Interaksi obat

Buku teks yang dapat dipelajari :

1. Hansten, P.D, J.R. Horn, Drug
Interactions Monograph 1996
2. Ivan Stockley, Drug Interaction,
5th ed., 1999
3. Buku penunjang : buku2
farmakologi

Interaksi obat
(1)

Interaksi obat-obat
sistem syaraf pusat

Obat-obat Antiepilepsi

Epilepsi adalah gangguan neurologik

kronik yang ditandai dengan kejang
berulang.
Insiden epilepsi banyak terjadi pada
neonatus dan anak-anak serta pasien
diatas 65 tahun
Epilepsi merupakan gejala gangguan
aktivitas elektrik di otak yang dapat
disebabkan berbagai stimulus.
Gangguan aktivitas elektrik ini
menyebabkan terjadinya kejang

Obat-obat Antiepilepsi

Obat antiepilepsi bekerja di SSP

dengan mengurangi gangguan
elektrik yang patologis atau
menghambat perkembangan
aktivitas elektrik yang menyimpang.
Hal ini dapat terjadi melalui efek
spesifik terhadap kanal ion, inhibisi
atau induksi neurotransmiter.

Fenitoin

Fenitoin adalah suatu antikonvulsan

hidantoin yang strukturnya mirip
dengan barbiturat tetapi lebih lemah
keasamannya sehingga lebih sukar
larut dalam air.
Fenitoin efektif mengurangi
frekuensi dan keparahan kejang,
tanpa menyebabkan depresi SSP.

Farmakokinetika fenitoin

Farmakokinetika fenitoin sangat

dipengaruhi oleh kelarutannya
dalam air yang kecil dan
metabolismeny oleh enzim sitokrom
P450
Fenitoin hanya sedikit diabsorpsi di
lambung karena walaupun berada
dalam bentuk takterion tapi
kelarutannya sangat rendah.
Absorpsi terjadi di duodenum

Farmakokinetika fenitoin

Fenitoin terikat plasma 90%

terutama dengan albumin.
Ikatan dengan plasma tergantung
kadar albumin dan dapat
dipengaruhi berbagai kondisi klinis
seperti kadar serum albumin yang
rendah, gagal ginjal, penggunaan
bersama obat lain yang juga terikat
protein.
Dimetabolisme oleh enzim sitokrom
P450

Interaksi Fenitoin +
amiodaron

Kadar plasma fenitoin meningkat

terjadi toksisitas bila dosis fenitoin tidak
dikurangi.
Sebaliknya kadar plasma amiodaron
menurun.
Kasus klinis :
3 pasien menunjukkan peningkatan
kadar fenitoin saat mendapat amiodaron
(400-1200mg/hari). Satu pasien
mengalami intoksikasi fenitoin (ataxia,
lesu dan vertigo) selama 4 minggu
pemakaian amiodaron. Kadar fenitoin

Interaksi Fenitoin +
amiodaron

Studi terhadap 5 pasien yang mendapat

200 mg amiodaron/hari, setelah 5
minggu terjadi peningkatan kadar
plasma. Saat diberikan fenitoin (3-4mg/
kg/hari) selama 2 minggu kadar
amiodaron 32-48%.
Mekanisme :
Amiodaron menghambat enzim yang
terlibat dalam metabolisme fenitoin
sehingga terjadi peningkatan kadar
plasma. Amiodaron juga terikat plasma
sehingga terjadi pergeseran ikatan

Interaksi Fenitoin +
antikoagulan
Kadar serum fenitoin
ditingkatkan oleh dikoumarol
dan warfarin.
Fenitoin mengurangi efek
antikoagulan dikoumarol tapi
meningkatkan efek warfarin.

