Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Curr Hypertens Rep (2016) 18:38

DOI 10.1007/s11906-016-0633-x

PREEKLAMSIA (V GAROVIC, EDITOR BAGIAN)

Iskemia Plasenta dan Hasil Fenotip pada Hewan

Model Preeklampsia
Babbette LaMarca1&Lorena M. Amaral1&Ashlyn C. Harmon1&Denise C. Cornelius1&
Jessica L. Faulkner1&Mark W. Cunningham Jr1

# Springer Science+Media Bisnis New York 2016

AbstrakPreeklampsia adalah hipertensi onset baru (atau
memburuknya yang sudah ada sebelumnya) yang terjadi
selama kehamilan. Hal ini disertai peradangan kronis,
hambatan pertumbuhan intrauterin, peningkatan faktor anti-
angiogenik, dan dapat terjadi dengan atau tanpa proteinuria.
Meskipun etiologi pastinya tidak diketahui, diperkirakan bahwa
preeklampsia dimulai pada awal kehamilan dengan
berkurangnya remodeling arteri spiralis uterina yang
menyebabkan penurunan vaskulogenesis plasenta saat
kehamilan berlanjut. Faktor terlarut, distimulasi oleh iskemik
plasenta, menghujani endotel vaskular ibu dan dianggap
menyebabkan disfungsi endotel dan berkontribusi terhadap
perkembangan hipertensi selama kehamilan. Karena sulitnya
mempelajari faktor-faktor yang larut tersebut pada wanita
hamil, berbagai model hewan telah dirancang. Studi dari
model-model ini telah memberikan kontribusi untuk
pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana faktor-faktor
yang dilepaskan sebagai respons terhadap iskemia plasenta
dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah dan
penurunan berat janin selama kehamilan. Tinjauan ini akan
menyoroti berbagai model hewan dan temuan utama yang
menunjukkan pentingnya iskemia plasenta untuk mengarah
pada patofisiologi yang diamati pada pasien preeklampsia.
Artikel ini adalah bagian dari Koleksi Topik tentangPreeklampsia
* Babbette LaMarca
bblamarca@umc.edu
1 untuk menguji kemanjuran pendekatan terapi baru untuk
Departemen Farmakologi, Fisiologi, & Kebidanan, Pusat
Keunggulan dalam Penelitian Kardiovaskular dan Ginjal, Pusat
Medis Universitas Mississippi, Jackson, MS 39216, AS
Kata kunciPreeklampsia. Model hewan. Peradangan.
Kehamilan. Hipertensi
Perkenalan
Preeklampsia (PE) adalah penyakit sistemik yang memengaruhi
fungsi dan kesehatan berbagai organ pada ibu dan bayi. Meskipun
tidak ada obat untuk preeklampsia, jika tidak diobati, bentuk kejang
yang lebih parah yang disebut eklampsia dapat terjadi.1–3]. PE
dihasilkan, sebagian, dari plasentasi yang tidak tepat dan invasi
trofoblas selama kehamilan, yang menyebabkan iskemia plasenta.4
,5•].Iskemia plasenta, pada gilirannya, memicu peradangan kronis
pada ibu yang berkontribusi pada sebagian besar patofisiologi yang
ditandai dengan peningkatan tekanan arteri rata-rata (MAP),
aktivasi dan disfungsi endotel, faktor antiangiogenik, sel inflamasi
aktif yang mensekresi autoantibodi dan sitokin inflamasi, dan
peningkatan oksidatif. stres [6–8]. Untuk mempelajari mekanisme
yang rumit dimana preeklampsia berkembang dan berkembang,
model hewan yang merekapitulasi penyakit diperlukan. Mengetahui
PE yang dapat dimulai oleh iskemia plasenta dengan pengurangan
aliran darah plasenta antara 50-70% [9], model hewan dengan
aliran darah uteroplasenta yang berkurang secara signifikan telah
dikembangkan [10]. Sementara model iskemia plasenta hewan
seperti itu memiliki keterbatasan, penelitian pada berbagai spesies
menunjukkan bahwa model tekanan perfusi uterus yang dikurangi
(RUPP) memiliki banyak fitur PE yang diamati pada wanita. Model ini
memberikan kesempatan bagi peneliti untuk mengukur
kepentingan relatif faktor patofisiologis dalam memediasi disfungsi
kardiovaskular dan ginjal sebagai respons terhadap iskemia
plasenta pada kehamilan. Model juga menyediakan alat penting
pencegahan dan pengobatan preeklampsia.
38 Halaman 2 dari 9
Preeklamsia Berhubungan dengan Iskemia Plasenta
Sementara mekanisme spesifik yang mengarah pada
perkembangan preeklampsia belum dapat dijelaskan, diketahui
bahwa perubahan plasentasi karena remodeling vaskular yang
buruk di arteri spiralis berpotensi menyebabkan patofisiologi
karakteristik penyakit ini.11–13]. Trofoblas bermigrasi di sepanjang
arteri spiralis dan meningkatkan diameter, menyebabkan resistensi
yang lebih rendah di pembuluh yang memungkinkan perfusi
plasenta yang tepat dan aliran darah ke janin dan menghasilkan
kehamilan yang sehat bagi ibu dan bayi.14–17]. Volume darah ibu,
curah jantung, dan denyut jantung meningkat pada awal
kehamilan, tetapi tekanan darah biasanya menurun, dimulai pada
trimester kedua, sebagai akibat dari penurunan resistensi
pembuluh darah perifer.18]. Tekanan oksigen plasenta rendah
pada awal kehamilan [19], tapi PO2meningkat sekitar minggu ke
10-12 kehamilan karena aliran darah intervillous meningkat dan
memasok plasenta dengan pengiriman oksigen dan nutrisi.20,21].
Proses invasi trofoblas dan remodeling arteri spiralis
selama kehamilan normal sangat bergantung pada
sistem imun maternal.22,23]. Selama invasi trofoblas,
desidua, yang merupakan lapisan rahim dan
membentuk bagian ibu dari plasenta, mengandung
sejumlah besar sel imun yang diperlukan untuk fisiologi
migrasi trofoblas yang tepat.24,25,26•].
Makrofag, sel pembunuh alami (NK), sel dendritik, sel T, dan sel
pengatur T (Treg) semuanya ada di desidua dan diperlukan untuk
kehamilan normal. Uterine NK cells (UNK), makrofag, dan sel
dendritik semuanya secara kumulatif memainkan peran integral
dalam invasi trofoblas dan pembentukan desidua.27,28], sementara
sel T pengatur dan sitokin pengatur memastikan kontrol dan fungsi
yang tepat dari sel proinflamasi ini dan tindakannya [26•,29,30••].
