47

PENCEGAHAN PREEKLAMPSIA
WIM T PANGEMANAN
Departemen Obstetri dan Ginekologi
FK Universitas Sriwijaya / RSMH Palembang

Hipertensi terjadi sekitar 6%-10% pada seluruh

kehamilan, dan kelainan
hipertensi dalam
kehamilan
dan
khususnya
preeklampsia
merupakan penyebab utama mortalitas dan
morbiditas pada maternal dan perinatal di negaranegara berkembang dan negara maju. Sampai saat
ini, hal ini selalu dianggap bahwa kelainan
hipertensi yang diinduksi kehamilan adalah respon
patologis. Pada negara-negara berkembang, hipertensi nonproteinuria yang timbul lambat pada
kehamilan tidak berhubungan dengan peningkatan
morbiditas atau mortalitas perinatal maupun
penurunan berat badan lahir. Pada makalah ini
kasus-kasus tersebut disebut sebagai hipertensi
gestasional. Pada keadaan yang jarang, bentuk
penyakit yang berat, biasanya muncul pada akhir
trimester kedua atau awal trimester ketiga dan
biasanya disertai dengan proteinuria bermakna, hal
ini menandakan peningkatan mortalitas dan
morbiditas perinatal; kasus ini disebut sebagai
preeklampsia. Terminologi kelainan hipertensi
yang diinduksi kehamilan digunakan sebagai
sebutan untuk semua kelainan hipertensi, dengan
atau tanpa proteinuria, yang diinduksi oleh
kehamilan.1-6
Pencegahan preeklampsia berarti langkah
kedepan yang bermakna dalam perawatan prenatal.
Dalam kedokteran pencegahan, terminologi umum
pencegahan dapat memiliki tiga konotasi yang
berbeda:
Primer-mencegah terjadinya penyakit
Sekunder-memutuskan
proses
penyakit
sebelum munculnya penyakit yang dikenal
secara klinis
Tersier-mencegah komplikasi penyakit yang
disebabkan oleh proses penyakit, yang hampir
sama dengan mengobati penyakit.
Perawatan dirumah sakit dan istirahat baring
yang ketat adalah metode yang paling sering
digunakan untuk pencegahan tersier preeklampsia.
Ketentuan ini dikenalkan oleh Hamlin pada tahun
1952 sebagai bagian dari rencana (diet tinggi
protein /rendah garam dan tirah baring total) yang
bertujuan
untuk
mengurangi
kejadian
preeklampsia berat dan meniadakan eklampsia.
Protokol Hamlin tidak menunjukkan secara
spesifik peningkatan luaran perinatal. Pada
penelitian Hamlin yang sebenarnya, adanya

ketentuan ini dihubungkan dengan penurunan

secara bermakna angka komplikasi yang serius
yang dihubungkan dengan preeklampsia dan
insiden eklampsia, dan secara konsekuen diadopsi
oleh yang lain.7
Crowther dan Chalmers memberikan tinjauan
literatur tentang efek perawatan dan tirah baring.
Mereka menyimpulkan bahwa perawatan bagi
wanita dengan hipertensi nonproteinuria dapat
menurunkan insiden hipertensi berat (tekanan
darah diastolik > 110 mmHg). Tirah baring juga
nampaknya berhubungan dengan diuresis dan
resolusi edema, tapi efek terhadap perkembangan
proteinuria tidak tetap; tidak ada bukti yang dicatat
tentang efek yang menguntungkan terhadap
dampak perinatal.8
Kesimpulan : alasan utama untuk perawatan
wanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi
kehamilan adalah suatu kebutuhan untuk evaluasi
yang cermat dan mengunjungi ibu sesering
mungkin dan pengawasan janin untuk mendeteksi
adanya perburukan yang terjadi secepat mungkin.
Apakah perawatan dihubungkan dengan tirah
baring yang ketat, tidak begitu jelas. Pasien
dengan kelainan hipertensi yang diinduksi
kehamilan dapat dirawat dirumah sakit untuk evaluasi awal terhadap kondisi maternal dan fetal.
Penatalaksanaan dengan rawat jalan dapat
dipertimbangkan pada kelompok pasien yang
diseleksi dengan bentuk penyakit yang jelas terlihat ringan dan stabil. Penatalaksanaan rawat jalan
dapat menjadi pengganti perawatan hanya jika hal
ini mencakup monitor tekanan darah bersama
dengan instruksi pasien, pengurangan aktivitas,
pengukuran proteinuria dengan dipstick urin, dan
memonitor janin.8
Menyusul
paragraf
pendek
tentang
pencegahan primer preeklampsia, makalah ini
memfokuskan pada pencegahan sekunder.
PENCEGAHAN PRIMER
Modus operandi yang paling baik untuk mengatasi
penyakit pada manusia, pencegahan primer,
diperoleh hanya jika mekanisme etiologi penyakit
dipahami dan jika hal ini mungkin untuk
menghindari atau memanipulasi determinan yang
terlibat dalam etiologi penyakit tersebut.

48
Invasi sitotrofoblas endovaskuler dalam arteriarteri spiralis dan disfungsi sel endotel adalah dua
kunci utama dalam patofisiologi preeklampsia.
Walau demikian, karena penyebab kedua kunci
utama ini masih tidak diketahui, satu-satunya cara
untuk mencegah preeklampsia adalah dengan
mencegah kehamilan. Dekker dan Van Geijn
memberikan tinjauan, dalam beberapa perincian,
penjelasan untuk pencegahan primer preeklampsia
dalam dekade yang akan datang, dihubungkan
dengan tiga hipotesis utama tentang etiologi
preeklampsia:9,10,12,13,14
1. Hipotesis iskemia plasenta : berdasarkan
hipotesis ini, iskemik plasenta menghasilkan
peningkatan pelepasan membran - membran
mikrovilli sinsitiotrofoblas, yang dapat
menjadi penyebab disfungsi sel endotel.
2. Hipotesis maladaptasi imun : berdasarkan
hipotesis ini, mekanisme imun terlibat dalam
patogenesis preeklampsia. Maladaptasi imun
memberikan penjelasan yang menarik tentang
gangguan invasi trofoblas endovaskuler, dan
aktivasi abnormal sel-sel limfoid desidua
dapat menjelaskan peningkatan kadar spesies
radikal bebas, neutrofil elastase dan sitokin,
seperti tumor necrosis factor (TNF) dan
interleukin-1 (IL-1), yang telah ditemukan
berada pada preeklampsia.
3. Preeklampsia sebagai penyakit genetik:
preeklampsia berat dan eklampsia memiliki
tendesi familial. Perkembangan preeklampsiaeklampsia boleh jadi didasarkan pada gen
resesif tunggal atau gen dominan dengan
incomplete penetrance. Penetrance mungkin
tergantung pada genotip janin. Keterkaitan
multifaktorial
merupakan
kemungkinan
lainnya.
Untuk sesaat, tidak ada terapi yang mungkin
untuk mencegah iskemi plasenta dan gen
preeklampsia, jika hal tersebut ada, belum
ditemukan. Potensi terapi imunoterapi dalam
pencegahan preeklampsia sebenarnya masih kontroversial. Bagaimanapun, studi epidemiologi
dengan kuat mendukung bahwa paparan terhadap
sperma memberikan paling sedikit separuh
perlindungan
melawan
perkembangan
preeklampsia. Kesimpulan berasal dari penelitianpenelitian ini, meskipun tidak secara langsung
digunakan dalam penerapan praktek sehari-hari,
mungkin memiliki konsekuensi praktis untuk
dokter-dokter praktek, sekalipun etiologi pasti dari
preeklampsia masih belum dapat dipecahkan:15,20
1. Berdasarkan konsep primipaterniti, wanita
multipara dengan pasangan baru sebaiknya
pendekatan yang diberikan adalah sebagai
wanita primigravida.

2.

Inseminasi donor artifisial dan donor oosit

dihubungkan dengan peningkatan risiko
perkembangan kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan.
3. Periode yang lebih atau kurang memanjang
dari paparan sperma memberikan proteksi
parsial melawan kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan. Saat ini, semua wanita
dengan berubah-ubah pasangan sangat perlu
dinasehati untuk menggunakan kondom untuk
mencegah
penyakit
menular
seksual.
Bagaimanapun, periode yang pasti dari
paparan sperma dalam hubungan yang stabil,
ketika pasangan
bertujuan untuk hamil,
dihubungkan dengan proteksi parsial melawan preeklampsia.
Mengurangi produksi spesies radikal bebas
adalah pendekatan yang menarik, tetapi inhibitor
spesifik dan poten dari produksi radikal bebas
oksigen belum tersedia, efek yang menguntungkan
dari aspirin dosis rendah, jika mungkin, paling
sedikit secara parsial, berhubungan dengan
efeknya pada produksi lipid peroksida plasenta.
Peningkatan kadar pemakan spesies radikal bebas
mungkin dapat lebih dicapai daripada menghambat
produksi spesies radikal bebas. Bagaimanapun,
antioksidan bukanlah tanpa risiko. Banyak fungsi
homeostasis tergantung padanya; dan anti-oksidan
tertentu dalam bentuk spesifik mungkin berperan
sebagai prooksidan.22 Tidak ada bukti langsung
tentang antioksidan menjadi yang paling tepat.21
Pemberian N-acetylcysteine, sebagai prekursor
glutation, mungkin di masa mendatang menjadi
pendekatan yang menarik dalam hal ini. Glutation
peroksidase adalah cytosolic antioxidant peroxideremoving enzyme yang sangat penting dalam
melindungi proses dalam mitokondria melawan
sitokin dan radikal-radikal bebas. Glutation
endogen sangat penting dalam perlindungan
jaringan dari luka setelah iskemia reperfusi.
Glutation
peroksidase
dan
fosfolipid
hidroperoksida glutation peroksidase yang
berhubungan dekat, keduanya adalah enzim-enzim
yang tergantung selenium (selenium dependent enzyme).10
Hal menarik yang mendukung pentingnya
keseimbangan antara oksigen radikal bebas dan
pemakai berasal dari wanita yang menderita
sebagai akibat kekurangan geokemikal dari
selenium di propinsi Heilong Jiang, China.
Defisiensi
selenium
dapat
menyebabkan
berkurangnya konsentrasi enzim-enzim yang
mengandung
selenium
seperti
glutation
peroksidase. Pada wilayah ini di China, ada
insiden preeklampsia yang tinggi.23

49
Ketidakseimbangan
oksidatif
pada
preeklampsia kemungkinan berhubungan erat
dengan aktivitas sitokin, khususnya TNF. Kadar
bioaktif TNF- meningkat pada preeklampsia.
Antioksidan secara selektif menghambat pelepasan
TNF karena dapat mengontrol status reduksi
oksidasi dari glutation, yang merupakan hal yang
sangat penting sebagai modulator endogen dari
produksi TNF. Mitokondria adalah target utama
dari serangan radikal bebas oksigen. Dalam
mitokondria, TNF menumbangkan bagian aliran
elektron untuk melepaskan radikal bebas oksigen
dan lipid peroksida. Jika hal ini tidak dihilangkan
dengan reduksi yang efisien berikutnya dari
glutation teroksidasi, efek toksik yang serius
terjadi karena bertahannya lipid peroksida toksik,
glutation teroksidasi, dan tentunya produksi lebih
lanjut dari TNF.13,24
Dalam penelitian morfologi, efek intraseluler
yang dapat dideteksi pertama kali dari TNF adalah
pembengkakan dan malfungsi dari mitokondria.
Shanklin dan Sibai menunjukkan bahwa
preeklampsia berhubungan dengan kerusakan
mitokondria yang meluas yang sama dengan
kerusakan mitokondria yang diinduksi oleh radikal
bebas oksigen.25,26
Stark24 menunjukkan fakta-fakta bahwa
preeklampsia mungkin disebabkan oleh genetik
TNF mediated mitokondrial dysfunction. Nacetylcysteine adalah prekursor glutation yang
dikenal baik. Sehingga, penggunaan Nacetylcysteine merupakan pilihan yang menarik
karena mungkin melindungi sel-sel endothelial dan
mitokondrianya dari toksisitas TNF-.24
PENCEGAHAN SEKUNDER
Pencegahan sekunder, yang
menunjukkan
pemutusan proses penyakit sebelum munculnya
penyakit yang dikenal secara klinis adalah fokus
dari bab ini. Pencegahan sekunder terhadap
penyakit hanya mungkin jika tiga hal mendasar
yang diperlukan dibawah ini dijumpai:
Pengetahuan tentang mekanisme patofisiologi
Tersedianya metode deteksi dini
Bermaksud mengintervensi dan mengoreksi
perubahan patofisiologi
Tersedianya Metode Deteksi Dini
Tanda dan gejala preeklampsia secara umum
tampak jelas pada stadium yang relatif lanjut pada
kehanilan, biasanya pada trimester ketiga.
Walaupun demikian, kelainan dihasilkan dari
interaksi abnormal antara ibu dan adanya trofoblas
endovaskuler yang lebih dini pada kehamilan.
Untuk alasan tersebut, hal ini masuk akal untuk
menemukan indikator yang lebih dini untuk

kelainan ini; tentu saja tes-tes yang banyak telah

diusulkan, khususnya selama dua dekade terakhir,
dengan maksud sebagai prediksi perkembangan
lebih lanjut dari penyakit. Diskusi yang terperinci
tentang metode yang digunakan untuk deteksi dini
preeklampsia tidak terdapat dalam bab ini; lihat
tinjauan secara rinci di tempat lain. Bagian ini
secara singkat mendiskusikan metode-metode
tersebut untuk deteksi dini preeklampsia saat ini
tersedia atau dapat dikerjakan di rumah sakitrumah sakit di negara-negara maju.27-29
PENILAIAN KLINIK
Tekanan darah. Hipertensi adalah tanda yang
paling sering dan potensial sebagai manifestasi
klinis yang paling berbahaya pada kelainan
hipertensi yang diinduksi oleh kehamilan.
Peningkatan tekanan darah pada kelainan ini
disebabkan oleh peningkatan resistensi perifer
sistemik dan merupakan ciri-ciri penyakit yang
cukup dini. Pengukuran tekanan darah atau MAP
pada trimester kedua tidak berguna untuk diagnosa
dini preeklampsia. Jika terjadi peningkatan
tekanan darah diastolik, atau MAP trimester kedua
bisa berarti apapun, ini adalah hipertensi transient
tapi bukan penyakit preeklampsia-eklampsia yang
sebenarnya, dengan hubungannya terhadap
morbiditas dan mortalitas perinatal. Evaluasi
perubahan peningkatan tekanan darah merupakan
metode yang tidak berguna dalam skrining wanita
hamil yang rawat jalan terhadap impending
eklampsia atau preeklampsia.30-32
Edema dan peningkatan berat badan. Salah satu
tanda yang terlihat pada kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan adalah pembengkakkan,
tetapi ini bukanlah tanda yang dapat dipercaya.
Edema sedang dapat ditemukan pada 60%-80%
kehamilan normotensi, dan edema pedis, yang
meluas ke tibia bagian bawah, adalah hal yang
sering ditemukan pada wanita hamil normal.
Edema mengenai 85% wanita dengan kelainan
hipertensi yang diinduksi kehamilan. Tanda-tanda
diagnostik dari kelainan hipertensi yang diinduksi
kehamilan biasanya mendahului gejala.Tandatanda klasik yang terjadi adalah edema,
peningkatan tekanan darah, dan proteinuria.
Walaupun demikian, penampakkan yang lain dapat
terjadi, dan edema bukanlah hal yang sangat
diperlukan untuk mendiagnosis kelainan hipertensi
yang disebabkan kehamilan. Peningkatan berat
badan
tidak
dapat
digunakan
untuk
memprediksikan
perkembangan
kelainan
hipertensi yang diinduksi kehamilan, dan
peningkatan berat badan yang berlebihan saja tidak

