitasnya, loperamide menghambat cairan yang di
induksi secretagogue dan sekresi elektrolit di usus kecil dan besar. Penghambatan
ini terlihat pada manusia dan hewan, in vivo dan in vitro. Kedua mekanisme opiatedependent dan opiate-independen telah diusulkan. Beberapa penelitian pada
sukarelawan sehat menunjukkan bahwa loperamide mengurangi sekresi air dari
usus dan elektrolit yang dirangsang dengan prostaglandin E2 (PGE2), agonis dari

12

3'-5'-siklik adenosine monophosphate (cAMP),34,35 Dalam In vitro, loperamide

menghambat sekresi ion klorida dalam menanggapi berbagai secretagogues dengan
tindakan langsung pada sel epitel kolon manusia, yang tidak melibatkan ikatan
reseptor opiat. Mekanismenya tampak melibatkan penghambatan konduksi ion
potassium basolateral.36 Penelitian in vitro lain pada sel kolon sigmoid manusia,
loperamide mengurangi peningkatan bangkitan elektrik di arus sirkuit pendek saat
ini, menunjukkan penurunan sekresi ion klorida bersih. Efek ini terjadi secara
independen dari stimulasi reseptor opiat.37 Akhirnya, di brush border membran
vesikel yang diisolasi dari usus halus manusia, loperamide menstimulasi pasangan
transportasi

klorida/hidroksida

dan

antiportasi

klorida/hidroksida

dengan

mekanisme yang dimediasi oleh aktivitas kalmodulin. Ketidakmampuan nalokson

untuk mencegah efek ini memberi kesan bahwa reseptor opiat tidak terlibat. 38
Banyak penelitian berusaha untuk mengeksplorasi aktivitas antisekresi loperamide
telah dilakukan di hewan dan relevansinya dengan efek klinis di manusia tidak
sepenuhnya dipahami. Efek antisekresi Opiate-dependent telah dilaporkan pada
tikus,39-44 kelinci,

45-47

dilaporkan pada tikus

dan marmot.48 Efek antisekresi opiate-independent telah

49,50

dan pada ayam dan chinchilla.51 Dalam penelitian lain,

keterlibatan reseptor opiat tidak diuji atau tidak dilaporkan.53-57 Meskipun data yang
dipublikasikan mendukung ikatan reseptor opiat dalam pleksus submukosa oleh
loperamide setidaknya sebagian bertanggung jawab untuk efek antisekresi nya, data
lain menunjukkan bahwa mekanisme tambahan juga berkontribusi. Loperamide
terbukti menghambat secara signifikan aktivitas phosphodiesterase yang diinduksi
kalmodulin in vitro, menunjukkan bahwa inaktivasi kalmodulin mungkin
menjelaskan sebagian efek antisekresi dari loperamide. 58 Sebuah penelitian terpisah
menunjukkan bahwa antagonis kalmodulin, obat antipsikotik trifluoperazine,
menirukan efek loperamide, sebuah temuan yang juga mendukung blokade
kalmodulin sebagai sebuah kemungkinan mekanisme.60.
3.3 Tonus Sfingter Anal
Loperamide telah diamati meningkatkan tonus sfingter anal pada manusia
dan hewan, yang mungkin menyebabkan peningkatan kontinensia feses pada pasien
dengan dan tanpa diare.59-62 Sebuah penelitian in vivo pada tupai menunjukkan