Bersama-sama, sel-sel kekebalan yang ada di desidua selama
kehamilan bekerja untuk memastikan implantasi plasenta yang
tepat, dan untuk mendorong invasi trofoblas yang tidak dangkal
atau terlalu invasif.22,23]. Hal ini dicapai melalui produksi sitokin
dan faktor angiogenik yang diperlukan untuk kehamilan normal.
Setiap ketidakseimbangan dalam respon imun lokal berpotensi
mengakibatkan perubahan pembentukan plasenta, yang dapat
menyebabkan komplikasi selama kehamilan seperti preeklamsia
atau bahkan kurang diinginkan, kehilangan kehamilan.5•,31].
Kehamilan yang terkena PE berhubungan dengan respon imun
yang tidak tepat dan lingkungan sel imun dan sitokin [32,33].
Iskemia plasenta telah terbukti menghasilkan ketidakseimbangan
dalam fungsi kekebalan yang menyebabkan peradangan kronis dan
menimbulkan keadaan selama kehamilan yang mirip dengan
penyakit autoimun.5•,34,35]. Ketidakseimbangan imun ini terdiri
dari peningkatan sel imun dan sitokin pro-inflamasi, dan penurunan
sel imun regulator dan sitokin, yang diyakini berkontribusi pada
keseluruhan patofisiologi PE.33,36,37••,38]. Perubahan
keseimbangan imun ini berkontribusi pada produksi spesies
oksigen reaktif.39,40],
Curr Hypertens Rep (2016) 18:38
peningkatan ekspresi endotelin-1 [41–44], dan sel B
produksi auto-antibodi terhadap angiotensin II tipe 1 (AT1-
AA), yang semuanya berujung pada perkembangan
hipertensi selama kehamilan [35,45–49].
Hipertensi dalam Menanggapi Iskemia
Plasenta; Model RUPP
Prosedur awal yang menginduksi pengurangan aliran darah
uteroplasenta selama kehamilan menyebabkan hipertensi yang
berhubungan dengan iskemia plasenta pada hewan bunting.
Pada tahun 1939, para peneliti menjepit aorta perut anjing
hamil dan menemukan bahwa hal itu menyebabkan penurunan
sekitar 50% aliran darah plasenta dan meningkatkan tekanan
darah sebesar 25 mmHg.50]. Saat klem dilepas, tekanan darah
kembali normal. Prosedur yang sama digunakan pada anjing
yang tidak hamil, tetapi tidak ada peningkatan tekanan darah,
menunjukkan patofisiologi khusus kehamilan. Yang lain telah
melakukan prosedur serupa untuk menginduksi iskemia
plasenta dengan menurunkan perfusi uteroplasenta sebesar
40%, yang menyebabkan peningkatan tekanan darah sistolik
yang nyata pada anjing hamil yang sadar.51]. Penyimpangan
endotel dan infark plasenta juga dicatat dalam penelitian ini.
Metode lain telah berhasil diimplementasikan pada anjing di
mana ligasi atau pengikatan arteri utero-ovarium sebelum
kehamilan menghasilkan peningkatan tekanan darah secara
bertahap setelah anjing hamil, dengan peningkatan tekanan
darah yang nyata selama trimester kedua dan ketiga.52].
Metode ini telah digunakan oleh banyak peneliti lain pada
banyak spesies hewan yang berbeda. Para peneliti telah
menginduksi penurunan aliran darah plasenta yang menyebabkan
hipertensi pada tikus hamil, kelinci, monyet rhesus, dan babon.
Penjepitan aorta pada kelinci juga dikaitkan dengan komplikasi
preeklamsia, seperti kompromi janin, cedera ginjal, aktivasi
trombosit, dan pembatasan pertumbuhan intrauterin.53,54]. Pada
monyet rhesus, peningkatan tekanan darah sebesar 30% terjadi
dengan penjepitan aorta, yang disertai dengan penurunan sekitar
60% aliran darah uteroplasenta dan perkembangan selanjutnya
dari proteinuria, peningkatan kematian janin, dan pembatasan
pertumbuhan intrauterin.55,56]. Pengikatan arteri uterina-ovarium
pada babon selama kehamilan menyebabkan peningkatan tekanan
darah dan menyebabkan banyak patofisiologi yang terlihat pada
wanita dengan preeklampsia.57].
Model tikus preeklamsia dengan tekanan perfusi uterus yang
berkurang (RUPP) menggunakan kombinasi penyempitan aorta dan
oklusi arteri uterina-ovarium untuk menurunkan aliran darah ke
rahim dan menciptakan keadaan iskemia plasenta pada tikus hamil.
58]. Tikus ini mengembangkan banyak patofisiologi yang sama
dengan wanita dengan preeklamsia. Induksi mekanis iskemia
plasenta dilakukan pada tikus Sprague-Dawley hamil. Pada hari
ke-14 kehamilan, klip perak restriktif dipasang pada aorta
abdominalis di atas bifurkasi iliaka dan,
Curr Hypertens Rep (2016) 18:38
untuk mencegah aliran darah kompensasi melalui ovarium, klip
perak juga dipasang di cabang arteri ovarium [58,59]. Tekanan
darah dan jaringan dikumpulkan pada hari ke-19 kehamilan.
Prosedur ini mengurangi aliran darah uteroplasenta sekitar
40% dan meningkatkan tekanan darah sekitar 20-30 mmHg
dibandingkan dengan tikus Sprague-Dawley yang hamil
normal.58]. Tikus RUPP menunjukkan banyak patofisiologi yang
sama diamati pada preeklamsia, termasuk disfungsi endotel [
58,60,61], penurunan bobot anak anjing dan ukuran serasah,
pembatasan pertumbuhan intrauterin [42, 62], dan peradangan
kronis yang terkait dengan autoantibodi agonis terhadap
reseptor AT1 (AT1-AA) [63]. Karakterisasi lengkap hewan RUPP
diselesaikan melalui banyak penelitian yang menunjukkan
bahwa model tersebut cukup merekapitulasi preeklamsia [10].