50
memberikan prognosis yang tidak baik terhadap
luaran perinatal.28
Petanda Biokimia
Penting untuk memperhatikan bahwa kebanyakan
wanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi
kehamilan adalah asimptomatik. Kurangnya gejala
ini, pada kenyataannya, adalah bagian yang
penting dari rasionalnya kunjungan perawatan
antenatal yang sering pada kehamilan lanjut. Testes laboratorium telah digunakan untuk
memprediksikan, diagnosis, dan memonitor
progresifitas penyakit. Diagnosis preeklampsia
seringkali didasarkan pada tes laboratorium.
Asam
urat.
Preeklampsia
hiperurisemia
disebabkan oleh penurunan urat clearance oleh
ginjal, dan asam urat clearance turun secara tidak
proposional pada preeklampsia dibandingkan
dengan kreatinin dan urea clearance. Penjelasan
patofisiologi untuk penurunan yang spesifik dari
urat clearance didasarkan pada pola bifasik
keterlibatan ginjal dalam preeklampsia. Kerusakan
fisiologi tubular, suatu ciri dini keterlibatan ginjal
dalam preeklampsia, menghasilkan berkurangnya
renal clearance terhadap asam urat sehingga
terjadi peningkatan kadar asam urat plasma.
Kemudian dalam perkembangan penyakit, saat
proteinuria nampak, fungsi glomerular bersama
dengan urea dan kreatinin clearance menjadi
rusak.
Preeklampsia hiperurisemia sedikit banyak
berhubungan dengan penurunan volume plasma
dan aktifitas plasma renin. Preeklampsia
hiperuresemia kemungkinan disebabkan oleh
kombinasi vasokonstriksi intrarenal (peritubular)
dan hipovolemia. Peningkatan kadar asam urat
berhubungan dengan beratnya lesi preeklampsia
pada biopsi ginjal, derajat patologi uteroplasenta
vaskuler, dan jeleknya keadaan janin.28,29,34
Hiperurisemia telah dilaporkan menjadi
prediktor yang lebih baik daripada tekanan darah
terhadap luaran perinatal yang tidak baik. Pada
kebanyakan pasien, peningkatan kadar urat
nampaknya
bersamaan
dengan
terjadinya
peningkatan tekanan darah dan terjadi sebelum
perkembangan stadium proteinuria dari penyakit.
Kadar asam urat telah digunakan untuk diagnosis
dini preeklampsia tapi tidak untuk hipertensi itu
sendiri. 32
Secara keseluruhan, nilai asam urat dalam
memprediksikan
preeklampsia
nampaknya
terbatas. Pengukuran serial kadar asam urat
(dimulai pada kadar trimester pertama) pada
pasien-pasien dengan risiko tinggi (seperti
hipertensi
kronik)
untuk
perkembangan

preeklampsia berguna untuk diagnosis dini

preeklampsia dan identifikasi pasien-pasien
hipertensi dengan peningkatan risiko untuk luaran
perinatal yang tidak baik. Sebagai tambahan, asam
urat mungkin digunakan sebagi indikator untuk
memperkirakan
beratnya
penyakit
dalam
menyebabkan terjadinya preeklampsia.34
Proteinuria. Adanya proteinuria bermakna adalah
hal yang diperlukan untuk diagnosis klasik dari
preeklampsia. Proteinuria adalah tanda lanjut dari
kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan dan
adalah refleksi dari penyakit yang lanjut. HELLP
(hemolysis, elevated liver enzymes, low
trombosits) syndrome dan eklampsia (didahului
kejang-kejang) dapat terjadi tanpa proteinuria.
Terjadinya proteinuria adalah ekspresi dari
disfungsi glomelular dan biasanya bersamaan
dengan penurunan kreatinin clearance. Hipertensi
ditambah proteinuria berhubungan dengan
peningkatan
risiko
kematian
perinatal,
dibandingkan dengan kehamilan normotensi dan
hipertensi tanpa proteinuria.6
Karena perkembangan proteinuria merupakan
ciri lanjut dari penyakit, penggunaan rutin dari
dipstick urin pada populasi risiko rendah
normotensi hanya merupakan pengukuran yang
tidak efektif terhadap peningkatan berat badan
maternal. Tes mikroalbuminuria telah dicoba
dengan
tujuan
untuk
memprediksikan
preeklampsia. Secara keseluruhan, tampaknya
nilainya kecil dalam penggunaan teknik yang tepat
untuk mendeteksi proteinuria dalam diagnosis dini
preeklampsia. Tanda lainnya, seperti peningkatan
tekanan darah, penurunan jumlah trombosit, dan
peningkatan kadar asam urat plasma, tampaknya
mendahului terjadinya mikroalbuminuria yang
dapat dideteksi.28,32
Ekskresi kalsium urin. Hipokalsiuria terjadi pada
kebanyakan pasien dengan stadium lanjut dari
penyakit. Preeklampsia hipokalsiuria (seperti
penurunan urat clearance) adalah ekspresi dari
disfungsi
tubular.
Sanchez-Ramos
dkk
mempelajari nilai kalsium urin sebagai petanda
dini untuk preeklampsia pada 103 wanita nulipara.
Pada 10 - 24 minggu kehamilan, pasien-pasien
yang
kemudian
mengalami
preeklampsia
mengekresikan kalsium urin lebih sedikit secara
bermakna daripada pasien-pasien yang tetap
normotensi. Pengurangan ini terus terjadi selama
kehamilan.
Perbedaan
insidensi
(87%)
preeklampsia antara wanita hamil dengan nilai
ekskresi kalsium pada atau dibawah nilai ambang
195 mg/24 jam dan dengan mereka yang nilainya

51
diatas kadar tersebut (2%) adalah sangat
bermakna.35
Karena fungsi tubular dirusak pada stadium
lebih dini dari proses penyakit preeklampsia
daripada fungsi glomerular, rasio kalsium :
kreatinin urin (Uca/Ucr) telah digunakan untuk
diagnosis dini preeklampsia. Rodriguez dkk
menghitung nilai rasio Uca/Ucr antara kehamilan 24
- 34 minggu. Rasio Uca/Ucr 0.04 atau lebih rendah
dilaporkan memiliki sensitifitas 70%, spesifitas
95%, nilai duga positif 64%, dan nilai duga negatif
96% (11.4% insiden preeklampsia). Sebagai
perbandingan, Hutchesson dkk serta beberapa
peneliti lainnya tidak mampu menunjukkan
reduksi dalam ekskresi kalsium urin pada wanita
preeklampsia yang terjadi sebelum onset hipertensi
dan keterlibatan ginjal. Masse dkk, menemukan
tidak ada perbedaan eksresi kalsium urin antara
preeklampsia dan pasien normotensi.
Secara keseluruhan, mengukur ekskresi
kalsium urin tampaknya terlalu kecil atau tidak
bernilai dalam diagnosis dini atau prediksi
preeklampsia.26-28,32
Human Chorionic Gonadotropin (hCG).
Beberapa penelitian menemukan peningkatan
kadar -hCG pada kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan, dan hal ini didukung bahwa
determinasi -hCG dapat memiliki nilai untuk
diagnosis dini preeklampsia.38,39
Hasil dari penelitian besar dipublikasikan oleh
Muller dkk. Dalam program skrining prospektif
trisomi 21 hCG, data dari 5776 pasien diperiksa
untuk menilai hubungan antara hCG dan hipertensi
yang diinduksi kehamilan (PIH = pregnancy
induced hypertension; n = 234), preeklampsia (n
=34), small for gestational age (SGA) neonatus (n
= 236); kadar hCG (dengan median yang multipel)
lebih tinggi pada tiga populasi dengan kelainan
patologik. Perbedaan ini secara statistik bermakna
pada pasien dengan SGA neonatus dan
preeklampsia tapi tidak pada PIH. Penulis tidak
menyediakan data untuk menghitung nilai duga
positif, tapi data-data mereka menunjukkan bahwa
dengan nilai cut-off hCG 2 median multipel, 10%
populasi akan dipertimbangkan berada pada risiko
dan 30% kasus preeklampsia akan diidentifikasi.
Dengan nilai cut-off hCG 1 median multiple, 50%
populasi dipertimbangkan berada pada risiko dan
100% kasus preeklampsia akan diidentifikasi.40
Secara keseluruhan, kebanyakan penelitian
menemukan bias yang besar dan cenderung
tumpang tindih antara kadar -hCG pada
kehamilan normotensi dan hipertensi. Sehingga,
nilai
klinik
pengukuran
-hCG
untuk
memprediksikan
atau
memantau
kelainan

hipertensi yang diinduksi kehamilan tampaknya

sangat terbatas.28
Petanda Hematologi
Faktor VIII-Related Antigen/ Factor VIIIc.
Rasio faktor VIII-related Antigen terhadap faktor
VIIIc (rasio fVIIIrag/fVIIIc) pada orang sehat
adalah 1.0 . Peningkatan numerator pada rasio ini,
fVIIIrag,
berhubungan
dengan
pelepasan
endotelial terhadap antigen ini. Beberapa penulis
telah menunjukkan peningkatan dini dari rasio
fVIIIrag/FVIIIc pada penyakit hipertensi yang
diinduksi kehamilan dan hubungan positif antara
derajat peningkatan rasio dan beratnya penyakit,
derajat hiperurisemia, infark plasenta, luaran
perinatal yang jelek, dan hubungan negatif yang
kuat antara rasio ini dan masa hidup trombosit.
Peningkatan fVIIIrag, dan oleh karena itu rasio
adalah paling mudah dicatat dalam preeklampsia
yang berhubungan dengan hambatan pertumbuhan
janin. Pelepasan endotelial terhadap fVIIIrag tidak
meningkat pada hipertensi kronik.
Pengukuran
fVIIIrag
atau
rasio
fVIIIrag/fVIIIc berguna dan merupakan indikator
yang lebih sensitif untuk beratnya dan derajat
kerusakan sel endotelial dan meluasnya
insufisiensi plasenta pada kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan. Rasio tersebut berhubungan
dengan retardasi pertumbuhan janin dan
morbiditas dan mortalitas perinatal. Dalam waktu,
peningkatan fVIIIrag menjadi pararel dengan
peningkatan kadar asam urat serum dan
peningkatan tekanan darah.28,41
Fibronektin. Fibronektin adalah glikoprotein
permukaan sel yang utama. Bentuk yang larut
dalam plasma terutama disintesis oleh sel-sel
endotelial dan hepatosit. Kadar fibronektin plasma
sama atau hanya sedikit meningkat pada
kehamilan normal dibandingkan dengan individu
yang tidak hamil. Karena wanita hamil dengan
hipertensi kronik memiliki kadar fibronektin
normal, peningkatan fibronektin plasma bukan
merupakan konsekuensi yang sederhana dari
hipertensi. Dalam menyebabkan preeklampsia,
kebanyakan studi menunjukkan secara konsisten
peningkatan sekitar dua sampai tiga lekukan pada
kadar fibronektin plasma. Sumber yang pasti dari
peningkatan kadar fibronektin tidaklah pasti; ini
dapat berasal dari (1) kerusakan sel endotelial atau
aktivasi dalam sirkulasi uteroplasenta atau
sistemik, atau keduanya atau (2) peningkatan
produksi hepatosit, atau ini dapat menjadi tanda
kerusakan plasenta.
Ballegeer dkk membandingkan plasma
fibronektin, plasminogen activator inhibitor (PAI-

52
1), fVIIIrag, dan asam urat dan menyimpulkan
bahwa fibronektin adalah prediktor preeklampsia
terbaik. Evaluasi adanya peningkatan kadar
fibronektin pada minggu 25 - 32 kehamilan pada
diagnosis dini preeklampsia, mereka menemukan
sensitifitas 96% dan spesifisitas 94%. Berdasarkan
penulis ini, peningkatan plasma fibronektin
mendahului peningkatan tekanan darah pada ratarata 4- 6 minggu.42
Sebelumnya, ditemukan bahwa peningkatan
fibronektin mendahului peningkatan tekanan darah
sekitar 4 minggu pada pasien-pasien dengan
hipertensi gestasional dan sekitar 12 minggu pada
pasien
dengan
preeklampsia
sebelumnya.
Mengukur kadar fibronektin dapat dilakukan
dengan tehnik immunokimia yang tersedia pada
kebanykan rumah sakit dan mungkin menolong
dalam diagnosis dini preeklampsia, khususnya tipe
berat dengan onset dini.28,32,43
Hitung Trombosit. Masa hidup trombosit lebih
pendek secara bermakna pada kelainan hipertensi
yang diinduksi kehamilan, khususnya ketika
terjadi komplikasi retardasi pertumbuhan janin,
dibandingkan dengan kehamilan tanpa komplikasi.
Pada wanita preeklampsia, turunnya hitung
trombosit terjadi kurang lebih bersamaan dengan
peningkatan kadar asam urat, dan keduanya
mendahului perkembangn proteinuria sekitar 3
minggu. Standar deviasi pada jumlah sirkulasi
trombosit wanita hamil normotensi dan hipertensi
menghalangi penggunaan hitung trombosit sebagai
metode yang efektif untuk deteksi dini pada wanta
nulipara risiko rendah.28,41
Kadar
Hemoglobin,
Hematokrit,
Mean
Corpuscular
Volume.
Peningkatan
kadar
hemoglobin dan hematokrit abnormal (Hb/Hct)
adalah prediktor yang lebih baik terhadap luaran
perinatal yang jelek daripada kadar estriol atau
human placental lactogen (hPL) rendah abnormal.
Kadar Hb/Hct ibu yang tinggi berhubungan
dengan berat badan lahir rendah dan berat plasenta
rendah, peningkatan insiden prematuritas dan
mortalitas perinatal, dan peningkatan resistensi
vaskuler perifer, dan bentuk hipertensi maternal.
Pengukuran serial Hb/Hct sangat berguna dalam
memantau kehamilan dengan risiko tinggi terjadi
insufisiensi uteroplasenta dan dalam memantau
bentuk penyakit yang menyebabkan kelainan
hipertensi yang diinduksi kehamilan atau
komplikasi kehamilan oleh retardasi pertumbuhan
janin, atau keduanya. Peningkatan kadar petanda
hemoglobin pada trimester kedua mendahului
perkembangan kelainan hipertensi yang diinduksi
kehamilan dan berguna sebagai prediktor. Nilai

prediktif kadar hemoglobin yang dinilai adalah

rendah.32,44
Penilaian Doppler Ultrasound pada Sirkulasi
Uteroplasenta
Ada tidaknya perubahan fisiologi pembuluh darah
uteroplasenta adalah dasar patofisiologi untuk
penggunaan pemeriksaan aliran Doppler dalam
diagnosis
dini
preeklampsia.
Peningkatan
resistensi gelombang velositas aliran uteroplasenta
menunjukkan hubungan dengan hasil pemeriksaan
patologi placental bed dan plasenta. Perubahan
vaskuler patologis ini terdapat dalam proporsi
yang bermakna pada kehamilan normotensi
dengan komplikasi retardasi pertumbuhan janin.
Resistensi indeks = RI gelombang velositas
aliran darah uteroplasental (FVWs = Flow
Velocity Waveforms) menurun pada kehamilan
dini sampai minggu 20-26 kehamilan dan
kemudian menjadi stabil sampai aterm. Velositas
aliran darah end-diastolic yang tinggi dan rasio
yang rendah selama separuh akhir kehamilan
menunjukkan resistensi perifer yang rendah pada
uteroplasental vascular bed. Tidak ada metode
standar yang mendukung FVWs uteroplasenta.45
Pearce dan McParland mendukung bahwa
kedua sisi uterus sebaiknya diperiksa dan FVWs
dilaporkan sebagai berikut:
1. Resistensi rendah seragam: FVWs dari kedua
sisi uterus memiliki RI kurang dari 0.58.
2. Resistensi tinggi seragam: FVWs dari kedua
sisi uterus memliki RI lebih besar dari 0.58.
3. Bentuk resistensi campuran: satu gelombang
(bervariasi dari sisi plasenta) adalah resistensi
rendah (RI<0.58); gelombang dari sisi lainnya
adalah resistensi tinggi.
Ada banyak informasi tentang bentuk
gelombang daripada hanya indeks FVWs. Ada
tidaknya noktah adalah sangat penting dalam hal
ini. Noktah diastolik dini pada FVWs
uteroplasenta telah dilaporkan pada kehamilan
normal sampai sekitar minggu 26 kehamilan. Pada
sisi plasental uterus, hal ini jarang ditemukan
setelah kehamilan 20 minggu.45
Pada tahun 1986, Campbell dkk adalah yang
pertama melaporkan penggunaan velosimetri
Doppler uteroplasenta sebagai tes skrining pada
kehamilan dini untuk hipertensi, retardasi
pertumbuhan janin, dan asfiksia janin. Studi
pertama ini memberikan hasil yang menjanjikan
secara ekstrim. Nilai duga yang sempurna
ditemukan pada studi ini disebabkan oleh rate
komplikasi 25 % pada kelompok studi.46
Penelitian akhir-akhir ini melaporkan dalam
literatur mengenai nilai klinik evaluasi Doppler
Ultrasound terhadap sirkulasi uteroplasenta