Interaksi Fenitoin +
antikoagulan
Kasus klinis :
6 subjek mendapat 300 mg
fenitoin/hari setelah ditambah
dikoumarol kadar fenitoin
meningkat. Intoksikasi fenitoin
tampak setelah hari ke-6
pemakaian dikoumarol.
Seorang pasien yang mendapat
300mg fenitoin/hari menunjukkan

Interaksi Fenitoin +
antikoagulan
Kasus klinis :
6 subjek yang diterapi konstan
dikoumarol (40-160mg/hari) diberikan
300mg fenitoin/hr selama 1 minggu.
Kadar dikoumarol turun pada hari ke-5
& meningkat lagi setelah warfarin
dihentikan.
Waktu pembekuan darah seorang
pasien yang mendapat warfarin
meningkat setelah diterapi fenitoin
300mg/hari, sehingga perlu penurunan

Interaksi Fenitoin +
antikoagulan
Mekanisme :
Mekanisme interaksi kompleks.
Dikoumarol menghambat metabolisme
fenitoin di hati mengurangi
ekskresi.
Fenitoin meningkatkan metabolisme
dikoumarol, mengurangi metabolisme
warfarin.
Fenitoin juga mempunyai efek depresi
pada hati yang menurunkan produksi
faktor pembekuan darah.

Interaksi Fenitoin +
barbiturat

Perubahan kadar plasma fenitoin

(meningkat atau menurun) dapat
terjadi bila digunakan fenobarbital,
tapi kontrol kejang baisanya tidak
terlalu terpengaruh.
Intoksikasi fenitoin tampak setelah
pemutusan fenobarbital.
Peningkatan kadar fenobarbital dapat
terjadi bila ditambahkan fenitoin pada
terapi dengan fenobarbital.

Interaksi Fenitoin +
barbiturat
Data klinis :
Terapi fenitoin bila ditambahkan
fenobarbital :
Pada 12 pasien epilepsi yang diterapi
dengan fenitoin, saat mendapat
fenobarbital kadar plasma fenitoin
turun.
Pada hampir semua kasus, kadar
fenitoin kembali meningkat setelah
fenobarbital dihentikan.

Interaksi Fenitoin +
barbiturat
Data klinis :
Terapi fenobarbital bila ditambahkan
fenitoin :
Peningkatan kadar fenobarbital terjadi
pada 40 pasien epilepsi saat ditambah
fenitoin.
Pada 5 pasien peningkatan kadar
plasma fenobarbital hingga 2x lipat.

Interaksi Fenitoin +
barbiturat
Mekanisme :
Fenobarbital mempunyai 2 efek
terhadap
metabolisme fenitoin :
Menginduksi enzim sehingga
meningkatkan klirens fenitoin
Pada dosis tinggi dapat menghambat
metabolisme melalui kompetisi sistem
enzim.
Total efek yang terjadi tergantung
keseimbangan antara kedua

Interaksi Fenitoin + H2bloker

Kadar plasma fenitoin meningkat oleh

simetidin.
Toksisitas bisa terjadi kalau dosis
fenitoin tidak diturunkan.
Mekanisme :
Simetidin adalah inhibitor enzim yang
poten akumulasi kadar fenitoin
mencapai MTC.
Tapi famotidin, ranitidin dan nizatidin
tidak.
Simetidin juga menunda disolusi tablet
fenitoin karena peningkatan pH

Interaksi Fenitoin +
kloramfenikol

Kadar plasma fenitoin meningkat oleh

kloramfenikol Toksisitas bisa terjadi
kalau dosis fenitoin tidak diturunkan.
Mekanisme :
Kloramfenikol adalah inhibitor enzim
yang poten akumulasi kadar fenitoin
hingga 2x lipat lebih.
Pengatasan : hindari pemakaian
bersama keduanya

Interaksi antar obat-obat antiepilepsi

Obat antiepilepsi

Obat yang
ditambahkan

Efek

Fenitoin

Karbamazepin
Asam valproat
Fenobarbital

<< Fenitoin
<< fenitoin total
<< or >> fenitoin

Karbamazepin

Fenobarbital
Fenitoin

<< Karbamazepin
<< karbamazepin

Asam valproat

Karbamazepin
Fenobarbital
Fenitoin

<< asam valproat

<< asam valproat
<< asam valproat

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

FENITOIN
Obat yang mempengaruhi :
Antasid : menurunkan absorpsi Fenitoin
Simetidin : >> FNT (fenitoin)
Kloramfenikol : >> FNT
Flukonazol : >> FNT
INH : >> FNT
Warfarin : >> FNT