13

bahwa peningkatan tonus sfingter anal dengan loperamide kemungkinan dimediasi

oleh reseptor opiat karena efek ini tidak terjadi pada kehadiran naloxone. 61 Dalam
sebuah penelitian terhadap 19 pasien dengan straight ileoanal anastomosis,
loperamide 16 mg dengan signifikan meningkatkan tonus sfingter anal internal pada
9 pasien yang fungsi sfingter analnya masih lengkap. Loperamide tidak memiliki
efek pada tonus sfingter ani pada pasien dengan gangguan fungsi sfingter anal . 63
Pada sebuah penelitian double-blind, crossover terpisah terhadap 30 pasien yang
menjalaniproktokolektomi restoratif, tekanan anal istirahat meningkat 80% (12/15)
pada pasien dengan kantong ileoanal dan 62% (8/13) pada pasien dengan zona anal
transisional yang utuh setelah 7 hari pengobatan dengan loperamide 12 mg / hari.
Peningkatan tekanan anal istirahat terkait dengan peningkatan kontinensi malam
hari.64
3.4 Motilitas Kandung Empedu
Loperamide telah terbukti menghambat kontraksi kandung empedu kontraksi
pada manusia65-74 Dalam 1 studi pada relawan manusia, dosis 16-mg dan 32 mg
loperamide menghambat kontraksi kandung empedu yang disebabkan oleh dosis
fisiologis cholecystokinin.65 Penelitian lain melaporkan bahwa bethanechol,
senyawa yang menyebabkan kontraksi kandung empedu pada manusia, dihambat
oleh loperamide.66
3.5 Sekresi Enzim Pankreas
Loperamide telah terbukti menghambat47-49 dan sekresi enzim pankreas basal
yang disebabkan oleh stimulasi listrik vagal pada tikus percobaan48 dan infusi asam
amino duodenum pada manusia.47 Namun demikian, loperamide tidak berpengaruh
pada sekresi yang diinduksi oleh asetilkolin atau yang hormon secretin dan
cholecystokinin endogen,hal ini menunjukkan bahwa loperamide bekerja pada
persarafan pankreas daripada di sel eksokrin pankreas.48 Kemungkinan bahwa
loperamide lebih bekerja pada jalur vagal-kolinergik didukung dengan bukti
loperamide menekan polipeptida pankreas, sebuah hormon yang diregulasi oleh
mekanisme vagal-kolinergik.49
3.6 Hormon adrenokortikotropik Sekresi

14

Loperamide 16 mg menekan hormon adrenokortikotropik (ACTH) dan sekresi

kortisol individu yang tidak memiliki Cushing syndrome.50,51 Karena penekanan
ACTH dan cortisol dibalikan dengan pemberian nalokson, efek dari loperamide ini
kemungkinan dimediasi oleh reseptor opiat.52 Ketika hormon corticotropin-releasing
diberikan,

loperamide

tidak

menekan

rilis

ACTH,

menunjukkan

bahwa

penghambatan sekresi ACTH oleh loperamide tidak terjadi di kelenjar hipofisis.53

BAB IV
FARMAKOKINETIK
4.1 Pola ADME ( Absorbsi, Distribusi, Metabolisme, Ekskresi )
Loperamide dimetabolisme oleh sitokrom P450 ( CYP ) sistem dan
merupakan substrat untuk isoenzim CYP3A4 . Metabolisme bersamaan dengan
inhibitor CYP3A4 dapat meningkatkan konsentrasi loperamide.

26

Sebagai

antidiare , loperamide adalah sekitar 3 kali lebih kuat dari diphenoxylate dan 50
kali lebih kuat daripada codeine.
Onset aksi : sekitar 1 jam; efek maksimum 16-24 jam.
Waktu untuk puncak konsentrasi plasma : 2,5 jam ( larutan oral ) ; 5 jam
( kapsul)
Plasma paruh : 11 jam.
Durasi kerja : sampai 3 hari Waktu Paruh 7- 14 jam. Bioavailabilitas < 2 %25
4.1.1

Absorbsi
Mengikuti dosis oral pada manusia,loperamide diserap dengan cepat
dengan konsentrasi plasma dalam 4 jam. Karena metabolisme pertama yang luas
loperamid mempunyai sistem oral dengan biovabilitas hanya 0,3%22.

4.1.2 Distribusi

15

Loperamide merupakan substrat yang menembus P-glycoprotein yang

berada dalam blood brain barrier (BBB) dan dinding saluran gastrointestinal.
Batas sistemik interaksi P-glycoprotein dan sistem saraf pusat terhadap
loperamide22 dengan tambahan P-glycoprotein menyebabkan pengulangan dalam
lumen usus. Sehingga membuat loperamide tersedia pada pengulangan
metabolisme dengan sitokrom p450 yang ada di dinding usus22

4.1.3

Metabolisme
Loperamide

secara

desmethylloperamide

ekstensif

dimetabolisme

(desmethylloperamide;

oleh

hati

oleh

N-

N-demethyl-loperamide),

metabolit utama yang belom aktif, melalui N-demethylation (Gambar 1) 24 Dalam

studi in vitro metabolik menunjukkan bahwa loperamide dimetabolisme oleh
sitokrom P450, koenzimnya yaitu: CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, dan CYP3A4 24
Penghambatan CYP2C8 dan CYP3A4 menurunkan metabolisme sebesar 40%
dan 90%, masing-masing, menunjukkan bahwa enzim ini mungkin secara klinis
yang paling relevan.24
4.1.4