53
menghasilkan hasil yang sangat bervariasi.
Variasi-vaariasi ini mungkin berhubungan dengan
perbedaan teknik yang luas sama seperti definisi
yang berbeda tentang kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan., retardasi pertumbuhan janin,
gawat janin, dan luaran perinatal yang jelek.
Walaupun demikian, alasan utama kesimpulan
yang bervariasi mengenai nila FVWs Doppler
pembuluh
darah
uteroplasenta
adalah
kemungkinan peneliti menggunakan proses seleksi
yang berbeda dalam membagi populasi dengan
bentuk aliran Doppler uteroplasenta normal atau
abnormal.
Ketidaknormalan
kadangkala
didasarkan pada FVWs yang sangat jelek, rata-rata
RI empat-sisi, atau kadangkala FVWs terbaik. Bias
terjadi pada lesi-lesi preeklampsia dalam arteri
spiralis mendukung bahwa hal ini lebih masuk
akal untuk mencari bentuk aliran Doppler terjelek,
dan peneliti-peneliti yang menggunakan FVWs
terjelek secara konsisten melaporkan hasil yang
paling baik dengan Doppler uteroplasenta dalam
deteksi dini preeklampsia.
Hasil pemeriksaan Doppler ultrasound
terhadap sirkulasi uteroplasenta sebagai tes
skrining untuk berbagai derajat hipertensi
mengecewakan, tapi dalam deteksi dini
preeklampsia berat yang berhubungan dengan
luaran perinatal yang jelek, Doppler uteroplasenta
telah memiliki sensitivitas yang tinggi.
Keuntungan lainnya adalah relatif mudah
digunakan, tidak mahal, dan tidak invasif.
Penggunaan aliran Doppler dapat dilakukan pada
kehamilan dini dan cocok untuk intervensi
terapeutik dengan usaha untuk mengurangi insiden
preeklampsia dan komplikasi-komplikasinya.47
Hasil dari beberapa studi dengan velosimetri
aliran Doppler berwarna dalam diagnosis dini
preeklampsia adalah menjanjikan. Harrington dkk
menemukan bahwa noktah bilateral pada
kehamilan 19 - 21 minggu memiliki sensitivitas
lebih dari 70% dan nilai duga positif 27%, 31.2%,
dan 37.5%, secara respektif, untuk preeklampsia,
Bayi-bayi SGA, dan beberapa komplikasi. Pada
studi lainnya 652 wanita dengan kehamilan
tunggal, Harrington dkk menunjukkan bahwa
adanya noktah bilateral pada akhir trimester
pertama (kehamilan 12-16 minggu) berhubungan
dengan rasio odd tipikal 42 (Confidence interval
95% (CI) 5.66-312) untuk berkembang menjadi
preeklampsia kemudian dalam kehamilan.47
Oleh sebab itu, untuk sesaat tidak ada tes yang
baik yang tersedia untuk memprediksikan
preeklampsia. Evaluasi Doppler ultrasound
terhadap sirkulasi uteroplasenta sebagai metode
skrining secara keseluruhan dan pengukuran
(serial) kadar fibronektin pada pasien-pasien risiko

tinggi memungkinkan mendapatkan tes terbaik

saat ini.
Intervensi dan Koreksi Perubahan Patofisiologi
Saat ini, strategi-strategi bertujuan pencegahan
sekunder kelainan hipertensif yang diinduksi
kehamilan
difokuskan
pada
mekanismemekanisme yang terlibat pada proses penyakit.
Pembatasan Natrium dan Diuretik
Penggunaan profilaksis pembatasan natrium atau
pemakaian diuretik, atau keduanya, dalam usaha
untuk mencegah kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan didasarkan pada hipotesis
bahwa retensi natrium adalah faktor etiologi.
Orang yang sangat antusias menunjukkan bahwa
garam memainkan peranan yang penting dalam
eklampsia adalah De Snoo (1877-1949), seorang
ahli kandungan Belanda. Pada akhir tahun 1940an, hal ini dianjurkan untuk mengajak wanita
hamil, terutama dengan toksemia, untuk diet
yang mengandung garam dalam jumlah normal.
Meskipun banyak laporan klinik yang antusias,
tidak ada bukti nyata yang pernah dihasilkan
bahwa pembatasan garam membantu mencegah
hipertensi selama kehamilan.50
Sebagai kontrol, meskipun sangat kurang,
studi pada lebih dari 2000 wanita, preeklampsia
terjadi dua kali lebih sering pada wanita yang
dianjurkan untuk makan garam lebih sedikit
dibandingkan dengan wanita yang dianjurkan
makan suplemen garam.Van Buul dan sekerjanya,
mempelajari efek pembatasan garam jangka
panjang pada hasil kehamilan pada wanita hamil
nullipara yang sehat, menemukan tidak ada
perbedaan dalam insiden hipertensi atau berat
badan lahir. Air yang berlebihan dan retensi garam
adalah ciri sekunder preeklampsia, disebabkan
pergeseran kurva tekanan renalnatriuresis akibat
kerusakan sel endotelial dengan diikuti
vasokonstriksi dan peningkatan permeabilitas
mikrovaskuler. Pembatasan natrium yang ketat
menurunkan tekanan darah, kemungkinan dengan
penurunan kalsium bebas intraseluler dalam sel-sel
otot polos vaskuler, tetapi juga menghasilkan
penurunan sirkulasi volume plasma. Secara aktual,
tidak ada usaha oleh profesi kedokteran untuk
melakukan pembatasan diet terhadap peningkatan
berat badan (seperti dengan diet rendah kalori,
rendah karbohidrat, dan rendah garam) pernah
didemonstrasikan memiliki efek menguntungkan
dengan harapan mencegah preeklampsia.34,51-54
Pada tahun 1960-an, rumor dalam pembatasan
diet garam sangat melemahkan hasil dari
pengenalan obat-obat diuretik. Selama dekade
tersebut, pemberian diuretik profilaksis diteliti

54
secara aktif. Collin dkk, menganalisa 10 studi
prospektif, randomized trials terhadap pemberian
terapi diuretik secara primer untuk edema atau
peningkatan berat badan yang cepat, atau untuk
keduanya. Analisa terhadap studi ini, melibatkan
7000 wanita, nampaknya menunjukkan adanya
reduksi
yang
bermakna
dalam
insiden
preeklampsia. Seperti yang dicatat oleh penulispenulis ini, paling sedikit terdapat dua kesulitan
utama dalam hal metodologi yang menghambat
pengambilan kesimpulan yang tepat. Pertama,
kriteria yang digunakan untuk diagnosis
preeklampsia tidak jelas atau tidak tetap. Kedua,
karena diuretik dapat menyebabkan penurunan
tekanan darah dan mengurangi edema, sehingga
terapi yang diberikan menutupi dua tanda
diagnosis dari kelainan hipertensi yang diinduksi
kehamilan tanpa diperantarai adanya bentuk
penyakit yang mendasari dan dampak buruknya.55
Secara konsekuen, Collin dkk, menggunakan
lebih banyak metode langsung dalam penilaian
keuntungan yang potensial dari terapi diuretik
dengan menganalisa luaran janin dan insiden
preeklampsia. Angka kematian perinatal adalah 1,9
% pada kelompok kontrol dan 1,7 % pada wanita
yang diterapi diuretik. Pemberian diuretik tidak
memiliki pengaruh pada kejadian preeklampsia.
Evaluasi lebih lanjut terhadap efek potensial obat
yang negatif tidak menunjukkan perbedaan yang
bermakna antara subjek yang diterapi dan kontrol.
Pada kelompok yang diterapi diuretik, dilaporkan
beberapa kasus trombositopenia neonatal dan
kuning
sebagai
akibat
ketidakseimbangan
elektrolit dan pankreatitis maternal (termasuk
empat kasus fatal). Oleh karena itu, perlu
pertimbangan
kontraindikasi
untung
rugi
penggunaan terapi diuretik profilaksis selama
kehamilan.55,56

stabilisasi membran. Kadar zinc plasenta dan

plasma
telah
dilaporkan
menurun pada
preeklampsia (tapi tidak pada wanita hamil dengan
hipertensi kronik), dan kadar zinc plasma maternal
telah dilaporkan berhubungan dengan berat badan
lahir. Peneliti-peneliti lain menemukan tidak ada
perubahan yang bermakna dalam serum dan
konsentrasi zinc eritrosit pada wanita dengan
kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan.59
Hasil dari dua percobaan suplementasi zinc
untuk mencegah kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan tidaklah konsisten. Hunt dkk,
melaporkan bahwa suplementasi zinc mengurangi
terjadinya hipertensi yang diinduksi kehamilan
(2.3% berbanding 15.5%) pada wanita MeksikoAmerika. Hasil-hasil ini harus dipertimbangkan
dengan hati-hati sejauh mana preeklampsia itu
terlibat; wanita dengan hipertensi yang diinduksi
kehamilan
tidak
seluruhnya
memiliki
preeklampsia yang sebenarnya. Lebih lagi,
terjadinya hipertensi tidak berhubungan dengan
konsentrasi zinc serum.60
Mahomed dkk, menemukan tidak ada
perbedan yang bermakna dalam insiden kelainan
hipertensi yang diinduksi kehamilan antara ibu
yang diberikan suplementasi zinc (4.6%) dan yang
diberikan plasebo (1.3%). Meski studi-studi
berikutnya memberikan bukti yang jelas bahwa
preeklampsia berat berhubungan dengan kadar
zinc plasma yang lebih rendah, penurunan ini
mungkin hanya akibat adanya hipoalbuminemia.61
Suplementasi zinc tampaknya tidak digunakan
dalam pencegahan kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan, dan karena defisiensi zinc
sangat jarang sekali dalam diet wanita di negaranegara maju, suplementasi rutin sebanyak 15
mg/hari (the recommended daily allowance) tidak
dianjurkan untuk saat ini.

Suplementasi Magnesium
Penggunaan magnesium sulfat dalam pencegahan
atau pengobatan kejang pada preeklampsia berateklampsia
menghasilkan
hipotesis
bahwa
suplementasi magnesium antepartum dapat
memiliki efek yang menguntungkan dalam insiden
preeklampsia. Walaupun demikian, masukkan
magnesium tidak tampak mempengaruhi insiden
preeklampsia atau retardasi pertumbuhan janin,
dan randomisasi penelitian terkontrol dengan
plasebo tidak menunjukkan adanya penurunan
insiden preeklampsia.57,58

Suplementasi Protein
Sampai tahun 1930-an, coraknya adalah diet
protein yang ketat pada toxemia, dengan alasan
untuk menghindari metabolik toksin. Sesudah
tahun 1930-an, muncul hipotesis baru dimana
kurangnya diet protein bertanggungjawab dalam
menyebabkan kelainan hipertensi yang diinduksi
kehamilan. Konsep ini tampaknya muncul dari
observasi
hipoproteinemia
pada
wanita
preeklampsia. Walaupun demikian, beberapa
survei menemukan tidak ada hubungan antara
intake protein sehari-hari dan insiden kelainan
hipertensi yang diinduksi kehamilan (ditunjukkan
oleh Green). Studi terkontrol belum menemukan
keuntungan yang pasti dari suplementasi protein
dalam pencegahan kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan. 54

Suplementasi Zinc
Zinc adalah elemen esensial dalam metabolisme
oksidatif, sintesis deoxyribonucleic acid (DNA)
dan ribonucleic acid (RNA), imunokompeten, dan

55
Suplementasi Kalsium
Pada tahun 1930-an, Theobald menyatakan
bahwa toksemia adalah hasil dari insufisiensi
absolut atau relatif dari beberapa substansi atau
substansi dalam diet, yang terpenting adalah
kalsium (ditunjukkan oleh Green). Studi
epidemiologi
mendukung
bahwa
insiden
eklampsia berbanding terbalik dengan intake
kalsium nutrisional.54,59
Walaupun demikian, kebanyakan studi-studi
pada wanita hamil dengan defisiensi kalsium
berasal dari negara-negara sedang berkembang,
dimana nutrisi secara keseluruhan inadekuat atau
defisiensi dengan presentase yang bermakna pada
populasi. Juga, mayoritas pada negara-negara ini,
sistem perawatan prenatal tidak optimal, dan ini
dapat menjadi faktor perancu dalam analisis
epidemiologi dampak intake kalsium nutrisional
terhadap insiden preeklampsia.
Data dari beberapa studi memberikan datadata yang berlawanan dengan hipotesis defisiensi
nutrisional, termasuk defisiensi intake kalsium,
sebagai etiologi spesifik atau faktor patogenik.
Tidak ada perbedaan yang konsisten dalam jumlah
vitamin atau mineral antara diet wanita
preeklampsia dan nonpreeklampsia yang tampak
dari survei-survei tetang diet yang lebih jelas.
Thomson menemukan bahwa diet wanita
dengan preeklampsia cenderung berisi lebih
sedikit vitamin C dibandingkan dengan diet pada
wanita normotensi atau hipertensi dan lebih pada
vitamin lain dan kalsium. Sebagai tambahan, hal
ini diperdebatkan bahwa insiden lebih rendah
secara substansial pada kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan dalam kehamilan kedua atau
sesudahnya sulit untuk mengalami defisiensi
nutrisional. Di Belanda hunger winter pada
tahun 1944-1945, dimana intake nutrisional secara
keseluruhan dan intake kalsium
kurang dari
minimal, insiden eklampsia menurun.62
Pada tahun 1991, Repke menunjukkan hasil
empat studi suplementasi kalsium yang ada pada
saat itu. Dia menyimpulkan bahwa suplementasi
kalsium menghasilkan penurunan tekanan darah,
kelahiran preterm, dan preeklampsia yang
bermakna. Walaupun demikian, kebanyakan studi
ini terlalu kecil untuk menggambarkan kesimpulan
yang pasti, dan kebanyakan studi terfokus pada
menurunkan tekanan darah dan insiden hipertensi
gestasional, tidak pada pencegahan preeklampsia
yang sebenarnya.59
Pada tahun 1991, Belizian dan rekan-rekan
melaporkan percobaan suplementasi kalsium
terbesar. Mereka mempelajari 1194 wanita
nullipara pada kehamilan minggu ke-20 pada
permulaan studi. Wanita tersebut diberikan secara

random 2 g/hari kalsium elemental (n = 593,

kalsium karbonat) atau plasebo (n = 601). Angka
kelainan hipertensi lebih rendah pada grup kalsium
dibandingkan dengan grup plasebo (9.8%
berbanding 14.8%; odds ratio [OR] 0.63; 95% CI
0.44-0.90). risiko kelainan hipertensi lebih rendah
sepanjang masa kehamilan, khususnya setelah
kehamilan minggu ke-28. Berdasarkan penulis,
insiden hipertensi gestasional dan preeklampsia
keduanya menurun. Insiden preeklampsia pada
grup kalsium adalah 2.6%, dan pada grup plasebo
3.9%, perbedaan minor dengan 95% CI 0.35
sampai 1.25 untuk OR. Angka kematian perinatal
hampir sama pada grup kalsium (n = 6),
dibandingkan dengan grup plasebo (n = 7). Berat
badan dan panjang badan lahir pada kedua grup
adalah identik. Insiden kelahiran preterm hampir
sama.63
Dalam studi meta-analisis, Bucher dkk
menunjukkan efek suplementasi kalsium selama
kehamilan terhadap tekanan darah, preeklampsia,
dan hasil kehamilan yang jelek. Penulis mencari
MEDLINE dan EMBASE dari tahun 1966 sampai
Mei 1994 dan menghubungi penulis dari
percobaan-percobaan
yang
tepat
untuk
mendapatkan akurasi dan kelengkapan data dan
untuk mengidentifikasi percobaan-percobaan yang
tidak dipublikasikan. Empat belas percobaan
secara random melibatkan 2459 wanita yang
memenuhi kualifikasi. Analisis menunjukkan
penurunan tekanan darah sistolik 5.40 mmHg
(95% CI 7.81 sampai 3.00 mmHg; P< .001). OR
untuk preeklampsia pada wanita dengan
suplementasi kalsium dibandingkan dengan
plasebo adalah 0.38 (95% CI 0.22-0.65). Sehingga,
disimpulkan bahwa suplementasi klasium selama
kehamilan menyebabkan penurunan yang penting
dalam tekanan darah sistolik dan diastolik dan
preeklampsia.64
Walaupun demikian, case-control study yang
besar pada 172 wanita preeklampsia, 251 wanita
dengan hipertensi gestasional, dan 505 kontrol,
semuanya primipara yang melahirkan di Quebec
atau Montreal,menunjukkan tidak ada korelasi
antara intake kalsium dan insiden preeklampsia.
Untuk hipertensi gestasional, penyesuaian OR
pada quartil suksesif menurun secara gradual dari
1.00 pada quartil terbawah sampai 0.81, 0.66, dan
0.60 pada quartil tertinggi. Oleh sebab itu, penulis
menyimpulkan bahwa data mereka memberikan
dukungan yang kuat yang menunjukkan bahwa
intake kalsium berhubungan terbalik dengan risiko
hipertensi gestasional tapi tidak terhadap insiden
preeklampsia.65
Jawaban yang pasti tentang efek suplementasi
kalsium dipublikasikan oleh Levin dkk pada tahun

