BAB I

PENDAHULUAN
Dengan meningkatnya kompleksitas obat-obat yang digunakan dalam pengobatan pada
saat ini, dan berkembangnya polifarmasi maka kemungkinan terjadinya interaksi obat makin
besar. Interaksi obat perlu diperhatikan karena dapat mempengaruhi respon tubuh
terhadappengobatan.
Interaksi obat adalah perubahan efek suatu obat akibat pemakaian obat lain (interaksi obatobat) atau oleh makanan, obat tradisional dan senyawa kimia lain. Interaksi obat yang signifikan
dapat terjadi jika dua atau lebih obat digunakanbersama-sama.
Interaksi obat dan efek samping obat perlu mendapat perhatian. Sebuah studi di Amerika
menunjukkan bahwa setiap tahun hampir 100.000 orang harus masuk rumah sakit atau harus
tinggal di rumah sakit lebih lama dari pada seharusnya, bahkan hingga terjadi kasus kematian
karena interaksi dan/atau efek samping obat. Pasien yang dirawat di rumah sakit sering mendapat
terapi dengan polifarmasi (6-10 macam obat) karena sebagai subjek untuk lebih dari satu dokter,
sehingga sangat mungkin terjadi interaksi obat terutama yang dipengaruhi tingkat keparahan
penyakit atau usia.
Interaksi obat yang tidak diinginkan dapat dicegah bila kita mempunyai pengetahuan
farmakologi tentang obat-obat yang dikombinasikan. Tetapi haruslah diakui bahwa pencegahan
itu tidaklah semudah yang kita bayangkan, mengingat jumlah interaksi yang mungkin terjadi
pada orang penderita yang menerima pengobatan polypharmacy cukup banyak.

BAB II
LANDASAN TEORI
II.1

Definisi Hiperlipidemia
Hiperlipidemia adalah suatu kondisi kadar lipid darah yang melebihi kadar normalnya.

Hiperlipidemia disebut juga peningkatan lemak dalam darah dan karena sering disertai
peningkatan beberapa fraksi lipoprotein, disebut juga hiperlipoproteinemia. Hiperlipidemik dapat
berupa hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia (Kumalasari, 2005).

Lemak (disebut juga lipid) adalah zat yang kaya energi, yang berfungsi sebagai sumber
energi utama untuk proses metabolisme tubuh. Lemak diperoleh dari makanan atau dibentuk di
dalam tubuh, terutama di hati dan bisa disimpan di dalam sel-sel lemak untuk digunakan di
kemudian hari. Sel-sel lemak juga melindungi tubuh dari dingin dan membantu melindungi
tubuh terhadap cedera. Lemak merupakan komponen penting dari selaput sel, selubung saraf
yang membungkus sel-sel saraf serta empedu. Dua lemak utama dalam darah adalah kolesterol
dan trigliserida. Lemak mengikat dirinya pada protein tertentu sehingga bisa larut dalam darah;
gabungan antara lemak dan protein ini disebut lipoprotein. Lipoprotein yang utama adalah :
1.

Kilomikron

2.

VLDL(Very Low Density Lipoproteins)

3.

LDL (Low Density Lipoproteins)

4.

HDL(High Density Lipoproteins)

Sintesis dan metabolisme

1.

Kilomikron
Kilomikron adalah lipoprotein yang paling besar, dibentuk di usus dan membawa trigliserida
yang berasal dari makanan. Beberapa ester kolestril juga terdapat pada kilomikron. Kilomikron
melewati duktus toraksikus ke aliran darah. Trigliserida dikeluarkan dari kilomikron pada
jaringan ekstrahepatis melalui suatu jalur yang berhubungan dengan VLDL yang mencakup
hidrolisi oleh sistem lipase lipoprotein (LPL), suatu penurunan progresif pada diameter partikel
terjadi ketika trigliserida di dalam inti tersebut dikosongkan. Lipid permukaan , yakni apo-A-1,
apo-A-II, dan apo-C, ditransfer ke dalam hepatosit.

2.