Hewan ini menunjukkan karakteristik disfungsi endotel dengan
penurunan nitric oxide (NO) [58] dan peningkatan kontraktilitas
sel otot polos pembuluh darah [60]. Seperti yang terlihat pada
wanita dengan preeklampsia, tikus RUPP juga mengalami
peningkatan produksi AT1-AA [63], yang mengarah pada
aktivasi reseptor AngII dan berkontribusi pada peningkatan
tekanan darah. Mirip dengan wanita dengan preeklampsia,
peningkatan aktivitas reseptor AngII ini juga menyebabkan
peningkatan produksi endotelin-1 (ET-1) di korteks ginjal,
plasenta, dan sirkulasi vaskular.61]. Spesies oksigen reaktif
(ROS) baik di plasenta maupun di sirkulasi meningkat pada
tikus RUPP dibandingkan hewan hamil normal [64]. Yang
penting, faktor anti-angiogenik seperti tirosin kinase-(sFlt-1)
seperti fms yang larut dan endoglin terlarut (sEng) meningkat
pada hewan RUPP, yang menyebabkan penurunan lebih lanjut
dalam vaskularisasi plasenta dan pengiriman darah ke janin,
dan berkontribusi terhadap perkembangan hipertensi [65,66].
Iskemia plasenta pada pasien preeklampsia berhubungan
dengan peningkatan sel T inflamasi dan sitokin inflamasi. Selain
itu, PE disertai dengan penurunan sel pengatur dan sitokin
pengatur. Bersamaan dengan itu, perubahan seperti itu akan
menghasilkan keadaan peradangan kronis. Perubahan
kekebalan serupa yang terkait dengan preeklampsia divalidasi
pada tikus RUPP untuk menunjukkan peran iskemia plasenta
dalam menyebabkan ketidakseimbangan yang sama dalam
repertoar kekebalan [67]. Peningkatan CD4 inflamasi+Sel T
bersama dengan penurunan sel T regulator (Tregs) terlihat
pada tikus RUPP. Peningkatan sitokin inflamasi seperti tumor
necrosis factor alpha (TNF-α) dan interleukin 6 (IL-6), dan
interleukin 17 (IL-17) terlihat pada sirkulasi tikus RUPP, dan
sitokin pengatur seperti interleukin 10 (IL- 10) dan interleukin 4
(IL-4) menurun [43,68]. Meja1 menunjukkan ringkasan
kesamaan antara model tikus RUPP dan wanita dengan
preeklampsia. Kehadiran semua karakteristik ini dalam model
ini menunjukkan bahwa model RUPP dapat menjadi alat yang
berharga untuk mempelajari mekanisme yang dirangsang oleh
iskemia plasenta yang mengarah pada karakteristik
preeklampsia.
Halaman 3 dari 938
Limfosit T Selama Preeklamsia
Keadaan peradangan terkontrol yang ada selama kehamilan
normal dan sehat diperlukan untuk terjadinya implantasi dan
plasentasi yang tepat. Keseimbangan yang ada antara sel
proinflamasi dan antiinflamasi serta sitokin selama kehamilan
memungkinkan pengendalian respons inflamasi yang
diperlukan sambil mencegah inflamasi yang berlebihan.69–72].
Ketika keseimbangan ini bergeser ke arah respons
proinflamasi, dan peradangan terjadi, hal itu menghasilkan
karakteristik yang mirip dengan yang diamati pada
preeklampsia.73–75].
Peran sel T inflamasi dalam patogenesis preeklampsia
telah ditetapkan melalui studi transfer adopsi
menggunakan splenosit mirip Th1. Zenclussen et al. (2004)
menunjukkan pentingnya inflamasi sel T ketika mereka
mengisolasi splenosit dari tikus hamil normal,
membiakkannya untuk mendorong diferensiasi menjadi sel
mirip Th-1 yang mengeluarkan sitokin spesifik Th-1 [76],
dan memindahkannya ke tikus hamil normal. Pemindahan
sel mirip Th-1 ini memicu gejala preeklampsia seperti
peningkatan tekanan darah, perubahan fungsi ginjal, dan
peningkatan penanda inflamasi di desidua. Pemindahan
splenosit seperti Th-1 pada tikus yang tidak hamil tidak
menghasilkan perubahan komposisi kekebalan atau
tekanan darah, sehingga menunjukkan bahwa respons
seperti itu khusus untuk kehamilan.76].
Peran CD4+Sel T pada Preeklampsia
Studi selanjutnya mendukung peran sel Th-1 dalam
perkembangan gejala preeklampsia. CD4+Sel T dari model tikus
RUPP dari preeklampsia secara adopsi dipindahkan ke tikus
Sprague-Dawley yang hamil normal. Transfer adopsi RUPP CD4
Sel T pada tikus hamil normal menyebabkan banyak
+
patofisiologi karakteristik yang terlihat selama preeklamsia,
seperti peningkatan tekanan darah yang signifikan dan
penurunan filtrasi glomerulus, sirkulasi sitokin inflamasi TNF-α,
IL-6 dan IL-17, faktor anti-angiogenik sFlt -1, dan AT1-AA
dibandingkan dengan penerima sel T CD4+ hamil normal yang
hamil normal, [38], peningkatan ET-1, dan stres oksidatif. CD4
hamil normal+Sel T tidak berpengaruh pada tekanan darah atau
faktor sirkulasi saat disuntikkan ke tikus hamil normal.38].
Selanjutnya, pengalihan adopsi RUPP CD4+Sel T pada tikus yang
tidak hamil tidak berpengaruh pada tekanan darah atau faktor
sirkulasi. Losartan atau Rituximab memblokir peningkatan
tekanan darah yang dimediasi AT1-AA sebagai respons
terhadap sel T inflamasi [77,78]. Studi transfer adopsi ini,
bersama dengan studi splenosit mirip Th-1 yang dijelaskan
sebelumnya, menunjukkan peran kuat sel T inflamasi
preeklampsia dalam perkembangan
38 Halaman 4 dari 9
Tabel 1 Patofisiologi terlihat pada
wanita dengan preeklampsia dan sebagai
respons terhadap iskemia plasenta Tikus
RUPP Hipertensi
Disfungsi endotel Pembatasan
pertumbuhan intrauterin
Peradangan
Autoantibodi agonis terhadap AT1
Faktor anti-angiogenik
hipertensi selama kehamilan, dan dalam mempromosikan
patofisiologi yang menyertai peningkatan tekanan darah.
Sel IL-17 dan TH17 Memediasi Hipertensi, Stres
Oksidatif, dan AT1-AA Selama Kehamilan
Meskipun studi klinis menunjukkan hubungan antara
preeklampsia dan peningkatan TH17 sel dan IL-17, perannya
dalam memediasi patofisiologi preeklamsia sebelumnya
belum ditetapkan. Dhillon et al. meneliti efek infus IL-17
pada tekanan darah selama kehamilan. Studi ini
menunjukkan bahwa IL-17 menyebabkan hipertensi dan
peningkatan sel TH17, stres oksidatif, dan AT1-AA [40].