56
1997.
Mereka
mengumpulkan
hasil-hasil
percobaan National Institute of Health (NIH)
Calcium for Preeclampsia Prevention (CPEP) di
lima pusat kedokteran yang besar. Keputusan
untuk memulai percobaan yang besar ini adalah
berdasarkan fakta bahwa kebanyakan percobaan
sejauh ini dikoordinir di negara-negara dimana,
tidak seperti di Amerika Serikat, diet biasanya
berisi sedikit kalsium. Peneliti merandomisasi
4589 pasien dengan kehamilan 13 sampai 21
minggu untuk menerima terapi harian dengan 2 g
kalsium
elemental
atau
plasebo
untuk
mempertahankan kehamilan mereka. Suplementasi
kalsium tidak mengurangi secara bermakna
insiden atau beratnya preeklampsia atau
memperlambat onsetnya. Preeklampsia terjadi
pada 6.9% wanita pada grup kalsium dan 7.3 %
pada grup plasebo. Sebagai tambahan, tidak ada
perbedaan bermakna antara kedua grup dalam
prevalensi hipertensi yang berhubungan dengan
kehamilan tanpa preeklampsia atau pada seluruh
kelainan hipertensi. Kalsium tidak mengurangi
jumlah kelahiran preterm, bayi SGA, atau
kematian fetal dan neonatal. Mereka juga
menemukan tidak ada keuntungan bagi wanita
dengan kadar ekskresi kalsium 24 jam yang
rendah, juga tidak ada keuntungan lain bagi wanita
yang intake kalsium dietnya berada pada quartil
terendah dan yang median intake hariannya 422
mg sama atau lebih rendah yang dilaporkan untuk
wanita di negara-negara berkembang.66
Tabel 5-1 menunjukkan data tentang efek
suplementasi kalsium seperti yang dipublikasikan
dalam meta-analisis oleh kelompok Bucher dan
dalam percobaan NIH.64,66

Yang paling terbaru saat ini dari Cochrane

Library tentang efek pencegahan dari suplementasi
kalsium meliputi sembilan studi dan lebih dari
6000 wanita. Data tersebut menunjukkan reduksi
moderat dari risiko preeklampsia (relative
risk[RR] 0.72; 95% CI, 0.60-0.86). Efek tersebut
lebih besar pada wanita dengan risiko tinggi untuk
hipertensi (RR, 0.22; 95% CI, 0.11-0.43) dan
mereka dengan intake kalsium baseline yang
rendah (RR 0.32; 95% CI, 0.21-0.49). Hasil yang
didapatkan untuk subjek yang memiliki risiko
tinggi masih equifokal, karena hanya 225 wanita
yang dianalisa sejauh ini. Ide bahwa intake diet
kalsium adalah perancu yang paling penting dalam
penilaian efek suplementasi kalsium, hal ini
didukung oleh efek protektif yang bermakna dari
suplementasi kalsium di negara-negara maju
dengan intake kalsium rendah, seperti Australia,
dibandingkan dengan tidak ada sama sekali efek
yang menguntungkan dari suplementasi kalsium di
negara-negara maju dengan intake kalsium yang
tinggi.35 Dua fakta penting (berhubungan) yang
menjadi perhatian:35,66a-c
1. Negara-negara dengan intake kalsium yang
tinggi (Amerika Serikat, Belanda) masih
memiliki preeklampsia tersendiri, khususnya
tipe preeklampsia yang membunuh bayi dan
ibu.
2. Pencegahan secara definitif (yaitu hipertensi
dan proteinuria) tidak sama dengan
memperbaiki luaran perinatal dan proteinuria)
tidak sama dengan memperbaiki
luaran
perinatal.

Tabel 5-1. Efek suplementasi kalsium pada preeklampsia

PREEKLAMPSIA
KALSIUM
PLASEBO
ODDS RATIO
95% CI
64*
35/1099
88/1176
0.40
0.27-0.60
Studi-studi kecil
NIH trial66+
158/2295
168/2294
0.94
0.76-1.16
Semua studi
193/3394
256/3475
0.76
0.62-0.92
*meta-analisis percobaan-percobaan kecil+ NIH Calcium for Preeclampsia Prevention (CPEP) trial.
CI, Confidence Interval; NIH, National Institues of Health.

Tinjauan
Cochrane
menunjukkan
bahwa
suplementasi kalsium tidak memperbaiki luaran
perinatal. Adakah tempat untuk suplementasi
kalsium? Suplementasi kalsium tidak memperbaiki
luaran perinatal tapi mungkin, dengan menurunkan
prevalensi preeklampsia, berarti menghemat biaya,
keuntungan yang relevan di negara-negara dengan
dana perawatan kesehatan yang terbatas.66a

Obat-obat Antihipertensi
Efek dari obat-obat antihipertensi telah dinilai
dengan mempelajari efeknya pada preeklampsia
yang berkembang dari ringan keberat pada wanita
yang tampak dengan penyakit hipertensi ringan
atau sedang. Pendekatan ini didasarkan pada
kenyataan bahwa pengobatan dini hipertensi dapat
mencegah munculnya manifestasi preeklampsia
lainnya. Walaupun demikian, ciri-ciri plasenta,
renal, hepatik dan homeostatik preeklampsia

57
tampaknya tidak menjadi konsekuensi langsung
dari peningkatan tekanan darah. Meskipun hal ini
jelas bahwa penggunaan obat-obat antihipertensi
pada wanita dengan hipertensi ringan sampai
sedang mengurangi insiden hipertensi berat, obatobat ini tidak memiliki efek yang menguntungkan
terhadap insiden preeklampsia atau kematian
perinatal.56
Antikoagulan
Karena aksi thrombin yang berlebihan dan deposit
fibrin intravaskular merupakan salah satu
mekanisme primer yang dipikirkan dalam
patogenesis preeklampsia, wanita dengan kelainan
hipertensi yang diinduksi kehamilan telah diobati
dengan antikoagulan dalam usaha untuk
memperbaiki keadaan klinis dan luaran perinatal.
Heparin digunakan dalam studi tanpa kontrol
melibatkan kasus-kasus tunggal, atau pasien
dengan seri yang kecil, menunjukkan tidak ada
kegunaan dalam pencegahan sekunder atau tersier.
Laporan terdahulu dalam penggunaan koumarin
untuk mencegah preeklampsia rekuren pada wanita
multipara tidak menunjukkan adanya efek
menguntungkan terhadap maternal atau perinatal.
Sebagai tambahan, penggunaan antikoagulan
mungkin membahayakan pada kasus-kasus
hipertensi berat, khususnya jika berhubungan
dengan trombositopenia.56,67
Aspirin Dosis Rendah untuk Mengkoreksi
Ketidakseimbangan Kadar Prostasiklin /
Tromboksan A2
Apakah luka sel endotelial pada preeklampsia
menyebabkan penurunan secara primer sintesis
prostasiklin (PGI2) atau penurunan, sebagai
contoh, Nitric Oxide (NO), trombosit memainkan
peranan sentral pada proses penyakit. Redman
menyatakan preeklampsia adalah proses pada
trofoblas yang dimediasi oleh disfungsi trombosit
dan dicegah paling sedikit sebagian oleh agen
antitrombosit. Pada lapisan nonendotelialisasi
yang nampak pada arteri-arteri spiralis dengan
tidak adanya produksi antiagregasi PGI2 atau
Nitric Oxide yang adekuat oleh vaskularisasi
uteroplasenta atau endovaskular trofoblas, aktivasi
trombosit yang dimediasi lapisan tersebut dapat
terjadi. Trombosit mengalami perlekatan dan
melepaskan alpha-granule dan konstituen dense
ganule. Tromboksan A2 (TXA2) dan serotinin
diproduksi,mengkontribusi agregasi trombosit dan
menginduksi pembentukan fibrin untuk stabilisasi
trombus trombosit yang dapat menyumbat aliran
darah maternal ke kotiledon plasenta, sehingga
menyebabkan infark pada plasenta. Tidak adanya
stimulasi normal dari sistem renin-angiotensin,

disamping
hipovolemia
signifikan,
dan
peningkatan
sensitifitas
vaskuler
terhadap
angiotensin II dan norepinephrine dapat dijelaskan
dengan mekanisme tunggal, luka pada sel
endotelial menyebabkan defisiensi produksi atau
aktivitas vasodilator prostaglandin, khususnya
PGI2, atau keduanya. Peningkatan rasioTXA2/PGI2
mungkin merupakan penyebab destruksi trombosit
selektif, kadang disertai dengan hemolisis
mikroangiopati, dan penurunan aliran darah
uteroplasenta dengan trombosis arteri spiralis dan
infark plasenta. Karena ketidakseimbangan
PGI2/TXA2 memberikan penjelasan untuk
banyaknya manifestasi klinik preeklampsia,
beberapa usaha dibuat untuk mengkoreksi
ketidakseimbangan atau untuk memperkecil
dampaknya.68-74
Aspirin menyebabkan defek fungsional jangka
panjang pada trombosit, secara primer,
berhubungan dengan inaktivasi permanen dari
aktivitas
siklooksigenase
trombosit
dan
menghambat reaksi sekretori trombosit resultan.
Aspirin mengasetilasi grup hidroksil residu serine
tunggal pada sisi aktif enzim siklooksigenase.
Karena grup asetil dari aspirin terikat secara
kovalen pada sisi aktif siklooksigenase, hambatan
terhadap enzim ini adalah irreversible. Metabolit
aspirin salisilat mengikat secara reversible pada
atau dekat sisi aktif pada jalur yang mencegah
asetilasi enzim oleh aspirin. Walupun demikian,
profil efek konsentrasi aspirin dan salisilat in vivo
mendukung bahwa proteksi salisilat terhadap
siklooksigenase adalah interaksi farmakodinamik
yang nampaknya tidak benar diikuti oleh aspirin
oral pada manusia. TXA2 disintesis dan dilepaskan
oleh trombosit sebagai respon stimulasi yang
bervariasi (seperti thrombin, kolagen, adenosin
difosfat) dan menyebabkan agregasi trombosit
irreversible. Sehingga, hal ini memberikan
mekanisme untuk memperkuat respon trombosit
untuk agonis yang berbeda.75
Trombosit anucleate (tanpa inti) adalah target
seluler yang unik untuk aksi aspirin. Trombosit
tidak dapat meresintesis siklooksigenase karena
mereka kekurangan inti. Sehingga, karena bentuk
yang ireversibel dari inhibisi enzim yang diinduksi
aspirin, dosis yang menginhibisi TXA2 secara
tidak komplit, jika diberikan secara akut,
akumulasi untuk inhibisi yang komplit selama
pemberian obat kronik. Sehingga, pemberian
harian sebanyak 30 sampai 50 mg aspirin
menghasilkan supresi komplit secara nyata pada
biosintesis trombosit TXA2 setelah 7 sampai 10
hari pada pasien yang tidak hamil.
Beberapa studi telah menunjukkan bahwa
aspirin 60 sampai 80 mg juga cukup untuk

58
menghambat agregasi trombosit yang tergantung
siklooksigenase, melepaskan reaktivasi, dan
produksi TXA2 serum pada kehamilan normal dan
pada
hipertensi
gestasional.
Pemulihan
kemampuan untuk memproduksi TXA2 tergantung
pada sintesis trombosit baru, memerlukan waktu
10 sampai 12 hari untuk turnover komplit. Dosis
optimal aspirin untuk antitrombosis masih
diperdebatkan. Dosis sebesar 3.5 g/hari dan
serendah 20 sampai 40 mg/hari telah dilaporkan
efektif dalam pencegahan kejadian trombosis.
Pada kasus aspirin, hal ini penting untuk
menggunakan dosis efektif terendah karena efek
konkomitannya pada siklooksigenase dinding
pembuluh darah dan hubungnan antara dosis
aspirin
dan
khususnya
efek
samping
gastrointestinal. Aspirin juga menghambat
siklooksigenase endotelial; walaupun demikian,
dinding pembuluh darah mungkin kurang sensitif
dan
memiliki kapasitas untuk mensintesis
siklooksigenase baru ketika aspirin menghilang
dari sistem.75,76-78
Mekanisme lain yang terlibat dalam
menyebabkan selektifitas paradoksikal aspirin
dosis rendah pada siklooksigenase trombosit
didasarkan pada karakteristik farmakokinetik obat
ini. Absorbsi dari dosis oral yang rendah
menyebabkan konsentrasi yang relatif tinggi pada
sirkulasi portal, menyebabkan inhibisi kumulatif
terhadap siklooksigenase pada trombosit yang
melalui kapiler-kapiler usus, dimana konsentrasi di
sirkulasi perifer (setelah deasetilisasi aspirin di
hati) tetap terlalu rendah untuk mempengaruhi
siklooksigenase endotelial. Secara aktual, inhibisi
terhadap siklooksigenase adalah cepat, terjadi
sebelum aspirin tampak pada sirkulasi sistemik,
dimana menunjukkan pentingnya inaktivasi
siklooksigenase trombosit di sirkulasi portal.78,79
Oleh karena itu, efek antitrombosit aspirin
tidak berhubungan dengan bioavaibilitas sistemik.
Peningkatan dosis aspirin dapat mempengaruhi
interaksi komponen lain antara trombosit dan
endotelium yang mungkin membantu mencegah
atau membatasi pembentukan trombus, tapi dosis
yang lebih besar memiliki efek-efek lain yang
potensial. Dosis analgesik aspirin dapat
memberikan beberapa efek fibrinolitik, tetapi dosis
aspirin yang rendah tidak mempunyai efek dalam
hal ini. Aspirin tidak menghambat pelepasan
adenosin difosfat yang diinduksi trombosit alpha
granule.
Aspirin memberikan lebih banyak efek yang
mempunyai nilai potensial dalam terapi untuk
mencegah preeklampsia. Dalam suatu studi klinik
terhadap wanita hamil dengan risiko preeklampsia,
Walsh, dkk. membuktikan bahwa dosis aspirin