Lipoportein berdensitas sangat rendah (VLDL)

Hati mensekresikan VLDL yang berfungsi sebagai sarana untuk mengekspor trigliserida ke
jaringan perifer. VLDL mengandung Apo-B-100 dan Apo-C. trigliserida VLDL dihidrolisis oleh
lipase lipoprotein menghasilkan asam lemak bebas untuk disimpan didalam jaringan seperti di
otot jantung dan otot rangka. Hasil dari deplesi trigliserida menghasilkan sisa yang disebut
lipoprotein berdensitas menengah (IDL). Partikel LDL mengalami endositosis secara langsung
oleh hati, sisa HDL dikonversi menjadi LDL dengan menghilangkan trigliserida yang
diperantaraioleh lipase hati. Proses tersebut menjelaskan fenomena klinis pergeseran beta (beta

shift). Peningkatan VLDL dalam plasma dapat disebabkan karena peningkatan sekresi precursor
VLDL dan juga penurunan katabolisme LDL.
3.

Lipoprotein berdensitas rendah (LDL)

Katabolisme LDL terutama terjadi didalam hepatosit dan dalam sebagian besar sel
bernukleus melibatkan endositosis yang diperantarai oleh reseptor berafinitas tinggi. Ester
kolesteril dari inti LDL kemudian dihidrolisis, yang menghasilkan kolesterol bebas untuk sintesis
membrane sel. Ses-sel juga mendapatkan kolesterol dari sintesis de-novo melalui suatu jalur
yang melibatkan pembentukan asam mevalonat yang dikatalisis oleh HMG koA reduktase. Hati
memainkan peran utama dalam pengolahan kolesterol tubuh. Tidak seperti sel lainnya, hepatosit
mampu mengeliminasi kolesterol dari tubuh melalui sekresi kolesterol dalam empedu dan
mengkonversikan kolesterol menjadi asam empedu yang juga disekresikan dalam empedu.

4.

Lipoprotein Berdensitas Tinggi (HDL)

Apolipoprotein disekresi oleh hati dan usus. Sebagian besar lipid dari permukaan satu lapis
kilomikron dan VLDL selama liposis. HDL juga mendapatkan kolesterol dari jaringan perifer
dari suatu jalur yang melindungi homeostasis kolesterol sel. HDL juga dapat membawa ester
kolestril langsung ke hati melalui suatu reseptor pengait/ docking (reseptor scavenger, SR-BI)
yang tidak melakukan endositosis terhadap lipoprotein (Bertram, Katzung).

Setiap jenis lipoprotein memiliki fungsi yang berbeda dan dipecah serta dibuang dengan cara
yang sedikit berbeda. Misalnya, kilomikron berasal dari usus dan membawa lemak jenis tertentu

yang telah dicerna dari usus ke dalam aliran darah. Serangkaian enzim kemudian mengambil
lemak dari kilomikron yang digunakan sebagai energi atau untuk disimpan di dalam sel-sel
lemak. Pada akhirnya, kilomikron yang tersisa (yang lemaknya telah diambil) dibuang dari aliran
darah oleh hati. Tubuh mengatur kadar lipoprotein melalui beberapa cara :
1.

Mengurangi pembentukan lipoprotein dan mengurangi jumlah lipoprotein yang

masuk ke

dalam darah.
2.

Meningkatkan atau menurunkan kecepatan pembuangan lipoprotein dari dalam darah.

Kadar lemak yang abnormal dalam sirkulasi darah (terutama kolesterol) bisa menyebabkan
masalah jangka panjang. Resiko terjadinya aterosklerosis dan penyakit arteri koroner atau
penyakit arteri karotis meningkat pada seseorang yang memiliki kadar kolesterol total yang
tinggi. Kadar kolesterol rendah biasanya lebih baik dibandingkan dengan kadar kolesterol yang
tinggi, tetapi kadar yang terlalu rendah juga tidak baik. Kadar kolesterol total yang ideal adalah
140-200 mg/dL atau kurang. Jika kadar kolesterol total mendekati 300 mg/dL, maka resiko
terjadinya serangan jantung adalah lebih dari 2 kali.
Tidak semua kolesterol meningkatkan resiko terjadinya penyakit jantung. Kolesterol yang
dibawa oleh LDL (disebut juga kolesterol jahat) menyebabkan meningkatnya resiko; kolesterol
yang dibawa oleh HDL (disebut juga kolesterolbaik) menyebabkan menurunnya resiko dan
menguntungkan. Idealnya, kadar kolesterol LDL tidak boleh lebih dari 130 mg/dL dan kadar
kolesterol HDL tidak boleh kurang dari 40 mg/dL. Kadar HDL harus meliputi lebih dari 25 %
dari kadar kolesterol total. Sebagai faktor resiko dari penyakit jantung atau stroke, kadar
kolesterol total tidak terlalu penting dibandingkan dengan perbandingan kolesterol total dengan
kolesterol HDL atau perbandingan kolesterol LDL dengan kolesterol HDL. Apakah kadar
trigliserida yang tinggi meningkatkan resiko terjadinya penyakit jantung atau stroke, masih
belum jelas. Kadar trigliserida darah diatas 250 mg/dL dianggap abnormal, tetapi kadar yang
tinggi ini tidak selalu meningkatkan resiko terjadinya aterosklerosis maupun penyakit arteri
koroner. Kadar trigliserid yang sangat tinggi (sampai lebih dari 800 mg/dL) bisa menyebabkan
pankreatitis.