Blokade reseptor AT1 dengan losartan melemahkan
respons tekanan darah dan ROS plasenta. Selain itu,
penipisan sel B dengan Rituximab menumpulkan hipertensi
dan jumlah TH17 sel. Pemberian TEMPOL mimetik
superoksida dismutase melemahkan hipertensi,
menurunkan produksi ROS plasenta, dan secara signifikan
menurunkan sirkulasi AT1-AAs [40]. Efek TEMPOL pada
patofisiologi yang diinduksi IL-17 menunjukkan bahwa ROS
mungkin merupakan molekul pensinyalan penting bagi sel-
B untuk memproduksi AT1-AAs. Data ini menunjukkan
bahwa IL-17 menyebabkan hipertensi melalui stres oksidatif
plasenta dan aktivasi reseptor AT1 melalui AT1-AA.
Studi selanjutnya dilakukan untuk menguji efek blokade
IL-17 pada model PE tikus RUPP. Suatu bentuk larut dari IL-17
reseptor C (IL-17RC) diinfuskan dari hari kehamilan 14-19 pada
tikus RUPP untuk memblokir jalur pensinyalan IL-17. Blokade
IL17 mengurangi hipertensi, pembatasan pertumbuhan
intrauterin (IUGR), stres oksidatif dan AT1-AA, dan menurunkan
sirkulasi TH17 sel. Peningkatan yang signifikan pada berat anak
anjing disertai dengan peningkatan berat plasenta dan
penurunan indeks resistensi arteri uterina, menunjukkan
pentingnya jalur ini pada lingkungan uteroplasenta [79].
Dengan demikian, penghambatan jalur kekebalan ini dapat
menurunkan tingkat kematian janin sebagai akibat langsung
dari penurunan tekanan plasenta yang berfungsi sebagai
mekanisme perlindungan janin selama PE, dan dapat menjadi
pendekatan terapi baru untuk meningkatkan pengobatan PE.
Curr Hypertens Rep (2016) 18:38
Hamil biasa Preeklampsia tikus RUPP
— +++ +++
— +++ +++
— +++ +++
+ +++ +++
— +++ +++
— +++ +++
Pengaruh Penurunan Tregs pada Preeklampsia
Seiring dengan peningkatan kadar sel T inflamasi, sel T
regulator (Treg) menurun selama preeklampsia sebagai
respons terhadap iskemia plasenta. Sel-sel ini diidentifikasi
dengan ekspresi penanda permukaan sel CD4+CD25+dan faktor
transkripsi internal khusus mereka forkhead box protein 3
(Foxp3+) [80]. Treg bertanggung jawab untuk menekan respons
dalam sistem imun adaptif dan bawaan, dan mereka
mengontrol respons imun melalui berbagai mekanisme.
Hilangnya fungsi Treg telah terbukti menyebabkan penyakit
autoimun dan imunopatologi lainnya, termasuk hilangnya
toleransi ibu terhadap janin selama kehamilan.80]. Treg
meningkat sangat awal pada kehamilan normal dan mencapai
tingkat tertinggi selama trimester kedua sebelum menurun
kembali ke tingkat normal.81]. Waktu puncak untuk Treg
bertepatan dengan proses penting seperti remodeling vaskular
dan invasi trofoblas, yang merupakan bagian integral dari
kehamilan yang sehat. Bukti kontribusi pengurangan Treg pada
patofisiologi preeklampsia telah diberikan oleh banyak
penelitian. Treg telah terbukti menurun baik dalam sirkulasi
dan desidua wanita dengan preeklampsia, dan penurunan ini
berbanding lurus dengan tingkat keparahan penyakit.82].
Penurunan Treg yang bersirkulasi juga terlihat pada wanita
yang mengalami beberapa kali keguguran.72]. Studi telah
menunjukkan bahwa penurunan Treg desidua menyebabkan
peningkatan apoptosis pada trofoblas, mencegah invasi
trofoblas yang cukup [74, 83]. Selain itu, model tikus yang
rawan aborsi ditemukan mengalami penurunan jumlah CD4+
CD25+Treg dalam desidua, tetapi transfer adopsi Treg dari tikus
hamil normal menurunkan aborsi spontan [84]. Selain itu,
peran Treg selama kehamilan untuk memberikan toleransi
janin-ibu telah ditunjukkan melalui studi transfer adopsi di
mana Treg habis sebelum disuntikkan ke tikus yang
kekurangan sel-T. Dalam penelitian ini, janin alogenik, tetapi
bukan janin syngeneic, ditolak tanpa adanya Treg, dan
penelitian tambahan juga menunjukkan bahwa penipisan Treg
selama kehamilan menurunkan jumlah anak anjing yang
bertahan hidup sampai cukup bulan.85].
Seperti pasien PE, tikus RUPP menunjukkan penurunan Treg sebagai
respons terhadap iskemia plasenta. Kami baru-baru ini menunjukkan
Curr Hypertens Rep (2016) 18:38
bahwa transfer adoptif Treg hamil normal (NP) ke tikus RUPP
sebelum penghinaan plasenta menghasilkan tekanan darah
rendah, menumpulkan peradangan dan ekspresi Endotelin-1,
menormalkan stres oksidatif jaringan, dan melemahkan
produksi AT1-AA sebagai respons terhadap iskemia plasenta.
Kami menggunakan flow cytometry untuk menunjukkan bahwa
transfer adopsi cukup untuk meningkatkan sirkulasi Treg
sebagai respons terhadap iskemia plasenta. Ini menunjukkan
bahwa jumlah Treg penting dalam mengendalikan peradangan
dan faktor vasoaktif yang berkontribusi terhadap hipertensi
selama kehamilan, seperti stres oksidatif, AT1-AA dan ET-1.
Meskipun tidak ada peningkatan morbiditas janin yang diamati
dengan transfer adopsi NP Treg ke tikus RUPP, peningkatan
patofisiologi pada ibu dapat secara tidak langsung
menguntungkan janin dengan meningkatkan waktu persalinan,
Simpul Syncytial dan PE
Meskipun PE berhubungan dengan inflamasi kronis, stimulus untuk
respon inflamasi tidak diketahui. Studi terbaru menunjukkan bahwa
respon inflamasi dipicu oleh partikel, mulai dari fragmen
multinuklear besar yang dideportasi hingga komponen subselular,
yang terlepas dari permukaan syncytial plasenta manusia.86].