rendah menghasilkan penurunan yang signifikan

dalam konsentrasi plasma maternal (TXA2 dan
lipid peroksida). Efek inhibitor yang lebih besar
adalah pada kadar TXA2 dibandingkan pada kadar
lipid peroksida karena sumber-sumber selain
cyclooxygenase memberikan kontribusi terhadap
formasi lipid peroksida. Studi ini menunjukkan
bahwa formasi lipid peroksida kurang berikatan
dengan produksi TXA oleh enzim cycloxygenase.
Terapi aspirin dosis rendah untuk pre eklampsia
mungkin
memberikan
efek-efek
yang
menguntungkan karena aksi inhibitor ini.
Mempertimbangkan keterlibatan dari interaksi
abnormal leukosit-endotelial dalam patogenesis
preeklampsia, efek lain dari aspirin dalam
trombosit-induced
endotelial
release
IL-8
memerlukan perhatian khusus. Kaplansi, dkk.
membuktikan bahwa trombosit menginduksi
sekresi IL-8 oleh sel-sel endotel melalui aktivitas
membran IL-1. Aspirin dapat menghambat
pelepasan
trombosit-induced endothelial IL-8
sebesar 90%.
Dosis Rendah Aspirin dalam Pencegahan
Kehamilan yang Diinduksi Hipertensi.
Pada tahun 1979, hasil dari studi retrospektif
menyebutkan bahwa preeklampsia kurang sering
dialami oleh pemakai aspirin reguler dibandingkan
pada wanita hamil non-aspirin. Aspirin dosis
rendah telah terbukti mengembalikan vaskular
refraktor Angiotensin II, paling tidak secara parsial
pada wanita hamil yang sensitif.
Pada
tahun
1985,
Beaufils
dkk.
mempublikasikan hasil studi prospektif untuk
pertama kalinya tentang efek-efek dari aspirin
dosis rendah dalam mencegah preeklampsia.
Kesimpulan berdasarkan ulangan terhadap uji 7
dosis aspirin pertama pada pasien-pasien dengan
risiko tinggi menunjukkan bahwa aspirin dosis
rendah efektif dalam menurunkan insiden
hipertensi kehamilan (30%), preeklampsia (85%)
dan pertumbuhan Janin Terhambat/PJT (50%).
Sebagian besar dari studi ini menggunakan riwayat
obstetri untuk mengidentifikasikan pasien-pasien
dengan risiko tinggi; studi-studi lain menggunakan
velosimetri Doppler untuk sirkulasi uteroplasenta,
tes Ag II infusion dan bahkan tes roll-over.
Walaupun hasil-hasil dari uji random ini sangat
menjanjikan, efek menguntungkan dari aspirin
dosis rendah ini belum dapat disimpulkan karena
keterbatasan dari studi-studi awal. Maka, uji-uji
yang lebih besar dan berseri disarankan untuk
mengkonfirmasi atau meluruskan hasil-hasil yang
menjanjikan tersebut yang mana ditemukan pada
uji berskala kecil pada pasien-pasien risiko tinggi.

59
Uji Italian-Low Dose Aspirin
Pazine, dkk melaporkan hasil dari uji aspirin dosis
rendah yang dilakukan oleh Italian Multisenter
pada wanita yang punya risiko sedang untuk
eklampsia. Wanita-wanita yang dipilih adalah
berdasarkan kriteria profilaksis yaitu: umur <18
tahun atau > 40 tahun, hipertensi kronik, nefropati,
riwayat kehamilan dengan hipertensi atau dengan
PJT dan kehamilan kembar, juga kriteria terapi
yaitu adanya peningkatan tekanan darah atau
tanda-tanda dini PJT pada kehamilan terakhir; 583
wanita lainnya sebagai plasebo. Penulis
menemukan tidak ada perbedaan yang signifikan
antara kelompok aspirin dan kelompok kehamilan
37 mg dan kelompok-kelompok ini tidak berbeda
dalam frekuensi kehamilan dengan hipertensi
dengan/ tanpa proteinuria (51(15,2%)) vs
(81(19,3%)). Karena uji tersebut tidak doubleblind atau kontrol plasebo, mungkin terdapat bias.
Sebenarnya ini adalah studi pertama yang
melaporkan adanya penemuan negatif mengenai
aspirin dosis rendah. Jumlah pasien yang tidak terfollow up pada kelompok plasebo (46/523; 8,8%)
lebih banyak dibandingkan pada kelompok yang
diterapi aspirin (18/ 583; 3,1%). Peneliti
menyatakan bahwa perbedaan ini menunjukkan
bahwa para klinisi menfolow-up wanita pada
kelompok aktif dengan lebih cermat.
Lounden menyatakan bahwa perbedaan
tersebut mungkin merupakan penyebab pada
beberapa pasien yang berada pada grup plasebo
yang memutuskan untuk keluar dari studi ini
karena mereka ingin mendapatkan aspirin atau
untuk mencari perawatan antenatal dari dokter
yang bersedia untuk memberikan terapi. Faktanya
adalah pasien-pasien dengan motivasi kuat untuk
perilaku seperti ini berisiko tinggi memberikan
bias yang serius.
Penjelasan lain untuk mengenai adanya
kesenjangan antara studi-studi awal dan studi ini
dan hal ini juga nyata secara mayor pada studistudi lain yang berskala besar adalah bahwa uji-uji
ini menunjukkan penurunan insiden dari pre
eklampsia pada wanita yang berisiko lebih tinggi
dibandingkan pada wanita di studi Italian; pada
uji-uji awal, rerata preeklampsia di antara
kelompok kontrol berkisar dari 11%-35%;
dibandingkan dengan 2,7% yang dilaporkan oleh
Parazzine,dkk.
Masalah tambahan pada studi Italian ini
adalah mengenai dosis aspirin yang digunakan,
yaitu 50 mg/hari. Menurut Walsh, dosis aspirin
mungkin tidak cukup untuk mencapai plasenta
guna menghmbat TXA plasenta dan biosintesis
lipid peroksida, yang mana hal ini diperhitungkan
sebagai suatu kekurangan dalam studi ini. Jika

produksi plasenta dari lipid peroksida tidak cukup

dihambat, lipid peroksida mungkin berlaku sebagai
stimulus yang kuat dan berkesinambungan untuk
sintesis TXA plasenta lebih lanjut.
Studi Birmingham
Studi Birmingham yang dilaporkan oleh Hauth,
dkk. bertujuan untuk mengetahui efek aspirin dosis
rendah dalam mencegah preeklampsia pada 600
wanita nullipara dengan masa gestasi antara 20 22 minggu. Tingkat kepatuhan diketahui dengan
mengukur kadar serum TXB2. Secara acak, kadar
serum TXB2 adalah sama pada kedua grup. Kadar
TXB2 pada grup aspirin menurun secara signifikan
dari kadar semula pada 29-31mg ; 34-36 mg, dan
pada saat kelahiran, sedangkan pada grup plasebo
terjadi peningkatan secara menyeluruh.
Insiden hipertensi adalah sama pada ketiga
grup dan pada grup yang tidak patuh. Namun, pre
eklampsia timbul pada 5 wanita dari 302 orang
wanita (1,7%) yang mendapat aspirin vs 17 wanita
dari 302 orang (5,6%) yang mendapat plasebo (p =
0,009). Preeklampsia berat terjadi pada satu orang
resipien yang mendapat aspirin dan 6 orang yang
mendapat plasebo (p= 0,06)
B

Studi National Institute of Child Health and

Human Development (NCHD)
Studi ini bertujuan untuk mengetahui efek-efek
dari aspirin dosis rendah pada wanita hamil
nullipara berisiko rendah. Sebanyak 4241 orang
wanita yang dianggap layak, diikutsertakan dalam
tes single-blind. Masing-masing wanita diberi 10
tablet plasebo dan diinstruksikan untuk
mengkonsumsi satu tablet per hari dan kembali
lagi 10 hari kemudian. Seorang wanita dianggap
patuh bila dia telah mengkonsumsi minimal
separuh dari jumlah tablet tsb. Sebanyak 3135
wanita yang patuh pada tes ini kemudian diacak
untuk mendapatkan aspirin (60 mg) atau sebagai
plasebo.
Insiden preeklampsia lebih rendah pada grup
aspirin (4,6%) dibandingkan pada grup plasebo
(6,3%) {RR o,7; 95% CI 0,6 1,0; P=0,05}
sedangkan insiden hipertensi gestasional adalah
6,7% dan 5,9%. Aspirin mempunyai efek
profilaksis yang lebih besar pada 519 wanita
dengan tekanan darah sistolik 120-134 mmHg dan
sedikit efek pada tekanan darah semula < 120
mmHg. Insiden di antara wanita dengan TD
sistolik awal lebih tinggi yaitu 5,6% pada grup
aspirin vs 11,9% pada grup plasebo (P= 0,01).
Insiden preeklampsia berat lebih rendah (n=
29; 2%) pada grup aspirin dibandingkan grup
plasebo (n=45; 3%). Delapan orang wanita dengan
eklampsia (3 org pada grup aspirin dan 5 org pada

60
grup plasebo); dan 6 orang megalami HELLP
syndrome (1 org pada grup aspirin dan 5 org pada
grup plasebo). Karena preeklampsia berat, HELLP
syndrome, dan eklampsia dianggap sebagai
kematian maternal yang serius, 33 (2,2%) pasien
pada grup aspirin vs 55 (3,7%) pada grup plasebo
mempunyai komplikasi atau penyakit berat.
Ini hanyalah suatu studi di mana ditemukan
adanya peningkatan insiden solusio plasenta di
antara wanita yang mendapat aspirin (11 orang
wanita vs 2 orang pada grup plasebo; P=0,01).
Pada studi CLASP, 9364 wanita dipilih untuk
mendapatkan 60 mg aspirin setiap harinya atau
sebagai plasebo; 74% dimasukkan untuk
profilaksis preeklampsia; 12% untuk profilaksis
PJT; 12% untuk terapi preeklampsia dan 3% untuk
terapi PJT. Pada studi ini, wanita yang dianggap
layak adalah mereka yang mempunyai usia gestasi
antara 12 - 32 minggu dan tidak ada indikasi yang
jelas untuk tidak menggunakan aspirin. Untuk
tujuan-tujuan analisis, wanita-wanita ditempatkan
pada grup terapi di mana mereka seharusnya
ditempatkan.
Secara keseluruhan, penggunaan aspirin
berhubungan dengan penurunan sebesar 12% pada
insiden preeklampsia, dan ini tidak signifikan.
Pada wanita-wanita yang dipilih untuk alasan
profilaksis pada masa gestasi 20 mg atau lebih
awal, penggunaan aspirin berhubungan dengan
penurunan sebesar 22%. Penggunaan aspirin
setelah masa gestasi 20 mg pada studi CLASP,
berhubungan dengan peningkatan kematian
perinatal. Insiden eklampsia sama pada kedua
grup; insiden HELLP syndrome tidak disebutkan.
Tidak ada efek signifikan pada penggunaan aspirin
dalam kasus PJT atau kelahiran dan dengan
kematian neonatal. Aspirin, secara signifikan,
menurunkan jumlah kasus kelahiran preterm
(19,7% grup aspirin vs 22,2% pada grup kontrol);
penurunan absolut 2,5 0,9 per 100 wanita yang
dith/ (P=0,003) terdapat trend (P=0,0004) yang
secara signifikan lebih besar pada preeklampsia
dengan kelahiran preterm. Terdapat trend yang
sama dalam penurunan penggunaan antihipertensi
dan terapi antikejang di antara para wanita yang
diterapi aspirin dengan kelahiran lebih dini. Pada
suatu analisis, pasien yang akan diprofilaksis
untuk preeklampsia, rata-rata kelahiran atau
kematian perinatal disebabkan oleh preeklampsia,
hipertensi, atau PJT yang terjadi sebelum masa
gestasi 32 mg, karena efek pencegahan penyakit
pada onset awal seharusnya lebih besar, tedapat
5,3% yang diberikan aspirin dibandingkan dengan
10,6% pada plasebo.
Dalam suatu tulisan ilmiah tidak ditunjukkan,
tetapi seperti disebutkan oleh Working group

bahwa terdapat analisis post hoc lain yang

menunjukkan tentang efek protektif aspirin
terhadap umur gestasi; terapi awal dimulai. Data
ini tidak konsisten dengan hasil-hasil Uji
Wallenburg, yang mana menunjukkan efek
protektif yang besar setelah masa gestasi 28
minggu atau juga pada Mc. Parland dkk., yang
mana menunjukkan efek protektif aspirin yang
diberikan setelah masa gestasi 24 minggu. Hasilhasil CLASP menyebutkan bahwa jika dapat
diambil sebuah keuntungan, mungkin lebih
bersifat profilaksis dibandingkan terapi.
Uji ECPPA
Studi grup ECPPA merupakan studi multisenter
berskala besar (12 staf pengajar RS tentang
maternal dan 182 ahli obstetri) di Amerika Latin
bertujuan untuk membuktikan efektivitas aspirin
terhadap wanita yang berisiko tinggi kelahiran
dengan preeklampsia. Sebanyak 109 wanita
diperkirakan mempunyai risiko tinggi terhadap
preeklampsia, atau komplikasinya, antara masa
gestasi 12 - 32 minggu. Para wanita dipilih secara
random untuk mendapatkan aspirin (498 orang)
atau sebagai plasebo (511 orang) sampai kelahiran
dan follow up didapatkan 96%.
Tidak ada perbedaan signifikan antara grupgrup terapi mengenai insiden preeklampsia (6,7%
grup apirin dibandingkan 6% grup plasebo), juga
insiden PJT (8,5% vs 10,1%), atau kelahiran dan
kematian neonatal (7,3% vs 6,0%). Selain itu,
tidak ada perbedaan signifikan dalam insiden
preeklampsia pada grup studi ini, termasuk dengan
TD sistolik 120 mmHg atau lebih (8,5% vs 7,3%)
atau dengan hipertensi kronis (10% vs 7,1%).
Kesimpulannya adalah hasil dari studi ECPPA
tidak mendukung penggunaan profilaksis aspirin
dosis rendah untuk kehamilan pada wanita dengan
risiko tinggi, juga wanita yang menderita
hipertensi kronis atau yang diduga berisiko dengan
preeklampsia onset dini.
Pada tulisan ini, grup ECPPA juga
melaporkan suatu meta-analisis untuk semua uji
coba. Hasil-hasil tersebut memperlihatkan adanya
komplikasi maternal dan neonatal, tanpa solusio
plasenta, perdarahan antepartum, transfusi atau
kematian yang disebabkan perdarahan. Menurut
ECCPA, adanya keterlibatan sistemik pada hasil
uji terapi antitrombosit menunjukkan pengurangan
sebesar 25% pada insiden preeklampsia,
sedangkan adanya penurunan sebesar 75% pada uji
coba pertama. Jika uji coba hipotesis umum
tidak dimasukkan, pengurangan yang nyata pada
uji coba yang lebih besar hanya 17%. Secara
terminologi, pengurangan yang proporsional
menunjukkan bahwa terapi anti trombosit dapat

61
mencegah preeklampsia pada 1 wanita dari 100
wanita yang diterapi, dengan CI 0-2 per 100.
Selain itu, tidak ada bukti efek aspirin pada insiden
kelahiran dan kematian neonatal.
Uji NIH kedua baru-baru ini adalah uji coba
yang terbesar terhadap efek aspirin dosis rendah
pada wanita berisiko tinggi. Multisenter, secara
acak,
plasebo-kontrol,
uji
double-blind
mengikutsertakan 471 wanita dengan IDDM, 747
dengan hipertensi kronis, 688 dengan multifetal
gestasi, dan 606 dengan preeklampsia pada
kehamilan terakhir. Pasien-pasien yang dipilih
mempunyai masa gestasi 13-26 mg (rata-rata 20
mg) dan dengan preeklampsia. Dari grup aspirin
dan plasebo, hasil yang didapat adalah : untuk
diabetes (DM), 18,3% vs 21,6%; untuk kehamilan
multifetal, 11,5% vs 15,9%; untuk wanita dengan

riwayat preeklampsia, 16,7% vs 19%, dan untuk

pasien dengan hipertensi kronis, 26% vs 24,6%.
Pada akhirnya, untuk semua subgrup, trend yang
tidak signifikan sedikit lebih baik dengan terapi
aspirin dosis rendah, kecuali pada pasien dengan
hipertensi kronis. Sebagai kesimpulan, aspirin
tidak mengurangi insiden preeklampsia (RR 0,91,
95% CI 0,78-1,07) pada grup yang teragregasi atau
grup yang berisiko. Selain itu, penemuan BLASP
studi dan Jamiaca studi adalah negatif.
Tabel 5.2 merangkum tentang uji aspirin dosis
rendah. Dalam kesimpulan 20 percobaan baik
skala besar atau kecil tidak dapat menyimpulkan
aspirin sebagai obat yang dapat menghilangkan
preeklampsia, tetapi masalah ini masih belum
terpecahkan