II.2

Mekanisme Kolesterol
Dalam menjalankan fungsinya, kolesterol yang memiliki kepadatan protein lebih rendah

(VLDL, ILDL, LDL) mudah sekali menempel dalam dinding pembuluh darah koroner sehingga
menimbulkan plak (timbunan lemak pada dinding pembuluh darah ini akrab disebut dengan plak
aterosklerosis).
Jika pembuluh darah tersumbat oleh timbunan lemak tersebut, maka dampak lebih jauhnya
diantaranya adalah stroke, serangan jantung, dan lainnya yang mengarah fatal kepada tubuh
manusia. Oleh karena itu LDL akrab dewasa ini dikenal sebagai sebutan kolesterol
jahat.Sementara HDL bersifat menangkap kolesterol yang sedang dalam keadaan bebas di
pembuluh darah untuk kemudiannya terbawa ke dalam hati untuk diproses lebih lanjut. Oleh
karenanya HDL akrab dianggap sebagai kolesterol yang baik.Kolesterol yang kita butuhkan
tersebut dalam keadaan normal diproduksi sendiri oleh tubuh sudah dalam jumlah yang tepat.
II.3

Klasifikasi Hiperlipidemia
Berdasarkan jenisnya, hiperlipidemia dibagi menjadi 2, yaitu :

Hiperlipidemia Sekunder
Hiperlipidemia sekunder merupakan gangguan yang disebabkan oleh faktor tertentu seperti
penyakit dan obat-obatan. Beberapa jenis penyakit penyebab hiperlipidemia :
1.

Diabetus melitus
Penderita

NIDDM

umumnya

akan

menyebabkan

terjadinya

hipertrigliseridemia.

Penyebabnya pada glukosa darah tinggi akan menginduksi sintesis kolesterol dan glukosa akan
dimetabolisme menjadi Acetyl Co A. Acetyl Co A ini merupakan prekusor utama dalam
biosintesis kolesterol. Sehingga akan menyebabkan produksi VLDL-trigliserida yang berlebihan
oleh hati dan adanya pengurangan proses lipolisis pada lipoprotein yang kaya trigliserida.
2.

Hipotiroidisme
Pengaruh hipotiroidisme pada metabolisme lipoprotein adalah peningkatan kadar kolesterolLDL yang diakibatkan oleh penekanan metabolik pada reseptor LDL, sehingga kadar-LDL akan
meningkat antara 180-250 mg/dL. Di samping itu, bila penderita ini menjadi gemuk kaqrena
kurangnya pemakaian energi oleh jaringan perifer, maka kelebihan kalori ini akan merangsang
hati untuk meningkatkan produksi VLDL-trigliserida dan menyebabakan peningkatan kadar
trigliserida juga.

3.

Sindrom nefrotik
Sindrom nefrotik akan menyebabkan terjadinya hiperkolesterolemia. Hal ini diakibatkan
oleh adanya hipoalbuminemia yang akan merangsang hati untuk memproduksi lipoprotein
berlebih.

4.

Gangguan hati
Sirosis empedu primer dan obstruksi empedu ekstra hepatik dapat menyebabakan
hiperkolesterolemia dan peningkatan kadar fosfolipid plasma yang berhubungan dengan
abnormalitas lipoprotein, kerusakan hati yang parah dapat menyebabakan penurunan kadar
kolesterol dan trigliserida. Hepatitis akut juga dapat menyebabkan kenaikan kadar VLDL dan
kerusakan formasi LCAT.

5.