Menggunakan model in-vitro, Chamley dan rekan kerja
menunjukkan bahwa simpul syncytial ini ditumpahkan oleh proses
kematian sel terprogram seperti apoptosis, difagositosis oleh
makrofag, yang kemudian membentuk respons tolerogenik.87].
Namun, ketika difagositosis, simpul syncytial nekrotik tampak
bersifat imunostimulan. Sementara ada korelasi yang kuat antara
puing-puing trofoblas dan aktivasi kekebalan pada preeklamsia,
masih belum jelas apakah partikel-partikel ini memang dapat
menimbulkan respons patogen in vivo. Untuk mengatasi masalah
ini, Chamley et al. baru-baru ini melaporkan bahwa pemberian
kronis puing-puing trofoblas nekrotik meningkatkan tekanan darah
pada tikus hamil relatif terhadap kontrol hamil [88]. Laporan ini
adalah demonstrasi pertama bahwa puing-puing trofoblas nekrotik
dapat mengubah tekanan darah in vivo dan, sementara mekanisme
dimana puing-puing trofoblas nekrotik menjadi hipertensi masih
harus ditentukan, pengamatan ini konsisten dengan semakin
banyak bukti yang menunjukkan bahwa puing-puing trofoblas
nekrotik dapat berkontribusi terhadap hipertensi preeklampsia.
AT1-AA Selama Kehamilan
Autoantibodi reseptor angiotensin II tipe 1 (AT1-AA) meningkat
pada wanita dengan preeklampsia sejak trimester ke-2
kehamilan, saat preeklampsia biasanya didiagnosis. Hal ini
menunjukkan bahwa AT1-AA mungkin memainkan peran
utama dalam patofisiologi preeklampsia.45,63••].AT1-AAs tetap
meningkat pada wanita postpartum preeklampsia setelahnya
Halaman 5 dari 938
1 tahun melahirkan, menunjukkan mereka bisa menjadi faktor risiko
utama untuk perkembangan penyakit kardiovaskular dan ginjal pada ibu
di kemudian hari.89]. Yang penting, pada tahun 1973, Gant et al.
menemukan bahwa infus angiotensin II (ANGII) pada wanita hamil pada
trimester ke-2 menghasilkan peningkatan vasokonstriktor dan respons
pressor pada wanita yang kemudian berkembang menjadi PE
dibandingkan dengan mereka yang mengalami NP. Karena kurangnya
penelitian di bidang ini, mediator dari respons yang meningkat ini masih
belum diketahui. Dengan ditemukannya AT1-AA beberapa tahun
kemudian, kami berhipotesis bahwa AT1-AA mungkin menjadi faktor
penyebab peningkatan tekanan darah dan respon vasokonstriktor.
Untuk menunjukkan peran AT1-AAs dalam patofisiologi PE,
beberapa penelitian telah menyelidiki pengobatan tikus hamil
dengan antibodi. AT1-AA manusia dan hewan pengerat yang
diisolasi yang diberikan kepada tikus selama kehamilan terbukti
meningkatkan tekanan darah sambil menyebabkan patologi ginjal,
dan menyebabkan peningkatan beberapa faktor sirkulasi yang
terkait dengan preeklamsia, seperti sFlt-1, sEng, stres oksidatif,
endotelin-1 , TNF alfa, dan IL-6 dan mikropartikel endotel [10,90–93
]. Menariknya, ketika diberikan secara bersamaan pada tikus hamil,
ANGII dan AT1-AA menunjukkan peningkatan tekanan darah yang
lebih besar daripada ketika diberikan secara tunggal.48,90].
Pemberian kronis ANGII dan AT-AA bersama-sama meningkatkan
stres oksidatif, sekresi endotelin-1, dan indeks resistif arteri ginjal di
atas yang terlihat dengan ANGII atau AT1-AA saja [48,90]. Data ini
diambil bersama-sama menunjukkan efek sinergis ketika AT1-AAs
dan ANG II hadir bersamaan selama kehamilan, kemungkinan
mengkonfirmasi hipotesis kami.
Mekanisme peningkatan sensitivitas ANGII pada preeklampsia
tidak diketahui. Namun, kami berhipotesis bahwa AT1-AAs
meningkatkan ANGII dengan meningkatkan afinitas AT1R untuk
ANG II. Salah satu mekanisme AT1-AA dapat meningkatkan
sensitivitas ANGII adalah dengan meningkatkan dimerisasi ATIR ke
reseptor bradikinin vasodepresor.94–96]. Yang lain menyarankan
bahwa itu dapat mengubah konformasi AT1R dalam membran sel,
sehingga memungkinkan ANGII untuk lebih mudah berikatan
dengan reseptor. Oleh karena itu, peningkatan sensitivitas ANGII
pada preeklampsia dapat disebabkan oleh dimerisasi reseptor AT1R
atau perubahan konformasi; namun, diperlukan lebih banyak
penelitian untuk memverifikasi hipotesis ini.
Model Hewan Digunakan untuk Mempelajari Peran Faktor
Angiogenik
Yang menarik untuk penelitian preeklampsia adalah temuan bahwa
sFlt-1, diatur secara positif oleh hipoksia, diproduksi oleh trofoblas
plasenta dan eksplan vili plasenta manusia sebagai respons
terhadap tekanan oksigen rendah, yang diperkirakan terjadi
sebagai respons terhadap iskemia plasenta.97,98]. sFlt-1 adalah
reseptor larut untuk VEGF dan telah terbukti mengganggu
pensinyalan VEGF. Sedangkan produksi sFlt-1 diatur oleh
38 Halaman 6 dari 9
hipoksia-inducible factor-1, studi bukti konsep menggunakan model
hewan RUPP telah menunjukkan bahwa iskemia plasenta dapat
menyebabkan peningkatan sFlt-1 selama kehamilan. Model RUPP pada
primata non-manusia dan tikus telah menunjukkan peningkatan yang
signifikan dalam sirkulasi sFlt-1, dan penurunan bersamaan dalam
sirkulasi VEGF yang tersedia secara hayati [65,99].
Beberapa model eksperimental telah menunjukkan
peran kausatif sFlt-1 dalam patologi preeklampsia.