.
Tabel 5-2. Efek aspirin dosis rendah pada preeklampsia
PREEKLAMPSIA
ASPIRIN
PLASEBO
Penelitian kecil93*
10/319
50/284
Penelitian besar
949/13.928
1032/13.765
Semua studi
2404/13.729
1082/14.049

Masalah-masalah pada Uji-uji Coba Awal

Berskala Kecil.
CLASP grup meragukan tentang kesimpulan yang
dibuat berdasarkan uji-uji coba awal berskala
kecil, karena pada periode waktu yang sama
selama studi ini dilakukan, sekitar 300 wanita vs
220 wanita dipilih pada uji coba lain tetapi tidak
dipublikasikan, dan diduga bahwa beberapa uji
coba berskala kecil engan hasil-hasil yang tidak
menjajikan tidak dipublikasikan karena hasilnya
kurang bermakna.
Berdasarkan MRCOG, perbedaan dalam ratarata preeklampsia pada uji coba yang lebih kecil
terdistribusi secara asimetri pada uji-uji coba yang
terbesar, dengan hasil yang positif kuat. Hal ini
menimbulkan bias (publikasi bias) pada studi-studi
yang lebih kecil. Jika hal ini benar, maka hasilhasil yang sudah ada dari uji berskala kecil akan
memberikan bias pada efek dari terapi trombosit.
Namun, beberapa bias negatif, sejauh jurnal
internasional masih memperhatikan, mungkin juga
telah dilakukan setelah publikasi dari uji-uji coba
yang besar.
Beberapa studi pada grup-grup terseleksi atau
di negara berkembang meunjukkan hasil yang
bagus tentang aspirin dosis rendah. Sebagian besar
studi sudah dipublikasikan dalam jurnal medikal
juga jurnal-jurnal internsional. Salah satu uji yang
menarik dilaporkan oleh Ramaiya dan Mgaya,
yang mana menggunakan sampel urin untuk

ODDS RATIO
0.18
0.90
0.87

95% CI
0.09-0.36
0.83-0.99
0.80-0.96

deteksi aspirin untuk mengecek tingkat kepatuhan

pasien. Mereka menggunakan studi double-blind
acak prospektif; 201 primigravida pada 20 minggu
masa gestasi dan lebih dari 20 minggu disaring
menggunakan tes roll-over, 126 wanita yang
dipilih diterapi dengan dosis aspirin per hari (80
mg) dan sebagi plasebo. Insiden PIH pada grup
aspirin
secara
signifikan
lebih
rendah
dibandingkan grup plasebo: 3,17% vs 15,9%
(P=0,02). Penulis menyimpulkan bahwa dosis
rendah harian aspirin yang diberikan sejak 20
minggu masa gestasi secara signifikan mengurangi
insiden PIH.
Ini adalah uji yang ketiga yang mana tingkat
kepatuhan dites dengan metode biokimia, dan 3
dari uji-uji coba ini menyediakan data yang kuat
tentang penggunaan aspirin. Uji coba lainnya yang
dilakukan di negara-negara di luar US dan Eropa
dilaporkan oleh Wang & Li dan dari Pakistan oleh
Gilani & Khan.
Editorial dari British Journal of Obstetrics dan
Gynaecology memberikan penjelasan lain
mengenai hasil-hasil negatif dari uji coba utama.
Uji coba aspirin dosis rendah adalah uji coba
pragmatik yang mana hasil tersebut dipengaruhi
oleh dilusi dari uji-uji coba pada wanita-wanita
dengan risiko rendah terhdap preeklampsia.
Menurut Grant, batasan efek terapi pada uji-uji
coba berskala kecil adalah nyata, dan alasan untuk
adanya perbedaan antara uji-uji coba yang yang

62
berskala besar dan kecil adalah diikutkan dalam
kriteria. Wanita-wanita pada uji coba berskala
kecil adalah yang berisiko tinggi preeklampsia,
dengan insiden antara 13-40%.
Masalah-masalah pada Uji-Uji Berskala Besar
Tingkat kepatuhan adalah problem yang paling
penting dalam uji-uji bersakala besar. Para wanita
hamil diketahui tidak patuh dalam menggunakan
obat, walaupun randomisasi lebih daripada 25.000
wanita, namun yang patuh hanya sedikit. Pada
studi Australia mengenai pasien-pasien dengan
risiko tinggi, ternyata tedapat 15% grup aspirin
dan 20% grup plasebo yang tidak patuh. Pada
studi CLASP, sebanyak 96% yang pada awalnya
mengikuti medikasi, hanya 66% dan 88% yang
melanjutkan pengobatan untuk minimal 95% dan
80%, yaitu antara waktu dilakukan random sampai
kelahiran.
Pada
uji
CLASP,
gambaran
ketidakpatuhan terlihat dari kuesioner yang baru
dikirim setelah 3 bulan paska kelahiran, terdapat
10% sampel yang terdiri dari para wanita yang
bayi-bayinya diyakini untuk hidup dan sehat.
Walaupun mungkin hanya sebagai suatu jalan
untuk melanjutkan ke studi yang berskala besar,
tetapi tidak dapat dihindari bahwa risiko
ketidakpatuhan tidak dapat dihilangkan, khususnya
pada wanita dengan keluaran perinatal yang
kurang baik.
Seperti yang sudah disebutkan di awal, hanya
3 uji coba yang menggunakan tes biokimia untuk
mengecek kepatuhan wanita yang menggunakan
aspirin.
Problem
lainnya
adalah
waktu
randomisasi. Sebagai contoh, uji ECCPA
waktunya sama dengan uji CLASP, pasien yang
dipilih yaitu antara 12-32 minggu masa gestasi.
Hanya 8% wanita yang memulai dengan aspirin
pada 12 minggu masa gestasi dan hanya sekitar 1/3
dari pasien yang dipilih sebelum 12 minggu masa
gestasi.
Problem yang sama juga terjadi pada studi
NIH- rata-rata waktu randomisasi adalah sekitar 20
minggu masa gestasi. Namun pada uji lain, yaitu
analisis data dari grup wanita yang diambil
sebelum 20 minggu masa gestasi menunjukkan
bahwa aspirin mempunyai efek menguntungkan.
Kata hati-hati seharusnya dibuat bila aspirin
tidak diletakkan pada kontainer tertutup,
khususnya jika studi-studi tersebut dilakukan pada
daerah tropis/ subtropis. Aspirin stabil pada udara
kering tetapi dapat terhidrolisis oleh suhu lembab,
khususnya pada lingkungan yang panas. Jika
aspirin tidak disimpan secara benar pada
lingkungan yang panas dan lembab, aspirin dapat
kehilangan efikasinya. Selain itu, peringatan
tersebut digunakan dalam intepretasi studi yang

menggunakan tes protein-stick untuk memeriksa

proteinuria, karena lemahnya atau tidak adanya
monitor yang dapat menginduksi Cohcaren
kolaborasi.
Cohrane
kolaborasi
saat
ini
telah
memperbaharui efek sistemik dan keamanan dari
agen trombosit dalam mencegah preeklampsia dan
penggunaan aspirin adalah sbb:
1. Terdapat penurunan sebesar 15% risiko
preeklampsia (32 uji terhadap 29.331 wanita;
rr 0,85; 95% CI 0,78-0,92). Pengurangan ini
tampak lebih besar bila plasebo tidak ada.
2. Terdapat penurunan sebesar 7% terhadap
risiko kelahiran kurang dari 37 minggu (23 uji
thd 28.268 wanita; RR 0,92; 95% CI, 0,880,97).
3. Tedapat penurunan sebesar 14% thd kematian
fetal dan atau neonatal (30 uji thd 30.093
wanita; RR 0,86; 95% CI, 0,75-0,99).
Pengurangan ini paling besar pada wanita
yang berisiko tinggi (4134 wanita; RR 0,73;
95% CI, 0,56-0,96). Tidak ada perbedaan
signifikan antara grup terapi dan grup kontrol
terhadap insiden bayi SGA (25 uji thd 20.235
wanita; RR 0,91; 95% CI 0,83-1,00), solusio
plasenta dan SC.
Aspirin
dosis
rendah
memperbaiki
keseimbangan PGI2/ TXA2, sehingga tidak
mengherankan jika obat ini dapat menjadi harapan
bagi kita ?
1. Penjelasan yang paling mungkin untuk
perbedaan ini adalah bahwa keseimbangan
PGI2/TXA2 bukanlah satu-satunya dan bukan
yang utama, melibatkan jalur biokimia yang
patogen. Faktor endotelial-relaksasi (nitric
oxide) mungkin dapat menjadi vasodilator
utama dan inhibitor trombosit selama
kehamilan. Jika PGI2 hanya satu-satunya
hormon penyelamat dalam mikrosirkulasi, kita
dapat berharap untuk dapat melihat beberapa
dampak dari aspirin dosis rendah hanya pada
preeklampsia berat atau onset ataupun
keduanya dan khususnya pada insiden HELLP
syndrome. Selain itu, TXA2 ternyata tidak
hanya sebagai faktor trombosit yang penting
dalam
patofisiologi,
sebagai
contoh,
Middelkoop dkk. membuktikan bahwa adanya
peningkatan trombosit yang berasal dari
serotonin
juga
dapat
menyebabkan
preeklampsia.
2. Aterosis akut tidak berbeda dengan lesi
ateromatosus pada aterosklerosis. Trombin
adalah agonis trombosit yang utama yang
menyebabkan lesi ateromatous. Karena
trombin adalah aspirin-independent agonis

63
maka aspirin tidak akan mempengaruhi
trombosis arteri lokal.
3. Menurut Walsh, dosis dari aspirin seharusnya
cukup tinggi untuk menghambat sintesis
Prostaglandin H plasental dan juga produksi
lipid peroksida. Jika produksi lipid peroksida
plasenta tidak cukup dihambat, lipid peroksida
tersebut dapat berlaku sebagai stimulus yang
kuat untuk sintesis TXA2 berikutnya. Bila
aspirin bekerja secara bebas dalam
mempengaruhi trombosit, seperti pengurangan
produksi lipid peroksida, dosis yang lebih
tinggi mungkin efektif. Dua buah studi
mendukung pendapat tersebut, satu studi tidak
randomisasi dan yang lain randomisasi yang
mana digunakan dosis aspirin yang lebih
besar. Kedua studi ini menunjukkan adanya
pengurangan dalam insiden preeklampsia dan
risiko janin.
4. Komsumsi trombosit fetal adalah insufisiensi
plasenta yang mana mungkin berhubungan
dengan aktivasi sel endotel. Berdasarkan
konsumsi oral aspirin pada ibu, hanya dosis
yang sangat kecil yang dapat mencapai
plasenta. Trombosit fetal tidak atau minimal
dipengaruhi oleh terapi aspirin dosis rendah.
Faktanya adalah trombosit tidak dipengaruhi
oleh aspirin dosis rendah, karena konsekuensi
farmakokinetik aspirin mungkin memberikan
penjelasan lain mengenai efek dari aspirin
dosis rendah.
5. Yang perlu dicatat adalah tidak ada penurunan
kematian perinatal dalam keseluruhan uji
mayor. Hal ini menunjukkan kekuatan yang
tidak adekuat, aspirin secara alternatif
mempunyai efek nyata pada pembuluh darah
uteroplasenta tetapi mencegah manifestasi
maternal seperti proteinuria.
Aspek yang aman dari aspirin dideskripsikan
dalam rangkuman yang lebih detail. Secara
keseluruhan, uji-uji berskala besar membuktikan
bahwa aspirin adalah aman untuk fetus dan bayi
yang baru lahir, tidak ada bukti adanya
peningkatan terjadinya perdarahan neonatal.
Aspirin dosis rendah aman untuk ibu, dan anestesi
epidural adalah aman pada wanita hamil yang
menggunakan aspirin dosis rendah.
Usaha Lain untuk Memperbaiki Keseimbangan
PGI2- TXA2; Omega 3 FFA Rantai Panjang
Walaupun studi awal menyebutkan bahwa diet
ikan berperan dalam mencegah penyakit jantung
koroner, tidak ditemukan studi-studi epidemiologi
dari Dyeberg dan Bang sampai tahun 1975 di
mana asosiasi ini menjadi yang perlu dicatat.
Daviglus, dkk mendapatkan data epidemiologi dari

grup yang terdiri dari 1822 pria yang menunjukkan

adanya hubungan terbalik antara konsumsi ikan
dengan kematian akbat PJK. Ketika Omega 3
dimasukkan dalam diet, asam eicosapentaenoic
dan docosahexaenoic berkompetisi dengan asam
arakidonat dalam beberapa cara :
1. Mereka menghambat sintesis asam Arakidonat
dari asam Linoleat.
2. Mereka berkompetisi dengan asam Arakidonat
untuk 2 posisi dalam membran fosfolipid,
sehingga mengurangi kadar asam Arakidonat
plasma dan seluler.
3. Asam Eicosapentaenoic berkompetisi dengan
asam Arakidonat sebagai substrat untuk
cyclooxygenase, menghambat produksi TXA2
oleh trombosit, dan memproduksi hanya
sebagian kecil TXA2 inaktif.
Pada sel-sel endotel, produksi dari PGI2 tidak
benar-benar dihambat dan aktivitas fisiologis PGI2
yang mana disintesis dari asam Eicosapentaenoic,
ditambahkan untuk PGI2. Hasilnya adalah
perubahan dalam keseimbangan hemostasis dalam
fase vasodilasi, dengan agregasi trombosit
minimal. Diet Omega 3 juga mengurangi lesi
vaskular proliferatif pada primata, dan efeknya
mungkin diperantarai oleh produksi trombin yang
tidak sempurna. Adair, dkk. mengevaluasi efekefek dari suplemen Omega 3 pada sensitivitas
vaskular melalui tes sensitivitas terhadap Ag II.
Sepuluh subyek dengan kehamilan yang sehat dan
dengan masa gestasi 24-34 minggu menjadi
partisipan. Masih-masing subyek diberikan kapsul
yang
mengandung
3,6
gram
asam
Eicosapentaenoic per hari. Tes sensitivitas AG II
dilakukan sebelum dan 28 hari setelah pemberian
suplemen. Dosis efektif sebelum terapi (13,6 6,3
ng/kg/min) kurang signifikan dibandingkan setelah
pemberian suplemen (35,8 15,9 ng/kg/min),
menunjukkan bahwa dosis tinggi Omega 3
meningkatkan kehamilan-tergantung refraktor Ag
II.
Studi terbesar terhadap efek pemberian
minyak ikan dilakukan terhadap kurang lebih 5000
wanita hamil, seperti yang dilaporkan oleh
Peoples League of Health pada tahun 1946.
Walaupun studi ini memiliki keterbatasan dalam
metodologi, insiden preeklampsia tetap mengalami
penurunan. Pada studi kuesioner terhadap kurang
lebih 6500 wanita hamil di Denmark yang tidak
merokok selama kehamilan, Olsen dkk.
menunjukkan suatu hubungan positif antara
konsumsi ikan dengan berat plasenta, BB lahir,
dan lingkar kepala neonatus. Pemberian minyak
ikan pada kehamilan tua menghasilkan
peningkatan TXB3 dan PG3 dan penurunan TXB2.
B

64
Karena efek-efek yang menguntungkan
tersebut maka dimulailah beberapa uji coba
tentang efek minyak ikan. Olesan, dkk.
melaporkan tentang hasil studi terbesar juga uji
FOTIP. Pada 6 uji coba, wanita dengan kehamilan
risiko tinggi secara acak dipilih untuk
mendapatkan minyak ikan atau minyak olive
selama 20 mg masa gestasi. (Tabel 5.3) Empat dari
uji coba tsb merupakan profilaksis, tedapat
232,280, dan 386 wanita yang sudah mengalami
kelahiran preterm, IUGR, atau kehamilan dengan
hipertensi dan preeklampsia, dan 579 wanita
dengan kehamilan kembar. Minyak ikan
mengurangi risiko kelahiran preterm dari 33%
menjadi 21% (OR, 0,54; 95% CI, 0,30-0,98) tetapi
tidak berefek pada keluaran. Pada kehamilan
kembar, risiko untuk 3 keluaran tidak berbeda.
Minyak ikan tidak nampak sebagai suatu solusi.