Ekskresi
Loperamide

terutama

diekskresikan

melalui

feses

tapi

obat

atau

metabolismenya tidak mengalami perubahan . Setelah dilakukan pencatatan

dosis loperamid pada tikus dan anjing sebelumnya,

saat pemeriksaan tinja

ditemukan lebih dari 80% dosis radioaktif dan 10% di urin 22,24 .setelah diberikan
single dosis oral loperamid 4 mg kepada orang sehat, 15% sampai 33% dari
dosis yang diekskresikan tidak berubah dalam tinja pada 3 hari pertama setelah
pemberian dosis. Sekitar 1,3% dari dosis yang dieliminasi dalam urin tidak
berubah24

16

BAB V
EFEK SAMPING dan TOKSISITAS

5.1

Efek Samping
Efek sampingnya berupa mual, muntah, pusing, mulut kering, dan
eksantem kulit.69 Efek samping lain adalah Ileus, impaksi tinja, retensi urin. Efek
CNS dapat terjadi pada anak < 2 tahun yang menerima dosis berlebihan. Jika
perlu, gunakan naloxone untuk membalikkan efek ini.43

5.2

Toksisitas
Studi toksisitas akut menunjukkan bahwa loperamide tidak menyebabkan
efek sentral pada tikus kecuali pada dosis sangat tinggi (80 mg / kg dan 160 mg
/ kg).47 Dosis oral di mana 50% dari tikus mati (LD50) ditentukan menjadi 185
mg / kg. Pada tikus, sifat morfin seperti tidak diamati setelah pemberian dosis
beracun loperamide parenteral.47
Ketika loperamide diberikan secara subkutan atau intraperitoneal, ada
127-kali lipat dan 80 kali lipat perbedaan, masing-masing, antara dosis di mana
khasiat antidiare terbukti pada 50% dari tikus (ED50) dan LD50 tersebut. Dalam
studi lain, loperamide dalam dosis harian hingga 10 mg / kg selama 18 bulan
pada tikus dan sampai 5 mg / kg sampai 12 bulan pada anjing adalah baik.70

17

Penelitian reproduksi pada tikus dan kelinci mengungkapkan bahwa

tidak ada bukti gangguan kesuburan atau membahayakan janin dalam dosis 10
mg / kg ( tikus ) dan 20 mg / kg ( kelinci)70. Dosis yang lebih tinggi (40 mg / kg)
gangguan yang kelangsungan hidup ibu (kelinci) dan janin (tikus). Tidak ada
efek teratogenik terlihat.Overdosis loperamide dapat menyebabkan konstipasi,
depresi SSP, dan muntah.70

5.3

Penanggulangan Toksisitas
Berdasarkan

informasi

dari

pusat

kontrol

racun,

216

kasus

mengkonsumsi loperamide dari 0,3-48 mg (rata-rata, 8,3 mg) yang dilaporkan

antara tahun 1988 dan 1993; tidak ada yang mengakibatkan gejala yang
mengancam jiwa. Gejala

yang berhubungan dengan loperamide telah

dilaporkan pada 60 pasien (27,8%) yaitu termasuk mengantuk, muntah, sakit

perut atau pembakaran, mual, sakit kepala, dan mulut kering.71
Overdosis loperamide dapat menyebabkan sembelit, SSP depresi, dan
nausea. Activated Charcoal (Norit) yang diberikan segera setelah konsumsi
loperamide dapat mengurangi jumlah obat yang diserap. Jika muntah terjadi
secara spontan pada konsumsi loperamide, 100 g harus diberikan secara oral
secepat mungkin selama cairan tubuh dapat dipertahankan. Jika muntah belum
terjadi dan depresi SSP timbul, kumbah lambung harus dilakukan, diikuti
dengan pemberian 100 g Activated Charcoal melalui gastric tube. Dalam hal
overdosis, pasien harus dimonitor untuk tanda-tanda depresi SSP untuk
setidaknya 24 jam. Karena anak-anak mungkin lebih sensitif terhadap efek CNS
daripada orang dewasa, nalokson mungkin diberikan jika depresi SSP timbul.
jika responsif terhadap nalokson, tanda-tanda vital harus dipantau hati-hati untuk
kambuhnya gejala overdosis selama paling sedikit 24 jam setelah dosis terakhir
nalokson.71