Obesitas
Pada orang yang obesitas, karena kurangnya pemakaian energi oleh jaringan perifer akan
meyebabkan kelebihan kalori yang dapat merangsang hati untuk menungkatkan produksi VLDLtrigliserida dan peningkatan trigliserida.
Hiperlipidemia Primer
Banyak disebabkan oleh karena kelainan genetik. Biasanya kelainan ini ditemukan pada
waktu pemeriksaan laboratorium secara kebetulan. Pada umumnya tidak ada keluhan, kecuali
pada keadaan yang agak berat tampak adanya Xantoma (penumpukan lemak di bawah jaringan
kulit).
II.4

Gejala Hiperlipidemia
1. Sakit dada
2. Jantung berdebar
3.Berkeringat
4.Cemas
5.Nafas pendek
6.Hilangnya kesadaran atau kesulitan berbicara atau bergerak

7.Sakit abdominal
8.Kematian mendadak
II.5

Etiologi Hiperlipidemia
Hiperlipidemia biasanya disebabkan oleh :
a.

Riwayat keluarga dengan hiperlipidemia

b.

Obesitas

c.

Diet kaya lemak

d.

Kurang melakkuakn olahraga

e.

Penggunaan alcohol

f.

Merokok sigaret

g.

Diabetes yang tidak terkontrol dengan baik

h.

Kelenjar tiroid yang kurang aktif

Sebagian besar kasus peningkatan kadar trigliserida dan kolesterol total bersifat sementara
dan tidak berat, dan terutama merupakan akibat dari makan lemak. Pembuangan lemak dari
darah pada setiap orang memiliki kecepatan yang berbeda. Seseorang bisa makan sejumlah besar
lemak hewani dan tidak pernah memiliki kadar kolesterol total lebih dari 200 mg/dl, sedangkan
yang lainnya menjalani diet rendah lemak yang ketat dan tidak pernah memiliki kadar kolesterol
total di bawah 260mg/dl. Perbedaan ini tampaknya bersifat genetik dan secara luas berhubungan
dengan perbedaan kecepatan masuk dan keluarnya lipoprotein dari aliran darah (Balai Informasi
Tekhnologi Lipid, 2009).
II.6

Pemeriksaan dan Diagnosis

Pemeriksaan fisik harus menggambarkan:

a.

Ada atau tidaknya faktor resiko jantung

b.

Sejarah penyakit jantung atau gangguan lipid

c.

Ada atau tidaknya faktor sekunder hiperlipidemia termasuk pengobatan secara bersamaan

d.

Ada atau tidaknya xantoma, nyeri abdominal, atau sejarah pancreatitis, penyakit ginjal atau hati,
penyakit pembuluh darah perifer, aneorisme aortic abdominal, atau penyakit pembuluh darah
otak (bruits carotid, stroke, serangan iskemik transient)

II.7 Tatalaksana terapi hiperlipidemia

1.

Terapi non farmakologi

Diet rendah kolesterol dan lemak jenuh akan mengurangi kadar LDL. Olahraga bisa

membantu mengurangi kadar kolesterol LDL dan menambah kadar kolesterol HDL. Biasanya
pengobatan terbaik untuk orang-orang yang memiliki kadar kolesterol dan trigliserida tinggi
adalah:

a. Menurunkan berat badan jika mereka mengalami kelebihan berat badan

b. Berhenti merokok
c. Mengurangi jumlah lemak dan kolesterol dalam tubuhnya
d. Menambah porsi olahraga
e. Mengkonsumsi obat penurun kadar lemak (jika diperlukan)
Jika kadar lemak darah sangat tinggi atau tidak memberikan respon terhadap tindakan diatas,
maka dicari penyebabnya yang spesifik dengan melakukan pemeriksaan darah khusus sehingga
bisa diberikan pengobatan yang khusus (Balai Informasi Tekhnologi Lipi, 2009).
2.

Terapi farmakologi

a.

Niasin (asam nikotinat)