Modulasi dari L- Arginin Nitrit Oksida- Siklik

Guanosi 3, 5 Monofosfat (cGMP)
Salah satu dari penemuan yang paling
mengejutkan pada tahun akhir-akhir ini adalah
penemuan nitrit-oxide plus L-citrulline sintesis
dari L-arginin pada banyak tipe sel, termasuk selsel endotel, trombosit, dan makrofag. Secara teori,
donor nitrit oxide dapat mencegah preeklampsia.
Walaupun nitrat dapat mengobati angina pektoris
lebih dari satu abad, hanya mekanisme terbaru
yang diklarifikasi. Nitrat dari nitrit oksida, yang
mana menyebabkan vasodilatasi langsung dari
arteri-arteri koronaria. Istilah nitrovasodilator
adalah untuk semua agen yang dapat menimbulkan
formasi dari reaktif nitrit-oksida- radikal bebas
dalam inkubasi dan meningkatkan sintesis cGMP.

Tabel 5-3. Pengaruh minyak ikan pada hipertensi dalam kehamilan: penelitian multisenter minyak
ikan di Eropa.
Hipertensi karena
Minyak ikan
Minyak kelapa
OR
95 % CI
kehamilan
Hipertensi karena
55/167
61/183
0.98
0.63-1.53
kehamilan berulang
Kehamilan kembar
38/274
38/279
1.39
0.83-2.32
*Berulangnya hipertensi karena kehamilan pada pasien dengna riwayat preeklampsia sebelumnya dan atau
hipertensi karena kehamilan
Studi-studi pertama mengenai nitrogliserin pada
kehamilan dilakukan pada pasien-pasien dengan
preeklampsia berat. Cotton, dkk. membuktikan
bahwa nitrogliserin I.V bersifat poten, cepat dalam
hemodinamik T1/2 yang diukur dalam menit.
Nitrogliserin mengurangi MAP (mean arterial
pressure) 27,5% tanpa perubahan yang signifikan
dalam HR, CVP, atau SV pada 6 orang pasien
dengan kehamilan yang diinduksi hipertensi.
Tekanan kapiler pulmonar berkisar dari 9 3
sampai 4 2 mmHg, sedangkan cardiac index
berkurang dari 3,51 0,67 sampai 2,87 0,76
L/min/m2. O2 delivery secara signifikan dari 617
78 sampai 491 106 ml/min/m2. walaupun volume
ekspansi tidak mempengaruhi MAP, kombinasi
antara ekspansi volume darah dan nitrogliserin
menghasilkan resistensi terhadap efek hipotensi
dari nitrogliserin. Cardiac index, PCWP, dan
pemakaian O2 berbeda dari nilai semula.
Studi Grunewald dkk terhadap 12 pasien
dengan preeklampsia berat (TD diastolik 110
mmHg atau lebih). Semua pasien mendapat
nitrogliserin I.V dengan dosis bertahap, meningkat
dari 0,25 g/kg/min sampai TD diastolik menurun
di bawah 100 mmHg. Selama diinfus, TD
menurun secara signifikan. Pola Doppler pada

arteri uterina tidak berubah secara signifikan,

pulsasi arteri umbilikus menurun secara signifikan
dari 1,41 0,14 sampai 1,230,08. Kadar cGMP
darah
tidak
berubah
secara
asensial.
Efek yang sama dilaporkan juga oleh Giles
dkk.. Ramsay dkk. membuktikan bahwa gliseril
trinitat I.V yang diberikan pada trimester pertama
dapat menyerupai perubahan fisiologis dari arteri
uterina pola FVW yang dapat dilihat pada gestasi
lanjut dan juga menyebabkan resistensi arteri
uterina pada pasien dengan risiko tinggi terhadap
preeklampsia karena adanya abnormalitas pada
index resistensi arteri uterina.
De Belder dkk. melaporkan suatu kasus
HELLP syndrome, yang mana sukses mengatur Snitroglutation, suatu donor nitric oxide dan Lees
dkk. melaporkan bahwa infus S-nitroglutation
mengurangi TD maternal, aktivasi trombosit, dan
resistensi arteri uterina tanpa kompromasi lebih
lanjut dengan indeks Dopller pada grup yang
terdiri dari 10 wanita dengan preeklampsia berat
dengan masa gestasi 21-33 minggu.
Beberapa uji coba saat ini mengalami
peningkatan dalam mengakses efikasi dan
modulasi nitrit oksida pathway, sebagai akibat diet
suplemen L-arginin, dalam mencegah da

65
mengobati preeklampsia. Selain itu, uji acak
dengan jumlah wanita berisiko preeklmapsia yang
terbatas menunjukkan adanya pengurangan yang
signifikan dalam rata-rata kejadian preeklampsia
pada wanita yang mendapat 1000 mg vit C dan
400 I.U vitamin E. Sebagai kesimpulan, rata-rata
gangguan hipertensi adalah sama dan tidak ada
perbedaan dalam keluaran perinatal.
RUJUKAN
1.

2.

3.

4.

5.

6.
7.
8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Department of Health, Welsh Office, Scottish

Home and Health Department, DHSS Northern
Ireland. Report on Confidential Equiries into
Maternal Death in United Kingdom 1985-1987.
London: Her Majestys Stasionery Office, 1991.
Duley L. Maternal mortality associated with
hipertensive disorders of pregnancy in Africa, Asia,
Latin America, and the Carribean. Br J Obstet
Gynaecol 1992;99:547-553.
Naeye RL, Friedman CA: Cause of perinatal death
associated with gestational hypertension and
proteinuria. Am J Obstet Gynecol 1979;133:8-10.
Working Grup on High Blood Pressure in
Pregnancy. The National High Blood Pressure
Education Program Working Grup Report on High
Blood Pressure in Pregnancy: Consensu Report.
Am J Obstet Gynecol 2000;83:S1-S22.
Hauth JC, Ewll MG, Levine RJ, Sibai B, et al.
Pregnancy uotcome in healthy nuliparas who
developed
hypertension.
Obstet
Gynecol
2000;95:24-28.
Sibai BM. Preeclampsia-eclampsia. Curr Probl
Obstet Gynecol Fertil 1990;13:3-45
Hamlin RMJ. The prevention of eclampsia and
preeclampsia. Lancet 1952;i:64-68.
Crowther C, Chalmers I. Bed rest and
hospitalization during pregnancy. In Chalmers I,
Enkin M, Keirse MJNC (eds). Effective Care in
Pregnancy and Childbirth. Oxford: Oxford
University Press, 1989, pp 624-632.
Robert JM, Redman CWG. Pre-eclampsia: More
han pregnancy induced hypertension. Lancet
1993;341:1447-1451.
Dekker GA, van geijn HP. Endothelial dysfunction
in preecalmpsia: part I. Primery prevention:
therapeutic prospectives. J prinet Med 1996;24:99117.
Smarason AK, SargentIL, Starkey PM, Redman
CWG. The effect of placental sincytiotrofhoblast
micrivillous membranes from normal and
preeclamptic womwn on the grawth of endothelial,
cells in vivo. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:943949.
Zaeman GG, Dekker GA. Pathogenesis of
preeclampsia: A hyphothesis. Clin Obstet Gynecol
1992;35:317-337.
Concard KP, Benyo DF. Placental cytokines and
the pathogenesis of preeclampsia. Am J reprod
Immunol 1997;37:240-249.
Cooper DW, Breenecks SP, Wilton AN. Genetics
of preecalmpsia. Hypertens Preg 1993;12:1-23.

15. Robillard PY, Hulsey TC, Alexander GR, et al.

Paternity pettern and risk of preeclampsia in the
last pregnancy in multiparae. J Reprod Immunol
1993;24:1-12.
16. Trupin LS, Simon LP, Eskenazi B. Change in
paternity: A risk factor for preeclampsia in
multipras. Epidemiology 1996;7:240-244.
17. Klonoff-Cohen HS, Savitz DA, Cefalo RC,
McCAnn MF. An epidemiologic study of
contracepion
and
preeclampsia.
JAMA
1998;262:3143-3147.
18. Robillard PY, Hulsey TC, Preianin J, et al.
Assocition of pregnancy-induced hypertension with
duration of sexual cohabitation before conception.
Lancet 1994;344:973-975.
19. Clark DA. Does immunological intercourse prevent
preeclampsia ? Lancet 1994;344:969-970.
20. Dekker GA. Oral tolerization to peternal antigens
and preeclampsia [Abstract SPO]. Am J Obstet
Gynecol 1996;174:516.
21. Walsh SW. Lipid peroxidation in pregnancy.
Hypertens Pregn 1994;13:1-31.
22. Halliwel B, Guuteridge JMC, Cross CE. Free
radicals, antoixidants, and human disease: Where
are we now? J Lab Clin Med 1992;119:598-620.
23. Lu B, Zhang SW, Huang B, Liu W, Li CF.
Changes in selinium in patiens wityh pregnancyinduced hypertension. Chin J Obstet Gynecol
1990;25:325-327.
24. Stark JM. Pre-eclampsia and cyticines induced
oxidatives stress. Br J Obstet Gynaecol
1990;100:105-109.
25. Shankklin DR, Sibai BM. Ultrastructural aspect of
preeclampsia: I. Placental bed and uterine boundary
vessels. Am J Obstet Gynecol 1989;161:735-741.
26. Shanklin DR, Sibai BM. Ultrastrucruural aspects of
peeclampsia: II. Mitochondrial changes. Am J
Obstet Gynecol 1990;163:943-953.
27. OBrien WF. Predicting preeclampsia. Obstet
Gynecol 1990;75:445-452.
28. Dekker GA, Sibai BM. Early dtection of
preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1991;165:160172.
29. Magann EF, Martin JN Jr. The laboratory
evaluation of hypertensive gravidas.
Obstet
Gynecol Surv 1995;50:138-145.
30. Villar MA, Sibai BM. Clinical significance of
elevated mean arterial blood pressure in second
trimesterand treshold increase in sistolic ao
diastolic blood pressure during the third trimester.
Am J Obstet Gynecol 1989;160:419-423.
31. Conde-Agudelo A, Belizan JM, lede R, Bergel EF.
What does an elevated mean erterial pressure in the
second half of pregnancy predict-gestational
hypertension or preeclampsia? Am J Obstet
Gynecol 1993;169:509-514.
32. Masse J, Forest J-C, Moutquin J-M, et al. A
propective study of several potential biologic
markers for early prediction of preeclampsia. Am J
Obstet Gynecol 1993;169:502-508.
33. Dekker GA, Makowitz JW, Wallenburg HCS.
Comparison of prediction of pregnancy-induced

66

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

hypertensive disease by angiotensin II esnsitivity

and supine pressor test. Br J Obstet Gynaecol
1990;97:817-821.
Dekker JA, Walker JJ. Maternal assesment in
pregnancy-induced hypertensive disorder: Special
investigations and their pathophysiological basis. In
Walker JJ, Gant NF [eds]. Hypertension in
Pregnancy. Londo: Champman & Hall, 1997, pp
107-161.
Sanchez- Ramos L, Sandroni S, Andres FJ, Kaunitz
AM. Calcium excretion in preeclampsia. Obstet
Gynecol 1991;77:519-513.
Rodrigues MH, Masaki DI, mestman J, et al.
Calcium/creatinine ratio and microalbuminuria in
the prediction of preeclampsia. Am Harrington K,
Goldfard C, Carpenter RG, Campbell S.
Transvaginal uterine and umbilical artery
1988;159:1452-1458.
Hutchesson ACJ, Machintosh MC, Duncan SLB, et
al. Hypocalciuria and hypertension in pregnancy: A
prospective study. Clin Exp Hypertens Pregn
1990;B9:115-134.
Sorensen TK, Williams MA, Zingheim RW, et al.
Elvated
second-trimester
human
chorionic
gonadotropin and subsequent pregnancy-induced
hypertension. Am J Obstet Gynecol 1993;169:834838.
Vaillant P, David E, Constant I, et al. Validity in
nulliparas of increased beta- human chorionic
gonadotropin at mid term for predicting in
preganncy induced-hypertension complicated with
proteinuria and intra uterine growth retardation.
Nephron 1996;72:557-563.
Muller F, Sevey L, Le Fiblec B, et al. Maternal
serum human chorionic gonadotropin kadar at
fifteen weeks is a predictor for preeclampsia. Am J
Obstet Gynecol 1989;161:432-436.
Walker JJ, Dekker GA. Etiology and
pathophysiology of hypertension in pregnancy. In
Walker JJ, Gant NF [eds]. Hypertension in
Pregnancy. London: Campman & Hall, 1997,pp
39-75.
Balleger V, Spitz B, Kiekens L, et al. Predictive
value of increased plasma kadars of fibronectin in
gestational hypertension. Am J Obstet Gynecol
1989;161:432-436.
Halligan A, Bonnar J, Sheppard B, et al.
Haemostatic, fibrinolytic and endothelial variables
in normal pregnancies and pre-eclampsia. Br J
Obstet Gynaecol 1994;101:488-492.
Murphy JF, Newcombe RG, ORiordan JO, te al.
Relation of haemoglobin kadars in first and second
trimesters to outcome of pregnancy. Lancet
1986;i:992-994.
Pearce JM, MacParland P. Uteroplacental
circulation. Contemp Rev Obstet Gynaecol
1991;3:6-12.
Campbell S, Pearce JMF, Hackett G, et al.
Qualitative assessment of uteroplacntal blood flow:
Early screening test for high-risk pregnancies.
Obstet Gynecol 1986;68:649-653.

47. Steel SA, Pearce JM, MacPArland P, et al. Early

doppler ultrasuond screening in prediction of
hypertensive disorder of pregnancy. Lancet
1990;335:1548-1551.
48. Harrington K, Cooper D, Lees C, et al. Doppler
ultrasound of the uterine arteries: The importance
of bilateral notching in prediction of preeclampsia,
placental abruption or delivery of a sm: II-forgestational-age baby. Ultrasound Obstet Gynecol
1996;7:182-188.
49. Harrington K, Goldfard C, Carpenter RG,
Campbell S. Transvaginal uterine and umbilical
artery Doppler examination of 12-16 weeks and the
subsequent development of pre-eclampsia and
intrauterine growth factor retardation. Ultrasound
Obstet Gynecol 1997;9:94-10.
50. Steegers EAP, Eskes TKAB, Jonsma HW, Hein
PR. Dietary sodium restriction during pregnancy: A
historical review. Eur J Obstet Gynaecol Reprod
Biol 1991;40:83-90.
51. Robinson M. Salt in pregnancy. Lancet 1958;I:178181.
52. Van Buul BJA, Steegers EAP, Jongsma HW, et al.
Dietary sodium restriction in prophylaxis of
hypertensiv disorder of pregnancy: Effects on the
intake of other nutriens, Am J Clin Nutrition
1995;9:497-507.
53. Baker PN. Posibly dietary measures in the
prevention of pre-eclampsia and eclampsia.
Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1995;9:497-507.
54. Green J. Diet and the prevention of pre-eclampsia.
In Chalmers I, Enkin M, Keirse MJNC [eds].
Effective Care in Pregnancy and Childbirth.
Oxford: Oxford University Press, 1989, pp 281300.
55. Collin R, Yusuf S, Peto R. Overview of
randomised tria of diuretics in pergnancy. Br Med J
1985;290:13-17.
56. Collins R, Wallenburg HCS. Pharmacological
prevention nad teratment of hypertensive disorders
in pregnancy. In Chalmers I, Enkin M, Keirse
MJNC [eds]. Effective Care in Pregnancy and
Childbirth. Oxford: Oxford University Press, 1989,
pp 512-533.
57. Skajaa K, Dorup I, Sandstrom B-M. Magnesium
intake and status and pregnancy outcome in a
Danish populatoin. Br J Obstet Gynaecol
1991;98:919-928.
58. Sibai BM, Villar MA, Bray E, Magnesium
supplementation during pregnancy: A duoble-blind
randomized controlled clinical trial. Am J Obstet
Gynecol 1989;161:115-119.
59. Repke JT. Prevention of preeclampsia. Clin
Perinatol 1991;18:779-792.
60. Hunt IF, Murphy NJ, Cleaver AE, et al. Zinc
supplementation during pregnancy: Effect on
selected b;ood constituents an on progress and
outcome of pregnancy in low-income womwn of
Mexican descent. Am J Clin Nutr 1984;40:508521.
61. Mahomed K, James DK, Golding J, McCabe R.
Zinc suplementation during pregnancy: A duoble-

67

62.