18

BAB VI
PENELITIAN YANG PERNAH DILAKUKAN

Pada penelitian yang dilakukan oleh Johnson, Ericsson, DuPont, dan kawankawan pada tahun 1986, didapatkan loperamide lebih cepat mengurangi gejala diare
daripada bismuth subsalisilat. Mereka melakukan penelitian secara random pada 219
pasien yang terkena travelers diarrhea untuk membandingkan efek loperamide dengan
bismuth subsalisilat. Pasien yang mendapat loperamide berkurang diarenya 4 jam lebih
cepat daripada yang mendapat bismuth subsalisilat. Dan dilaporkan juga bahwa secara
signifikan loperamide lebih mengurangi gejala diare dan nyeri abdomen daripada
bismuth subsalisilat pada para pasien coba.5
Ericsson dan DuPont melakukan penilitian lagi bersama tim yang baru pada
tahun 2007. Kali ini mereka membandingkan penggunaan Azithromycin dosis tunggal
500 mg dengan kombinasi Azithromycin 500 mg-Loperamide 16 mg/ hari pada
penderita travelers diarrhea di Mexico. Dari pasien yang sembuh total dalam waktu 72
jam, didapatkan penderita dengan kombinasi Azithromycin-Loperamide diarenya
berhenti lebih cepat (8 jam) daripada penderita dengan Azithromycin tunggal (16-20
jam).72
Hasil dari penelitian yang dilakukan oleh DuPont, Tjiang, Belkind, dan kawankawan pada tahun 2007 terhadap 310 pasien dengan travellers' diarrhea akut, 102
pasien menerima rifaximin (200 mg 3 kali sehari selama 3 hari), 104 pasien menerima
loperamide (dosis awal 4 mg diikuti oleh 2 mg setelah setiap diare berikutnya [tidak

19

melebihi 8 mg/hari untuk 2 hari]), dan 104 pasien menerima terapi kombinasi rifaximinloperamide - menunjukkan perbaikan konsistensi feses yang lebih lebih cepat dan
penurunan jumlah diare selama sakit pada pasien yang menerima terapi kombinasi
dibandingkan dengan mereka yang menerima salah satunya saja (Gambar 2).73

Gambar 2. Waktu median dari pemberian of dosis pertama sampai lewatnya feses
tidak berbentuk terakhir (TLUS) (direproduksi dari DuPont,102 dengan ijin).
P=.0019 untuk perbandingan rifaximin dan rifaximin-loperamide dibandingkan
dengan loperamide. 73

20

BAB VII
PEMBAHASAN

Diare didefinisikan sebagai suatu kondisi dimana terjadi perubahan dalam

kepadatan dan karakter tinja dengan frekuensi buang air besar tiga kali atau lebih
perhari. Hal ini menyebabkan dehidrasi dan ketidakseimbangan elektrolit. Dehidrasi
adalah suatu keadaan kekurangan cairan, kekurangan kalium (hipokalemia) dan
adakalanya acidosis (darah menjadi asam), yang tidak jarang berakhir dengan shock dan
kematian. Keadaan ini sangat berbahaya terutama bagi bayi dan anak-anak kecil, karena
mereka memiliki cadangan cairan intrasel yang lebih sedikit sedangkan cairan ekstraselnya lebih mudah lepas daripada orang dewasa.75
Pengobatan diare dapat dilakukan dengan terapi pengganti cairan, elektrolit,dan kalori, obat
antibakteri atau antiamuba, obat penghambat peristaltik usus, obat penghambat spasme / kejang dan
nyeri. Pengobatan yang dilakukan terhadap penderita diare bergantung pada penyebab diare tersebut.
Diare yang disebabkan oleh virus tidak memerlukan pengobatan khusus, tetapi daya tahan tubuh pasien
harus dijaga karena virus penyebab diare ini akan mengalami self limiting.75
Loperamid merupakan derivat difenoksilat dengan khasiat obstipasi yang dua
sampai tiga kali lebih kuat dari diphenoxylate dan 50 kali lebih kuat dari pada codeine,
loperamid tanpa khasiat terhadap susunan saraf pusat sehingga tidak menimbulkan
ketergantungan. Zat ini mampu menormalkan keseimbangan resorpsi-sekresi dari sel-sel
mukosa, yaitu memulihkan sel-sel yang berada dalam keadaan hipersekresi ke keadaan
resorpsi normal kembali.75
Loperamide adalah agonis treseptorm-opioid. Meskipun baik diserap dari saluran
pencernaan, loperamide hampir sepenuhnya diambil dan dimetabolisme oleh sitokrom