Overekspresi virus sFlt-1 pada tikus hamil menyebabkan
keadaan seperti preeklamsia, dengan hipertensi,
endoteliosis glomerulus, dan proteinuria [100]. Sesuai
dengan percobaan ekspresi virus, infus langsung sFlt-1 ke
tikus hamil atau tikus menginduksi gejala seperti
preeklampsia, termasuk hipertensi dan penurunan berat
janin [101–104]. Endotelin dan stres oksidatif merupakan
dua molekul efektor utama pada hipertensi sFlt-1 selama
kehamilan. Administrasi ETAantagonis reseptor atau
TEMPOL sepenuhnya menormalkan tekanan darah [105].
Tampaknya manifestasi patologis yang terlihat pada PIH yang
diinduksi sFlt-1 bukanlah akibat langsung dari sFlt-1 yang
bersirkulasi melainkan hilangnya VEGF. Pemberian VEGF pada tikus
dengan iskemia plasenta memulihkan tekanan darah normal,
fungsi ginjal, dan aktivitas vaskular [106]. Ini dan data lain dari
model hewan telah mengarah pada hipotesis bahwa rasio antara
sFlt-1 dan VEGF atau PlGF sangat penting untuk mempertahankan
fungsi endotel yang sehat dan aktivitas vaskular yang normal.
Model Genetik yang Menghasilkan Iskemia Plasenta
Tikus BPH/5
Model mouse BPH/5 adalah turunan substrain dari BPH/2Btikus
hipertensi ambang batas, dan menunjukkan tekanan darah
yang sedikit meningkat selama masa dewasa hewan tersebut.
Davisson dkk. menunjukkan bahwa model BPH/5 menunjukkan
peningkatan tekanan darah (hingga ~25 mmHg) selama
kehamilan yang hilang segera setelah melahirkan. Peningkatan
tekanan darah disertai dengan proteinuria, glomerulosklerosis,
pembatasan pertumbuhan intrauterin, disfungsi endotel ibu,
dan peningkatan kematian janin.107]. Selain itu, tikus BPH/5
telah mengubah invasi sitotrofoblas dan kelainan plasenta
yang bertepatan dengan peningkatan resistensi vaskular arteri
uterina dan iskemia plasenta. Seperti model iskemia plasenta
lainnya, ketidakseimbangan angiogenik dan stres oksidatif
berhubungan dengan etiologi hipertensi gestasional BPH/5.
Yang penting, pemberian TEMPOL atau pengiriman virus VEGF
121
melemahkan hipertensi dan proteinuria [108,109]. BPH/5
tetap menjadi salah satu model yang paling menarik untuk
identifikasi faktor patogen baru dalam model hewan
spontan.
Curr Hypertens Rep (2016) 18:38
Modifikasi Genetik Sistem Renin/Angiotensin
Meskipun perannya dalam pemeliharaan tekanan darah jangka panjang
sudah mapan, peran patofisiologi RAS yang tepat dalam perkembangan
preeklampsia kurang jelas. Selama kehamilan normal, konsentrasi/
aktivitas renin plasma dan kadar ANGII meningkat, sedangkan
sensitivitas vaskular terhadap ANGII tampak menurun. Sebaliknya,
selama preeklampsia terjadi peningkatan yang signifikan pada
sensitivitas ANGII, kemungkinan sebagian karena produksi AT1-AA
agonis [110]. Untuk menyelidiki peran RAS dalam PE, beberapa
kelompok telah menggunakan strain tikus dan hewan pengerat
transgenik di mana betina yang mengekspresikan angiotensinogen
manusia (hAGN) berlebih disilangkan dengan jantan yang
mengekspresikan renin hREN manusia secara berlebihan.111–114].
Model ini telah terbukti menunjukkan hipertensi dan proteinuria selama
kehamilan.111,112]. Laboratorium Lavoie menggunakan model terkait di
mana tikus yang secara konstitutif mengekspresikan REN dan AGN
secara berlebihan kemudian mengembangkan hipertensi kronis dan
hambatan pertumbuhan janin; ini dianggap sebagai model
preeklampsia yang ditumpangkan [114]. Kedua model ini telah terbukti
menjadi alat serbaguna untuk menyelidiki peran RAS dalam etiologi PE,
dan kemungkinan akan sangat bermanfaat dalam penelitian
selanjutnya.
Kesimpulan
Hipertensi sebagai respons terhadap iskemia plasenta dimulai sejak
awal kehamilan dengan remodeling arteri spiralis uterus yang tidak
adekuat, menyebabkan penurunan vaskularisasi dan suplai darah
ke unit uteroplasenta yang sedang tumbuh. Banyak dari
remodeling ini dikendalikan oleh interaksi erat antara sel-sel imun
dan pembuluh darah ibu dan sitotrofoblas yang menyerang.
Beberapa peristiwa yang tidak diketahui terjadi yang mengubah
interaksi ini menjadi keadaan aktivasi kekebalan kronis dan
penurunan vaskularisasi unit uteroplasenta. Faktor yang
disekresikan menyebabkan peningkatan tekanan darah dan
penurunan pertumbuhan janin. CD4+Tcells adalah salah satu sel
imun teraktivasi yang telah terbukti memainkan peran penting
dalam merangsang autoantibodi agonistik, sitokin inflamasi dan
faktor anti-angiogenik, semuanya berperan dalam patogenisitas
preeklampsia. Berbagai model hewan telah menunjukkan peran
faktor-faktor tersebut yang tidak hanya meningkat pada
preeklampsia, tetapi memainkan peran penting dalam presentasi
klinis penyakit ini. Melalui pengetahuan yang diperoleh dari model
hewan tersebut, kita mungkin dapat mengembangkan target
kemoterapi baru untuk meningkatkan pengobatan hipertensi
sekunder akibat iskemia plasenta pada wanita preeklampsia.
Kepatuhan terhadap Standar Etika
Konflik kepentinganDrs. LaMarca, Amaral, Harmon, Cornelius, Jessica, dan
Cunningham menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Curr Hypertens Rep (2016) 18:38
Hak Asasi Manusia dan Hewan dan Informed ConsentArtikel ini tidak
berisi studi dengan subjek manusia atau hewan yang dilakukan oleh
salah satu penulis.
Referensi
Makalah minat tertentu, yang diterbitkan baru-baru ini, telah
disorot sebagai:
• Penting
• •Sangat penting
1. Keyes LE dkk. Pembatasan pertumbuhan intrauterin, preeklampsia, dan
mortalitas intrauterin pada dataran tinggi di Bolivia. Pediatr Res.
2003;54(1):20–5.