63.

64.

65.

66.

67.

68.

69.

70.

71.
72.

73.

74.
75.

76.

77.
78.

blind
randomized
controlled
trial.
BMJ
1989;199:826-830.
Thompson AM. Diet in pregnancy: 3. Diet in
relation to the course and outcome of pregnancy. Br
J Nutr 1959;13:509-525.
Belizan JM, Villar J, Gonzalez L, et al. Calcium
suplementation to prevent hypertensive disorders of
pregnancy. N Engl J Med 1991;325:1399-1405.
Bucher HC, Guyyat GH, Cook RJ, et al. Effect of
calcium suplementation on pregnancy-induced
hypertension and preeclampsia: A meta-analysis of
randomized
controlled
trials.
JAMA
1996;275:1113-1117.
Marcoux S, Brisson J, Fabia J. Calcium intake from
dairy product and supplements and the risk of
preeclampsia and gestational hypertension. Am J
Epidemiol 1991;133:1266-1272.
Levine RJ, Hath JC, Curet LB. Trial of calcium to
prevent preeclampsia. N engl J Med 1997;337:6976.
66a.Atallah AN, Hofmeyr GJ, Duley L. Calcium
supplementation during pregnancy for preventing
hypertensive disorders and related problems
[Cochrane Review]. In The Cochrane Library,
Issue 1. 2000. Oxford: Update Software.
66b.DerSimonian R, Levine RJ. Resolving
idcrepancies between a meta-analysis and
subsequent large controlled trial. JAMA
1999;282:664-670.
66c.Crwther CA, Hiller JE, Pridmore B, et
al.Calcium supplementation in nuliparous women
for the prevention o pregnancy-induced
hypertension, preeclampsia and preterm birth: An
Australian randomized trial. FRACOG and the
ACT Study Grup. Aust N Z J Obstet Gynecol
1999;39:12-18.
Wallernburg HCS. Changes in the coagulation
system and trombosits in pregnancy-induced
hypertension and preeclampsia. In SharpF,
Symonds EM [eds]. Hypertension in Pregnancy.
Ithaca, NY: Perinatology Press, 1987, pp 227-248.
Redman CWG. Trombosits and the beginning of
preeclampsia. N Eng J Med 1991;323:478-480.
Middelkop CM, Dekker GA, Kraayenbrink AA,
Popp-Sjinders C. trombosit-poor plasma serotonin
in normal and preeclamptic pregnancy. Clin Chem
1993;39:1675-1678.
Gant NF, Daley GI, Chand S, et al. A study of
Angiotensin-II pressor response throughout
primigravid
pregnancy.
J
Clin
Invest
1973;52:2682-2689.
Fitzgerald DJ, Entman ss, Mulloy K,
Fitzgerald DJ, Rocki W, Murray R, et al.
Thromboxane A2 synthesis in pregnancy-induced
hypertension. Lancet 1990;335:751-754.
Friedman SA. Preeclampsia: A review of the role
of porstaglandins. Obstet Gynecol 1988;71:122137.
Harker LA. Trombosits and vascular thrombosis. N
Engl J Med 1994;330:1006-1007.
Moran N, Fotzgerald GA. Mechanism of action of
antipletelet drugs. In Colman RW, Hirsch J, Marder

79.

80.

81.
82.
83.

84.

85.

86.

87.
88.

89.

90.

91.

92.

93.
94.

VJ, Salzman EW [eds]. Hemostasi and thrombosis:

Basic principels and Clinical Practice 3 rd ed.
Philadelpia: JB Lippicont, 1994,pp 1623-1637.
Sibai BM, Miro R, Chesney CM, Leffer C. Low
dose aspirin in pegnancy. Obstet Gynecol
1989;74:551-557.
Louden KA, Broughton Pipkin F, Symonds EM, et
al. A randomized placebo-controlled study of the
effect of low dose aspirin on trombosit reactivity
and serum thromboxane B2 production in normal
pregnant women, in pregnancy, and in gestationla
hypertension. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:371376.
Pratono C. Aspirin as an antitrombosit drugs. N
Engl Med 1994;330:1287-1294.
Paderson AK, FitzGerald GA. Dose-related kinetics
of aspirin. N Engl J Med 1984;311:1206-1211.
Bjornsson TD, Schneider DE, Berger H Jr. Aspirin
acetylates
fibrinogen
enhance
fibrinolysis:
Fibrinolytic effect is independent of changes in
plasminogen activator kadar. J Pharmacol
Experimental Therapy 1989;250:154-161.
Rinder CS, Student LA, Bonan JL, et al. Aspirin
does not inhibit adenosine diphosphate-induced
trombosit
alpha-granule
release.
Blood
1993;82:505-512.
Walsh SW, Wang Y, Kay HH, McCoy MC. Low
dose aspirin inhibits lipid peroxides and
thromboxane but not prostacyclin in pregnant
women. Am J Obstet Gynecol 1992;167:926-930.
Kaplanski G, Porat R, Aiura K, et al. Activated
trombosits induce endothelial secretion of
interleukin-8 in vitro via interleukin-1 medoated
event. Blood 1993;82:2492-2495.
Crandon AJ, Asherwood DM. Effect of aspirin on
incidence of pre-eclampsia. Lancet 1979;i:1356.
Sanchez-Ramos L, OSullivan MJ, Garrido
Calderon J. Effect of low-dose aspirin on
angiotensin II presoor response inhuman
pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1987;156;193194.
Wallernburg HCS, Dekker GA, Makowitz JW,
Rotmans N. effect of low-dose aspirin on vascular
refractorinessin Angiotensin-sensitive primigavid
women. Am J Obstet Gynecol 1991;164:11691173.
Beaufils M, Donsimoni R, Uzans S, Colau JC.
Prevention of Pre-eclampsia by early antitrombosit
therapy. Lancet 1985;i:850-842.
Dekker GA, Sibai BM. Low-dose aspirin in the
prevention of preeclampsia and fetal growth
retardation: Rationale, mechanism, and clinical
trials. Am J Obstet Gynecol 1993;168:2140227
Parazzini F, Benedetto C, Frusca T, et al. Low dose
spirin in prevention and teratment of intrauterine
growth retardation
and pregnancy induced
hypertension. Lancet 1993;341:396-400.
Louden KA. Aspirin in pregnancy [letter]. Lancet
1993;341:753.
Hauth JC, Goldenberg RL, Parker R Jr, et al. Low
dose aspirin therapy to prevent preeclampsia. Am J
Obstet Gynecol 1993;168:1083-1093.

68
95. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Prevention of
preeclampsia with low-dose aspirin in helathy
nulliprous pregnant women. N Engl J Med
1993;329:1213-1218.
96. CLASP Collaborative Grup. CLASP: A
randomized trial of low-dose aspirin for the
prevention and treatment of preeclampsia among
9364 pregnant women. Lancet 1994;343:619-629.
97. Lilford RJ. Report of a workshop. Whwre next for
prophylaxis agains pre-aclampsia? Br J Obstet
Gynaecol 1996;103:603-6-7.
98. Wallenburg HCS, Dekker GA, Makowitz JW,
Rotmans P. Low-dose aspirin in prevents
pregnancy induced hypertension and pre-eclampsia
in angiotensin-sensitive primigravide. Lancet
1986;1:1-3.
99. McParland P, Pearce JM, Chamberlain GVP.
Doppler ultrasuon and aspirin in recognitionand
prevention of pregnancy-induced hypertension.
Lancet 1990:I:1552-1555.
100. Atallah AN. ECPAA: Randomised triel of low dose
aspirin for the prevention of maternal and fetal
complication in high risk pegnant women. Br J
Obstet Gynaecol 1996;103:39-47.
101. Carritis S, Sibai BM, Hauth J, et al. Low-dose
aspirin for the prevention of preeclampsia in high
risk women. N Engl J Med 1998;338:701-705.
102. Rotchell Ye, Cruickshank JK, Gay MP, et al.
Barba-dose Low dose Aspirin Study in Pregnancy
(BLASP): A randomised trial for the prevention of
pre-eclampsia and its complications. Br J Obstet
Gynaecol 1998;105:286-292.
103. Golding J. A randomised trial of low dose aspirin
por primiparae inpregnancy. Br J Obstet Gynaecol
1998;105:293-299.
104. Casi E, Raziel A, Sherman D, et al. prevention of
preganncy-induced hypertension in twins by early
administration of low-dose aspirin: A preliminary
report. Am J Reprod Immunol 1994;31:19-24.
105. Ramaiya C, Mgaya HN. Low dose aspirin in
prevention of pregnancy-induced hypertension in
primigravidae at the Muhimbili Medical Centre,
Dar Es Salaam. East Afr Med J 1995;72:690-693.
106. Wang Z, Li W. A prospective randomized placebocontrolled trial of low dose aspirin for prevention in
intra-uterine growth retardation. Chin Med J
1996;109:238-242.
107. Gilani A, Khan Z. Role of aspirin in management
of pregnancy induced hypertension: A study in
Pakistani population. Specialist 1994;10:323-325.
108. Grant JM. Multicentre trial in obstetrics and
gynaecology: Smaller explanatory trials are
required. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:599-602.
109. Lindheimer MD. Pre-eclampsia-eclampsia 1996:
Preventable? Have dispute on its treatment been
resolved? Curr Opinion Nephrol Hypertens Pregn
1996;16:229-238.
110. Gallery EDM, Ross MR, Hawkins M, et al. Low
dose aspirin in high-risk pregnancy. Hypertens
Pregn 1996;16:229-238.

111. Reynolds JEF [ed]. Aspirin. In Martindale: The

extra Pharmaopoeia, 31st ed. London: The
pharmaceutical Press, 1996, p 17.
112. Meyer NL, Mercer BM, Friedman SA, et al.
Urinary dipstick protein : A poor predictor of
absent of severe proteinuria. Am J Obstet Gynecol
1994;170:137-141.
113. Knight M, Duley L, Henderson Smart DJ, King JF.
Antitrombosit agents and pre-eclampsia (Cochrane
Review). In The Cochrane Library, Issue 1, 2000.
Oxford: Update Software.
114. Harker LA, Maraganore JM, Hirsch J. Novel
antithrobotic agents. In Colman RW, Hirscha J,
Marder VJ, salzman EW [eds]. Hemostasis and
Thrombosis: Basic principles and Clinical Practice,
3rd ed. Philadelpia: JB Lippicont, 1994, pp 16381660.
115. Uzan S, Beaufils M, Breart G, et al. Prevention of
fetal growth retardation eith low-dose aspirin:
Finding of the EPREDA trial. Lancet
1991;337:1427-1431.
116. Wilxcox GR, Trudinger BJ. Fetal trombosit
consumption: A feature of placental insufficiency.
Obstet Gynecol 1991;77:616-621.
117. Friedman SA, Schiff E, Emeis JJ, et al. Fetal
palsma celluler fibronectin kadars in preeclampsia
[Abstract 486 SPO]. Am J Obstet Gynecol
1994;170:409.
118. Swiet de M, Fryers G. review. The use of aspirin in
pregnancy. J Obstet Gynaecol 1990;10:467-482.
119. Briggs CG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in
pregnancy and lactation: A Reference Guide to
Fetal and Neonatal Risk. Baltimore: Williams &
Wilkins, 1994, pp 65-73.
120. Bremer HA, Wallenburg HCS. Aspirin in
pregnancy. Fetal Matern Med Review 1992;4:3757.
121. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Low-dose
aspirin in nulliparous women: Safety of continuous
epidural block and correlation between bleeding
time
and
maternal-neonatal
bleeding
complucations.
Am
J
Obstet
Gynecol
1995;172:1553-1557.
122. Dyerberg J, Bang BO, Hjorne N. Fatty acid
composition of the plasma lipids in Greenland
Eskimos. Am J Clin Nutr 1975;28:958-966.
123. Davigius ML, Stamler J, Orencia AJ, etal. Fish
consumption and the 30-year risk of fatal
myocardial infarction. N Engl J Med
1997;336:1046-1053.
124. Leaf A, Weber PC. Cardiovascular effect of -3
fatty acids. N Engl J Med 1988; 318:549-557.
125. Adair CD, Sanchez Ramos L, Briones DL, Ogburn
P Jr. The effect og high dietary -3 fatty acids
supplementation on angiotensin II pressor response
in human pregnancy. Am J Obstet Gynecol
1996;175:688-691.
126. Olsen SF, Secher NJ. A possible preventive effect
of low-dose fih oil on early delivery and
preeclampsia: Indications from a 50-year-old
controlled trial. Br J Nutr 1990;64:599-609.

69
127. Olsen SF, Olsen J, Friche G. Dose fish
consumption during pregnancy increase fetal
growth? A study of the size of newborn, placental
weight and gestational age in relation to fish
consumption during pregnancy. Int J Epidemiol
1990;19:971-977.
128. Sorensen JD, Olsen SF, Pederson AK, et al. Effect
of fish oil supplementation in the third trimester of
pregnancy on prostacyclin and thromboxane
production. Am J Obstet Gynecol 1993;168;915922.
129. Schiff E, Ben-Barucah G, Barkai G, et al.
Reduction of thromboxane A2 synthesis in
preganncy by polyunsaturated fatty acids
supplement. Am J Obstet Gynecol 1993;168:122124.
130. Olsen S, Secher W, Tabor A, et al. Randomized
clinical trials of fish oil suplementation in high risk
pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 200;107:382395.
131. Dekker GA, Geijn van HP. Endothelial dysfunction
in preclampsia: Part II. Reducing the adverse
consequences of endothelial cell dysfunction in
preeclampsia: therapeutic perspectives. J Periant
Med 1996;24:119-139.
132. Coton BD, Longmire S, Jones MM, et al.
Cardiovascular alteration in severe pregnancyinduced hypertension.: Effects of intravenous
nitroglycerin coupled with blood volume
expansion. Am J Obstet Gynecol 1986;154:1-531059.

133. Longmire S, Leduc L, Jones MM, et al. The

hemodynamic effects on intubation during
nitroglycerin I infusion in severe preeclampsia. Am
J Obstet Gynecol 1991;164:551-556.
134. Silver HM. Acute hypertensive crisis in pregnancy.
Med Clin North Am 1989;73:623-638.
135. Grunewald C, Kublickas M, Calstrom K, et al.
Effect on nitroglycerin on the uterine and umbilical
circulation in severe preeclampsia. Obstet Gynecol
1995;86:600-604.
136. Gilles W, OCallaghan S, Boura A, Walters W.
Reduction in human fetal umbilical-placental
vascular resistance by glyceryl trinitate. Lancet
1992;340:856.
137. Ramsay B, de Belder A, Campbell S, et al. A nitric
oxide donor improves uterine artery diastolic blood
flow in normal early pregnancy and in women at
high risk of pre-eclampsia. Eur J Clin Invest
1994;24:76-78.
138. de Belder A, Lees C, Moncada S, Campbell S.
Treatment of HELLP syndrome with nitric oxide
donor. Lancet 1995;345:124-125.
139. Loes C, Langford E, Brown AS, et al. The effects
of S-nitrosoglutatione on pletelet activation, and
uterine and fetal Doppler in severe preclampsia.
Obstet Gynecol 1996;88:14-19.
140. Chappell LC, Seed PT, Briley AL, et al. Effect of
antioxidans on occurene of preclampsia in women
increased risk: A randomised trial. Lancet
1999;354:810-816.