21

P450 di hati (terutama CYP3A4)

di mana ia terkonjugasi, dan konjugat tersebut

diekskresikan dalam empedu. Karena itu, hanya sedikit loperamide mencapai sirkulasi
sistemik. Loperamide juga meningkatkan tonus spingter anal. Kadar puncak dalam
plasma dicapai dalam waktu 2,5 jam (Larutan oral); 5 jam (kapsul) sesudah minum obat
dan durasi kerja sampai 3 hari. Masa laten yang lama ini disebabkan oleh penghambatan
motilitas saluran cerna dan karena obat mengalami sirkulasi enterohepatik.75
Loperamid memperlambat motilitas saluran cerna dengan mempengaruhi otot
sirkular dan longitudinalis usus. Obat ini berikatan dengan reseptor opioid sehingga
diduga efek konstipasinya diakibatkan oleh ikatan loperamid dengan reseptor tersebut.75
Loperamid merupakan antispasmodik, di mana mekanisme kerjanya yang pasti
belum dapat dijelaskan. Secara in vitro pada binatang loperamide menghambat motilitas
/ perilstaltik usus dengan mempengaruhi langsung otot sirkular dan longitudinal dinding
usus. Secara in vitro dan pada hewan percobaan, Loperamide memperlambat motilitas
saluran cerna dan mempengaruhi pergerakan air dan elektrolit di usus besar. Pada
manusia, Loperamide memperpanjang waktu transit isi saluran cerna. loperamid
menurunkan volum feses, meningkatkan viskositas dan kepadatan feses dan
menghentikan kehilangan cairan dan elektrolit.75
Loperamide merupakan kontraindikasi untuk digunakan pada pasien dengan
nyeri abdomen tanpa adanya diare dan pada bayi yang lebih muda dari 24 bulan. Selain
itu, loperamide tidak boleh digunakan sebagai terapi utama pada pasien dengan disentri
akut, kolitis ulseratif akut, enterocolitis bakteri yang disebabkan oleh organisme invasif,
termasuk Salmonella, Shigella, dan Campylobacter, atau kolitis pseudomembran yang
berhubungan dengan penggunaan antibiotik spektrum luas.75

22

BAB VIII
KESIMPULAN

Loperamid paling efektif digunakan sebagai obat antimotilitas pada diare.

Loperamid menghambat motilitas atau peristaltik usus dengan mempengaruhi

langsung otot sirkular dan longitudinal dinding usus.

Loperamide merupakan kontraindikasi untuk digunakan pada pasien dengan

nyeri abdomen tanpa adanya diare dan pada bayi yang lebih muda dari 24 bulan.
Loperamide tidak boleh digunakan sebagai terapi utama pada pasien dengan
disentri akut, kolitis ulseratif akut, enterocolitis bakteri yang disebabkan oleh
organisme invasif, termasuk Salmonella, Shigella, dan Campylobacter, atau
kolitis pseudomembran.

23

BAB IX
RINGKASAN
Loperamide adalah obat antidiare untuk mengendalikan gejala diare dan tersedia
tanpa resep, yang bekerja dengan sejumlah mekanisme yang berbeda dari tindakan yang
mengurangi peristaltik dan sekresi cairan.
Loperamide adalah agonis treseptorm-opioid. Meskipun baik diserap dari saluran
pencernaan, loperamide hampir sepenuhnya diambil dan dimetabolisme olehsitokrom
P450 di hati (terutama CYP3A4)