2.Powe CE, Levine RJ, Karumanchi SA. Preeklamsia, penyakit
endotelium ibu: peran faktor antiangiogenik dan implikasi
untuk penyakit kardiovaskular di kemudian hari. Sirkulasi.
2011;123(24):2856–69.
3. Thadhani RI, Johnson RJ, Karumanchi SA. Hipertensi selama
kehamilan: kelainan yang membutuhkan dukungan
patofisiologis. Hipertensi. 2005;46(6):1250–1.
4.Redman CW. Preeklampsia: gangguan multi-stres. Pdt Med
Interne. 2011;32 Supl 1:S41–4.
5.•Redman CW, Sargent L. Imunologi pre-eklampsia. Am J
Reprod Immunol. 2010;63(6):534–43.Tinjau pentingnya
sel kekebalan dan peradangan selama kehamilan normal
dan preeklampsia
6. Brown CE dkk. Aspirin dosis rendah. II. Hubungan respons pressor
angiotensin II, eikosanoid yang bersirkulasi, dan hasil kehamilan.
Am J Obstet Gynecol. 1990;163(6 Pt 1):1853–61.
7. Hladunewich M, Karumanchi SA, Lafayette R. Patofisiologi
manifestasi klinis preeklampsia. Klinik J Am Soc Nephrol.
2007;2(3):543–9.
8. Khalil RA, Granger JP. Mekanisme vaskular dari peningkatan
tekanan arteri pada preeklampsia: pelajaran dari model hewan.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002;283(1):R29–45.
9. Lunell NO dkk. Aliran darah uteroplasenta pada hipertensi yang diinduksi
kehamilan. Scand J Clin Lab Penyelidikan Suppl. 1984;169:28–35.
10. Li J, LaMarca B, Reckelhoff JF. Sebuah model preeklampsia pada
tikus: model tekanan perfusi uterus berkurang (RUPP). Am J
Physiol Heart Circ Physiol. 2012;303(1):H1–8.
11. Gilbert JS dkk. Patofisiologi hipertensi selama preeklampsia:
menghubungkan iskemia plasenta dengan disfungsi endotel.
Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008;294(2):H541–50.
12. Odegard RA dkk. Preeklampsia dan pertumbuhan janin. Obstet Ginekol.
2000;96(6):950–5.
13. Roberts JM, Escudero C. Plasenta pada preeklampsia. Hipertensi
Kehamilan. 2012;2(2):72–83.
14. Ahmad A dkk. Regulasi faktor pertumbuhan endotel vaskular
plasenta (VEGF) dan faktor pertumbuhan plasenta (PIGF) dan
Flt-1 terlarutkan oleh oksigen–ulasan. Plasenta. 2000;21 Suppl A:
S16–24.
15. Rodesch F dkk. Pengukuran oksigen dalam jaringan
endometrium dan trofoblas selama awal kehamilan. Obstet
Ginekol. 1992;80(2):283–5.
16. Zhou Namun al. Preeklamsia dikaitkan dengan ekspresi abnormal
molekul adhesi oleh sitotrofoblas invasif. Investasi J Clin.
1993;91(3):950–60.
Halaman 7 dari 938
17. Zhou Namun al. Sitotrofoblas manusia mengadopsi fenotipe vaskular
saat mereka berdiferensiasi. Strategi untuk invasi endovaskular yang
sukses? Investasi J Clin. 1997;99(9):2139–51.
18. Mabie WC dkk. Sebuah studi longitudinal curah jantung pada kehamilan
manusia normal. Am J Obstet Gynecol. 1994;170(3):849–56.
19. Jauniaux E, Burton GJ. Efek morfologis dan biologis paparan ibu
terhadap asap tembakau pada unit feto-plasenta.
Awal Hum Dev. 2007;83(11):699–706.
20. Jauniaux E dkk. Nilai gas ketuban dan status asam-basa selama
hiperoksemia ibu akut dan hipoksemia pada domba janin awal.
Am J Obstet Gynecol. 2000;182(3):661–5.
21. Jauniaux E dkk. Pengukuran in-vivo gas intrauterin dan nilai
asam-basa di awal kehamilan manusia. Hum Reprod.
1999;14(11):2901–4.
22. Lala PK, Chakraborty C. Faktor-faktor yang mengatur migrasi dan invasi
trofoblas: kemungkinan gangguan yang berkontribusi terhadap
preeklampsia dan cedera janin. Plasenta. 2003;24(6):575–87.
23. Wells M. Patologi penyakit trofoblas gestasional: kemajuan
terkini. Patologi. 2007;39(1):88–96.
24. Leukosit King A. Rahim dan desidualisasi. Pembaruan Hum
Reprod. 2000;6(1):28–36.
25. Trundley A, Moffett A. Leukosit uterus manusia dan kehamilan.
Antigen Jaringan. 2004;63(1):1–12.
26.• Williams PJ dkk. Populasi leukosit desidua pada awal hingga akhir
kehamilan kehamilan manusia normal. J Reprod Immunol.
2009;82(1):24–31.Menjelaskan populasi sel kekebalan kehamilan
awal.
27. Craven CM, Morgan T, Ward K. Remodeling arteri spiral
desidua dimulai sebelum interaksi seluler dengan
sitotrofoblas. Plasenta. 1998;19(4):241–52.
28. Hanna J dkk. Sel NK desidua mengatur proses perkembangan
utama pada antarmuka janin-ibu manusia. Nat Med.
2006;12(9):1065–74.
29. Somerset DA dkk. Kehamilan manusia normal dikaitkan dengan
peningkatan subset Tcell pengatur CD25+ CD4+ yang menekan
kekebalan tubuh. Imunologi. 2004;112(1):38–43.
30.••Tilburgs T dkk. Bukti adanya migrasi selektif sel T
regulator terang CD4+ CD25 spesifik janin dari darah tepi
ke desidua pada kehamilan manusia. J Imunol.
2008;180(8):5737–45.Menjelaskan metode spesifik untuk
pewarnaan dan populasi sel T dalam kehamilan.
31. Veenstra van Nieuwenhoven AL, Heineman MJ, Faas MM,
Imunologi keberhasilan kehamilan. Pembaruan Hum Reprod.
2003;9(4):347–57.
32. Freeman DJ dkk. Perubahan jangka pendek dan jangka panjang pada
penanda inflamasi plasma yang terkait dengan preeklampsia.
Hipertensi. 2004;44(5):708–14.
33. LaMarca B, Cornelius D, Wallace K. Menjelaskan mekanisme
kekebalan yang menyebabkan hipertensi selama kehamilan.