Asam nikotinat mempunyai kemampuan menurunkan lipid yang luas, tetapi penggunaaan
dalam klinik terbatas karena efek samping yang tidak menyenangkan. Mekanisme kerja: pada
dosis dalam gram, niasin (NYE a sin) merupakan vitamin larut air, menghambat lipolisis dengan
kuat dalam jaringan lemak-penghasil utama asam lemak bebas yang beredar. Hati umumnya
menggunakan asam lemak dalam sirkulasi sebagai precursor utama untuk sintesis triasilgliserol.
Karena itu, niasin menyebabkan penurunan sintesis triasilgliserol yang diperlukan untuk
produksi VLDL (lipoprotein densitas sangat rendah). Lipoprotein densitas rendah (LDL,
lipoprotein kaya kolesterol) berasal dari VLDL dalam plasma. Karena itu, reduksi VLDL juga
mengakibatkan penurunan konsentrasi LDL plasma. Dengan demikian, baik triasilgliserol (dalam
VLDL) dan kolesterol (dalam VLDL dan LDL) dalam plasma menjadi rendah. Selanjutnya,
pengobatan dengan niasin akan meningkatkan kadar kolesterol-HDL (HDL merupakan karier
kolesterol yang baik). Selanjutnya, dengan meningkatkan sekresi aktivator plasminogen
jaringan dan merendahkan fibrinogen plasma, niasin dapat mengubah beberapa disfungsi sel
endotel penyebab thrombosis yang ada kaitannya dengan hiperkolesterolemia dan aterosklerosis.
Penggunaan dalam terapi : niasin merendahkan kadar plasma kolesterol dan triasilgliserol.
Karena itu, obat ini berguna pada pengobatan hiperlipoproteinemia tipe II b dan IV, dengan

VLDL dan LDL naik. Niasin juga diguanakan untuk pengobatan hiperkolesterolemia lain yang
berat, sering dengan kombinasi antihiperlipidemia lain. Selain itu, obat ini merupakan obat
antihiperlipidemia paling poten untuk meningkatkan kadar HDL plasma.
Farmakokinetik : niasin diberikan per oral. Zat ini diubah dalam tubuh menjadi nikotinamid
yang dimasukkan dalam kofaktor nikotinamid adenine dinukleotida (NAD). Niasin adalah
derivat nikotinamid dan metabolit lain dikeluarkan dalam urin. Nikotinamid sendiri tidak
menurunkan kadar lipid dalam plasma.
Efek samping : efek samping niasin yang paling menonjol adalah kemerahan pada kulit
(disertai perasaan panas yang tidak nyaman) dan pruritus. Pemberian aspirin sebelum minum
niasin mengurangi rasa panas yang diantar oleh prostaglandin. Beberapa pasien juga mengalami
mual dan sakit pada abdomen. Asam nikotinat menghambat sekresi tubular asam urat dan karena
itu mudah terjadi hiperurisemia dan pirai. Telah dilaporkan adanya gangguan toleransi glukosa
dan hepatotoksisitas.
b.

Fibrat-Klofibrat dan Gemfibrozil

Obat-obat tersebut merupakan derivat asam fibrat dan keduanya mempunyai mekanisme
kerja yang sama. Gamfibrozil dalam klinik telah menggantikan klofibrat karena kematian akibat
klofibrat lebih tinggi. Kematian tersebut tidak ada hubungannya dengan penyebab
kardiovaskular tetapi lebih ganasan atau komplikasi pasca kolesistektomi dan pankreasitis.
Mekanisme kerja : Kedua obat menyebabkan penurunan trigliserol plasma dengan memacu
aktifitas lipase lipoprotein, sehingga menghidrolisis triasilgliserol pada kilomikron dan VLDL,
sehingga dapat mempercepat pengeluaran partikel-partikel ini dari plasma. Penelitian pada
hewan menunjukkan bahwa fibrat dapat menyebabkan penurunan kolesterol plasma dengan
menghambat sintesis kolesterol dalam hati dan meningkatkan ekskresi biliar kolesterol ke dalam
feses. Fibrat juga merendahkan kadar fibrinogen plasma.
Penggunaan Terapi : Fibrat digunakan dalam pengobatan hipertrigliseridemia, menyebabkan
penurunan yang signifikan pada kadar triasilgliserol plasma. Klofibrat dan gamfibrozil berguna
dalam mengobati hiperlipidemia tipe III (disbetalipoproteinemia), dengan penumpukan partikel
lipoprotein densitas sedang (IDL). Pasien dengan hipertrigliseridemia (tipe IV) (VLDL
meningkat) atau penyakit tipe V (peningkatan VLDL dan kilomiron) yang tidak responsif dengan
diet atau obat lain dapat mengambil manfaat obat-obat ini.

Farmakokinetik : Kedua obat diabsorpsi sempurna setelah dosis oral. Klofibrat mengalami
esterifikasi menjadi asam klofibrat yang aktif terikat pada albumin dan tersebat luas seluruh
jaringan tubuh. Untuk gamfibrizil secara luas menyebar ke seluruh tubuh dan terikat pada
albumin juga.Keduanya mengalami biotransformasi sempurna dan dikeluarkan dalam urin
sebagai konjugat glukuronida.
Efek samping
a.