di mana ia terkonjugasi, dan konjugat tersebut

diekskresikan dalam empedu. Karena itu, hanya sedikit loperamide mencapai sirkulasi
sistemik. Loperamide juga meningkatkan tonus spingter anal.
Loperamide juga memodifikasi transport air dan elektrolit di usus dengan
merangsang penyerapan,dan dengan tindakan antisekresi dimediasi oleh antagonisme
kalmodulin, sesuatu yang tidak dimiliki oleh opioids yang lain.
Loperamide adalah obat long acting dan, jika digunakan secara teratur,
umumnya perlu diberikan hanya b.i.d (2 kali sehari).
Diare didefinisikan sebagai suatu kondisi dimana terjadi perubahan dalam
kepadatan dan karakter tinja dengan frekuensi buang air besar tiga kali atau lebih
perhari. Hal ini menyebabkan dehidrasi dan ketidakseimbangan elektrolit. Dehidrasi
adalah suatu keadaan kekurangan cairan, kekurangan kalium (hipokalemia) dan
adakalanya acidosis (darah menjadi asam), yang tidak jarang berakhir dengan shock dan
kematian. Keadaan ini sangat berbahaya terutama bagi bayi dan anak-anak kecil, karena
mereka memiliki cadangan cairan intrasel yang lebih sedikit sedangkan cairan ekstraselnya lebih mudah lepas daripada orang dewasa.
Pengobatan diare dapat dilakukan dengan terapi pengganti cairan, elektrolit,dan kalori, obat
antibakteri atau antiamuba, obat penghambat peristaltik usus, obat penghambat spasme / kejang dan
nyeri. Pengobatan yang dilakukan terhadap penderita diare bergantung pada penyebab diare tersebut.
Diare yang disebabkan oleh virus tidak memerlukan pengobatan khusus, tetapi daya tahan tubuh pasien
harus dijaga karena virus penyebab diare ini akan mengalami self limiting.

24

Loperamid merupakan derivat difenoksilat dengan khasiat obstipasi yang dua

sampai tiga kali lebih kuat dari diphenoxylate dan 50 kali lebih kuat dari pada codeine,
loperamid tanpa khasiat terhadap susunan saraf pusat sehingga tidak menimbulkan
ketergantungan. Zat ini mampu menormalkan keseimbangan resorpsi-sekresi dari sel-sel
mukosa, yaitu memulihkan sel-sel yang berada dalam keadaan hipersekresi ke keadaan
resorpsi normal kembali.
Loperamid memperlambat motilitas saluran cerna dengan mempengaruhi otot
sirkular dan longitudinalis usus. Obat ini berikatan dengan reseptor opioid sehingga
diduga efek konstipasinya diakibatkan oleh ikatan loperamid dengan reseptor tersebut.

25

BAB X
SUMMARY
Loperamide is an antidiarrheal medication to control the symptoms of diarrhea
loperamid is available without prescription, which works with a number of different
mechanisms of action that reduces peristalsis and secretion.
Loperamide is a potent m-opioid receptor agonist.9 Although well absorbed from
the GI tract, loperamide is almost completely extracted and metabolized by cytochrome
P450 in the liver (particularly CYP3A4) where it is conjugated, and the conjugates
excreted in the bile. Because of this, little loperamide reaches the systemic
circulation.10,11
Loperamide also modifies the intestinal transport of water and electrolytes by
stimulating absorption,5 and by an antisecretory action mediated by calmodulin
antagonism, a property not shared by other opioids.14,15,16 Loperamide is a long acting
drug and, if used regularly, generally should be given only 2 times a day.21
Diarrhea is defined as a condition where there is a change in the density and
character of stools with frequency of bowel movements three times or more per day.
This leads to dehydration and electrolyte imbalance. Dehydration is a state of lack of
fluids, potassium deficiency (hypokalemia) and sometimes acidosis (blood becomes
acidic), which often ended with shock and death. This situation is very dangerous,
especially for infants and young children, because they have reserves less intracellular
fluid while the extra fluid off-cells more easily than adults.75
Treatment of diarrhea can be done with fluid replacement therapy, electrolytes,
and calories, or antiamuba antibacterial drugs, intestinal peristalsis inhibitors, inhibitors
of spasm / cramp and pain. Treatment is performed on patients with diarrhea depends on
the cause of the diarrhea. Diarrhea caused by viruses do not require special treatment,
but the patient's immune system must be maintained because the virus that causes
diarrhea will undergo self limiting.75
Loperamide is a derivative of diphenoxylate with obstipation efficacy two to
three times more potent than diphenoxylate and 50 times stronger than codeine,
loperamide without effact on central nervous system so there no addiction. This

26

substance is able to normalize the balance of resorption-secretion of mucous cells, ie

cells that recover are in a hyper state to state back to normal resorption.75
Loperamide slows gastrointestinal motility by affecting the circular and
longitudinal intestinal muscles. These drugs bind to the opioid receptors so that its
alleged effects constipation caused by loperamide bond with the receptor.75

27