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

FENITOIN
Obat yang dipengaruhi :
Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas
kontrasepsi oral
Bishidroksikumarin : penurunan efek
antikoagulan
Asam folat : penurunan efek asam folat
Kuinidin : penurunan efek kuinidin
Vitamin D : penurunan efek vit. D

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

Karbamazepin :
Obat yang mempengaruhi :
Simetidin : >> CBZ (karbamazepin)
Eritromisin : >> CBZ
INH : >> CBZ

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

KARBAMAZEPIN
Obat yang dipengaruhi :
Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas
kontrasepsi oral
Doksisiklin : << doksisiklin
Teofilin : << teofilin
Warfarin : << warfarin

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

ASAM VALPROAT :
Obat yang mempengaruhi :
Simetidin : >> asam valproat
Salisilat : >> asam valproat bebas

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

ASAM VALPROAT
Obat yang dipengaruhi :
Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas
kontrasepsi oral

INTERAKSI BENZODIAZEPIN
Benzodiazepin

(BDZ) merupakan
inhibitor reseptor GABA (gammaaminobutyric acid).
Pengikatan GABA pada reseptornya
pembukaan kanal Cl-
memungkinkan masuknya ion Cl
melewati membran sel syaraf
meningkatkan potensial elektrik
sepanjang membran sel sel sukar
tereksitasi.

INTERAKSI BENZODIAZEPIN
Sedangkan

ikatan BDZ dengan

reseptor GABA tidak menyebabkan
terbukanya kanal Cl menghambat
neuron efek depresi.
Efek depresi SSP BDZ meliputi :
ansiolitik, relaksan otot, antiamnesia,
antikonvulsan, dan sedatif.

INTERAKSI BENZODIAZEPIN
Interaksi

BDZ meliputi interaksi

farmakokinetik maupun
farmakodinamik.
Interaksi farmakokinetik terutama
melalui inhibisi atau induksi enzim
sitokrom P450 yang memetabolisme
BDZ.
Interaksi farmakodinamik terutama
terjadi dengan obat-obat SSP yang
lain (etanol, opiat, barbiturat, dll)

BDZ + Antikonvulsan
Klirens

diazepam meningkat pada

pemakaian bersama karbamazepin
dan fenitoin, tapi tidak dengan
fenobarbital.
Efek hipnotik midazolam dikurangi
oleh karbamazepin dan fenitoin
perlu dosis midazolam yang lebih
besar.
Mekanisme : berbeda-beda.
Sebagian besar karena induksi dan
inhibisi enzim.

BDZ + Antifungsi golongan

azol
Flukonazol,

itrakonazol & ketokonazol

secara bermakna meningkatkan serum
midazolam & triazolam per oral
meningkatkan efek sedasi perlu
penyesuaian dosis.
Ketokonazol tidak merubah efek klinik
klordiazepoksida secara signifikan, tapi
meningkatkan efek alprazolam dan
midazolam.
Mekanisme : inhibisi enzim metabolisme
oleh golongan azol meningkatkan kadar
plasma BDZ.
Pemberian BDZ secara bolus iv dengan
adanya itrakonazol atau flukonazol tidak

BDZ + penghambat kanal Ca

Kadar

serum dan efek midazolam dan

triazolam meningkat oleh diltiazem atau
verapamil dosis BDZ perlu dikurangi
hingga 50%
Tidak ada interaksi bermakna antara
diazepam-diltiazem,felodipin atau
nimodipin, antara temazepam-diltiazem.
Mekanisme : diltiazem & verapamil
menghambat enzim sitokrom sehingga
menghambat metabolisme dan
meningkatkan kadar midazolam dan
triazolam.

BDZ + antibiotik makrolida

Kadar serum dan efek midazolam & triazolam

secara bermakna meningkat & diperpanjang pada
pemakaian bersama eritromisin. Begitu juga
antara midazolam klaritromisin perlu
penyesuaian dosis.
Roxitromisin memberikan efek yang lemah
terhadap midazolam & triazolam, sedang
eritromisin efeknya lemah terhadap diazepam,
nitrazepam dan temazepam. Azitromisin tidak
berinteraksi dengan midazolam.
Mekanisme : antibiotik makrolida mengurangi
metabolisme berbagai BDZ di hati dan/atau
dinding saluran cerna menurunkan klirens &
meningkatkan kadar serum.