Efek Gastrointestinal
Efek samping paling umum adalah gangguan pencernaan ringan. Efek samping akan berkurang
dengan berkembangnya terapi.

b.

Litiasis
Karena obat-obat ini meningkatkan ekskresi kolesterol biliar,terdapat predisposisi untuk
pembentukan batu empedu.

c.

Keganasan
Pengobatan dengan kolifibrat telah menyebabkan sejumlah keganasan-terkait dengan kematian.

d.

Otot
Miositis atau peradangan otot polos dapat terjadi dengan kedua obat sehingga pelemahan otot
atau nyeri otot harus dievaluasi. Meskipun jarang, pasien dengan insufisiensi ginjal mengandung
resiko. Miopati dan rhabdomiolisis telah dilaporkan pada beberapa pasien yang menggunakan
gamfibrozil dan lovastatin bersamaan.

e.

Interaksi Obat
Kedua fibrat bersaing dengan antikoagulan kumarin dalam pengikatan pada protein plasma,
sehingga meningkatkan efek antikoagulan sepintas. Karena itu kadar protrombin perlu dimonitor
jika pasien meminum kedua obat ini.

f.

Kontraindikasi
Keamanan obat-obat ini pada ibu hamil atau menyusui belum jelas. Seharusnya obat-obat ini
tidak digunakan pada pasien dengan kelainan fungsi hati atau ginjal atau pasien dengan penyakit
kandung empedu.

c.

Resin pengikat asam empedu : kolestiramin dan kolestipol

Mekanisme kerja: kolestiramin dan kolestipol adalah resin pertukaran anion yang terikat
pada asam dan garam empedu bermuatan negatif dalam usus halus. Kompleks resin atau asam
empedu ini dikeluarkan melalui feses, sehingga mencegah asam empedu kembali ke hati melalui
sirkulasi enterohepatik. Berkurangnya konsentrasi asam empedu menyebabkan hepatosit
meningkatkan konversi kolesterol ke asam empedu, menyebabkan suplai senyawa ini baik
kembali, sebagai komponen penting empedu. Akibatnya, konsentrasi kolesterol intraseluler,
mengaktifkan hati untuk meningkatkan ambilan partikel LDL yang mengandung kolesterol,
sehingga LDL plasma turun. Ambilan yang miningkat ini dilakukan melalui upregulasi reseptor
LDL pada permukaan sel.
Penggunaan dalam terapi : resin yang mengikat asam empedu (sering dikombinasi dengan
diet atau niasin) adalah obat-obat pilihan dalam mengobati hiperlipidemia tipe II a dan II b.
kolestiramin juga dapat meringankan pruritus akibat akumulasi asam empedu pada pasien
dengan obstruksi biliar.
Farmakokinetik : kolestiramin dan kolestipol diminum per oral. Karena tidak larut dalam air
dan merupakan molekul yang sangat bessar (berat molekul lebih dari 10 6), keduanya tidak
diabsorbsi atau dimetabolisme dalam usus. Sebaliknya semua dikeluarkan dalam feses.
Efek samping :

a.

Efek Gastrointestinal : efek samping paling sering adalah gangguan pencernaan seperti
konstipasi, mual dan flatus.

b.

Gangguan Absorbsi : absorbsi vitamin larut lemak A,D,E,K dapat terganggu jika terdapat dosis
resin yang tinggi. Absorbsi asam folat dan askorbat juga dapat berkurang.

c.

Interaksi Obat : kolestiramin dan kolestipol mengganggu absorbsi beberapa obat dalam usus,
misalnya tetrasiklin, fenobarbital, digoksin, warfarin, pravastatin, fluvastatin, aspirin, dan
diuretic thiazid. Karena itu, obat-obat harus diminum 1-2 jam sebelum atau 4-6 jam setelah resin
pengikat asam empedu ini diminum.

d.

Inhibitor HMG CoA reduktase : Lovastatin, praavastatin, simvastatin, dan fluvastatin

Kelompok antihiperlipidemia yang baru ini menghambat tahap pertama aktifitas enzim
dalam sintesis sterol. Analog dengan struktural alamia, asam3-hidroksi-3metil Glutarat (HMG),

semua obat dalam grup ini berpacu dalam menghambat hidrosi metil glutaril koenzim A (HMGCoA reduktase). Kecuali fluvastati, inhibitor HMG reduktase lainnya merupakan modifikasi
kimia dari senyawa alamia yang terdapat dalam jamur.
Mekanisme Kerja Inhibisi
a.

HMG-CoA reduktase
Lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastain adalah analog 3-tatin dan simvastatin adalah
lakton yang dihidrolisis menjadi obat aktif. Pravastatin dan fluvastatin aktif dengan cara
demikian. Karena afinitasnya yang kuat terhadap enzim, semua efektif berpacu menghambat
HMG-CoA reduktase, tahapan terbatas dalam sintesis kolesterol. Dengan menghambat sintesis
kolesterol denovo-, obat akan menghabiskan simpanan kolesterol.

b.

Penurunan reseptor LDL

Penghapusan kolesterol intraseluler menyebabkan sel meningkat jumlah resepto LDL
permukaan sel spesifik yang dapat mengikat dan menginternalisasikan LDL yang beredar.
Sehingga, hasil akhir adalah penurunana kolesterolplsama karena sintesis berkurang dan
peningkatan katabolisme LDL. Inhibitor HMG-CoA reduktase, seperti kolestiramin , dapat
meningkatkan kadar HDL plasma pada beberapa pasien sehingga menurunkanresiko
mendapatkan penyakit PJK. Penurunan triasilgliserol juga terjadi sedikit.

3.

Penggunaan Dalam Terapi

Obat-obat ini efektif dalam menurunkan kadar kolesterol plasma pada semua jenis
hiperlipidemia. Namun pasien yang homozigot untuk penyakit hiperkolesterolemia kekurangan
reseptor LDL dan oleh karenanya mendapatkan keuntungan sedikit dari obat-obat ini. Perlu
diperhatikan bahwa meskipun proteksi diberikan karena pengurangan kadar kolesterol, kira-kira
pasien yang diobati dengan obat ini masih menderita masalah koroner. Karena itu diperlukan
strategi tambahan seperti diet, latihan, atau obat tambahan perlu diberikan.
Farmakokinetik: pravastatin dan fluvastatin hamper seluruhnya dapat diabsorbsi setelah
pemberian oral; dosis oral lovastatin dan simvastatin diabsorbsi 30-50%. Pravastatin dan
fluvastatin adalah obat aktif langsung, sedangkan lovastatin dan simvastatin harus dihidrolisis

menjadi asam. Karena ekstraksi first pass, kerja utama obat-obat ini pada hati. Semua mengalami
biotransformasi, beberapa produk masih tetap aktif. Ekskresi terjadi terutama melalui empedu
dan feses, tetapi pengeluaran melalui urin juga terjadi. Waktu paruh berkisar antara 1,5-2 jam.
Efek samping :

Hati : kelainan biokimiawi fungsi hati telah terjadi dalam penggunaan inhibitor HMG-CoA
reduktase. Karena itu, sangat diperlukan menilai fungsi hati dan mengukur kadar serum
transaminase secara periodic. Semua akan kembali normal jika obat dihentikan.

Otot : miopati dan rhabdomiolisis (disintegrasi atau disolusi otot) jarang dilaporkan. Dalam
beberapa kasus, pasien biasanya menderita insufisiensi ginjal atau mengambil obat seperti
siklosporin, itrakonazol, eritromisin, gemfibrosil atau niasin. Kadar keratin kinase plasma harus
diperiksa secara teratur.

Interaksi obat : inhibitor HMG-CoA reduktase juga meningkatkan kadar kumarin. Sehingga,
penting untuk sering mengevaluasi waktu protrombin.

Kontra indikasi : obat-obat ini merupakan kontraindikasi bagi ibu hamil atau menyusui.
Obat-obat ini tidak boleh digunakan pada anak-anak atau remaja.
4. Terapi obat kombinasi
Kadang-kadang perlu memberikan 2 antihiperlipidemia untuk mendapatkan penurunan
kadar lipid plasma yang signifikan. Sebagai contoh, pada hiperlipidemia terapi II, pasien sering
diobati dengan kombinasai niasin ditambah obat pengikat asam empedu, seperti kolestiramin.
Kombinasi inhibitor HMG-CoA reduktase dengan zat pengikat asam empedu juga telah
menunjukkan manfaat dalam menurunkan kolesterol LDL.

BAB III
PEMBAHASAN
III.1. Simvastatin
Simvastatin adalah senyawa antilipermic derivat asam mevinat yang mempunyai mekanisme
kerja menghambat 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktase yang
mempunyai fungsi sebagai katalis dalam pembentukan kolesterol. HMG-CoA reduktase
bertanggung jawab terhadap perubahan HMG-CoA menjadi asam mevalonat. Penghambatan
terhadap HMG-CoA reduktase menyebabkan penurunan sintesa kolesterol dan meningkatkan
jumlah reseptor Low Density Lipoprotein (LDL) yang terdapat dalam membran sel hati dan

jaringan ekstrahepatik, sehingga menyebabkan banyak LDL yang hilang dalam plasma.
Simvastatin cenderung mengurangi jumlah trigliserida dan meningkatkan High Density
Lipoprotein (HDL) kolesterol.
-

Indikasi: Sebelum memulai terapi dengan simvastatin, singkirkan dulu penyebab

hiperkolesterolemia sekunder (misal: diabetes melitus tidak terkontrol, hipertiroidisme, sindroma
nefrotik, disproteinemia, penyakit hati obstruktif, alkoholisme serta terapi dengan obat lain) dan
lakukan pengukuran profil lipid total kolesterol, HDL kolesterol dan trigliserida. Penurunan
kadar kolesterol total dan LDL pada penderita hiperkolesterolemia primer, bila respon terhadap
diet

dan

penatalaksanaan

non

farmakologik

saja

tidak

memadai.

Simvastatin meningkatkan kadar kolesterol HDL dan karenanya menurunkan rasio LDL/HDL
serta rasio kolesterol total/LDL. Meskipun mungkin bermanfaat mengurangi kolesterol LDL
yang meninkat pada penderita dengan hiperkolesterolemia campuran dan hipertrigliseridemia
(dengan hiperkolesterolemia sebagai kelainan utama), namun simvastatin belum diteliti pada
kelainan utama berupa peningkatan kadar Chylemicron.
III.2

Mekanisme Kerja Simvastatin

Simvastatin analog 3-Hidroksi-3-metilglutarat, suatu precursor kolesterol dan merupakan

obat yang menurunkan kadar kolesterol (hipolipidemik). Simvastatin merupakan hasil sintesa
dari hasil fermentasi Aspergillusterreus.Secarainvivo simvastatin akan dihidrolisa menjadi
metabolitaktif. Mekanisme kerja dari metabolit aktif tersebut adalah dengan cara menghambat
kerja 3-Hidroksi-3-metilglutaril koenzim A reduktase (HMG Co-A reduktase), dimana enzim ini
mengkatalisa perubahan HMG Co-A menjadi asam mevalonat yang merupakan langkah awal
dari sintesa kolesterol.
Penghambat HMG Co-A reduktase menghambat sintesis kolesterol di hati dan hal ini akan
menurunkan kadar LDL plasma. Menurunnya kadar kolesterol akan menimbulkan perubahanperubahan yang berkaitan dengan potensial obat ini.
Kolesterol menekan transkripsi tiga jenis gen yang mengatur sintesis HMG Co-A sintase,
HMG Co-A reduktase dan reseptor LDL. Menurunnya sintesis kolesterol oleh penghambat HMG
Co-A reduktase akan menghilangkan hambatan ekspresi tiga jenis gen tersebut di atas, sehingga
aktivitas sintesis kolesterol meningkat secara kompensatoir. Hal ini menyebabkan penurunan
sintesis kolesterol oleh penghambat HMG Co-A reduktase tidak besar. Rupa-rupanya obat ini
melangsungkan efeknya dalam menurunkan kolesterol dengan cara meningkatkan jumlah
reseptor LDL, sehingga katabolisme kolesterol terjadi semakin banyak. Dengan demikian maka

obat ini dapat menurunkan kadar kolesterol (LDL). Oleh karena itu pula obat ini tidak efektif
untuk penderita hiperkolesterolemia family al homozigot, karena jumlah reseptor LDL pada
penderita ini sedikit sekali.
BAB IV
PENUTUP
IV.1

Kesimpulan
Antihiperlipidemia adalah obat yang berfungsi untuk menurunkan kadar kolesterol dalam

darah yang salah satu obatnya adalah simvastatin. Simvastatin bekerja menghamba tmenghambat
3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktase yang mempunyai fungsi sebagai
katalis dalam pembentukan kolesterol sehingga kolesterol dalam darah kembali normal.