Fisiologi (Bethesda). 2013;28(4):225–33.
34. Cornelius DC dkk. Pemberian reseptor larut interleukin-17 C
menekan sel TH17, stres oksidatif, dan hipertensi sebagai
respons terhadap iskemia plasenta selama kehamilan. Hipertensi.
2013;62(6):1068–73.
35. Irani RA dkk. Aktivasi reseptor angiotensin yang dimediasi autoantibodi
berkontribusi terhadap preeklampsia melalui pensinyalan tumor
necrosis factoralpha. Hipertensi. 2010;55(5):1246–53.
36. Prins JR dkk. Preeklampsia dikaitkan dengan persentase sel T
regulator yang lebih rendah dalam darah ibu. Hipertensi
Kehamilan. 2009;28(3):300–11.
37.••Santner-Nanan B et al. Peningkatan sistemik dalam rasio antara sel T
CD4+ penghasil Foxp3+ dan IL-17 pada kehamilan sehat tetapi tidak
pada preeklamsia. J Imunol. 2009;183(11):7023–30.Deskripsi pertama
tentang perubahan T reg dan TH17 selama PE.
38 Halaman 8 dari 9
38. Wallace K dkk. Sel T-helper CD4+ dirangsang sebagai respons
terhadap iskemia plasenta memediasi hipertensi selama
kehamilan. Hipertensi. 2011;57(5):949–55.
39. Conrad KP, Benyo DF. Sitokin plasenta dan patogenesis
preeklampsia. Am J Reprod Immunol. 1997;37(3):240–9.
40. Dhillion P dkk. Stres oksidatif yang dimediasi IL-17 adalah
stimulator penting AT1-AA dan hipertensi selama kehamilan. Am J
Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012;303(4):R353–8.
41. Granger JP dkk. Patofisiologi hipertensi pada preeklampsia
menghubungkan iskemia plasenta dengan disfungsi endotel.
Hipertensi. 2001;38(3 Bagian 2):718–22.
42. Granger JP dkk. Patofisiologi preeklampsia: menghubungkan
iskemia/hipoksia plasenta dengan disfungsi mikrovaskular.
Mikrosirkulasi. 2002;9(3):147–60.
43. LaMarca BB dkk. Peran endotelin dalam memediasi hipertensi yang
diinduksi faktor nekrosis tumor pada tikus hamil. Hipertensi.
2005;46(1):82–6.
44. LaMarca BD dkk. Patofisiologi hipertensi sebagai respons terhadap
iskemia plasenta selama kehamilan: peran sentral endotelin?
Gen Med. 2008;5 Suppl A:S133–8.
45. Herse F, LaMarca B. Angiotensin II tipe 1 reseptor autoantibodi
(AT1-AA)-dimediasi hipertensi kehamilan. Am J Reprod
Immunol. 2013;69(4):413–8.
46. LaMarca B, Wallace K, Granger J. Peran autoantibodi agonis
reseptor angiotensin II tipe I (AT1-AA) pada preeklampsia. Curr
Opin Pharmacol. 2011;11(2):175–9.
47. Parrish MR dkk. Hipertensi yang diinduksi autoantibodi angiotensin
II tipe 1 selama kehamilan dikaitkan dengan disfungsi endotel
ginjal. Gen Med. 2011;8(3):184–8.
48. Wenzel K dkk. Antibodi reseptor angiotensin II tipe 1 dan
peningkatan sensitivitas angiotensin II pada tikus hamil.
Hipertensi. 2011;58(1):77–84.
49. Zhou CC dkk. Autoantibodi dari wanita dengan preeklamsia menginduksi
produksi tirosin kinase-1 seperti Fms yang larut melalui reseptor
angiotensin tipe 1 dan faktor kalsineurin/nuklir dari pensinyalan sel-T
yang diaktifkan. Hipertensi. 2008;51(4):1010–9.
50. Podjarny E, Losonczy G, Baylis C. Hewan model preeklampsia.
Semin Nephrol. 2004;24(6):596–606.
51. Abitbol MM. Teknik yang disederhanakan untuk menghasilkan toksemia
pada anjing hamil. Am J Obstet Gynecol. 1981;139(5):526–34.
52. Hutan LL, Brooks VL. Peran sistem renin-angiotensin dalam
hipertensi selama penurunan tekanan perfusi uteroplasenta.
Am J Physiol. 1989;257(1 Pt 2):R204–9.
53. Abitbol MM, Driscoll SG, Ober WB. Lesi plasenta pada toksemia
eksperimental pada kelinci. Am J Obstet Gynecol. 1976;125(7):
942–8.
54. Abitbol MM dkk. Produksi toksemia eksperimental pada kelinci
hamil. Am J Obstet Gynecol. 1976;124(5):460–70.
55. Combs CA dkk. Preeklampsia eksperimental yang dihasilkan oleh
penyempitan kronis aorta bagian bawah: validasi dengan pengukuran
tekanan darah longitudinal pada monyet rhesus yang sadar. Am J
Obstet Gynecol. 1993;169(1):215–23.
56. Zhou Namun al. Peningkatan kedalaman invasi trofoblas setelah
penyempitan kronis aorta bagian bawah pada monyet rhesus. Am J
Obstet Gynecol. 1993;169(1):224–9.
57. Cavanagh D dkk. Hipertensi yang diinduksi kehamilan:
pengembangan model pada primata hamil (Papio anubis). Am J
Obstet Gynecol. 1985;151(7):987–99.
58. Kru JK dkk. Penurunan relaksasi vaskular yang bergantung pada
endotelium selama pengurangan tekanan perfusi uterus pada tikus
hamil. Hipertensi. 2000;35(1 Pt 2):367–72.
59. Alexander BT dkk. Penurunan tekanan perfusi uterus selama
kehamilan pada tikus dikaitkan dengan peningkatan tekanan
arteri dan perubahan oksida nitrat ginjal. Hipertensi.
2001;37(4):1191–5.
Curr Hypertens Rep (2016) 18:38
60. Murphy JG dkk. Peningkatan [Ca2+]i pada sel otot polos arteri ginjal
tikus hamil dengan penurunan tekanan perfusi uterus.
Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284(1):H393–403.
61. Roberts L dkk. Peningkatan sintesis endotelin oleh sel endotel yang
terpapar serum dari tikus hamil dengan penurunan perfusi
uterus. Hipertensi. 2006;47(3):615–8.
62. Alexander BT dkk. Hipertensi yang diinduksi tumor necrosis factor-
alpha pada tikus hamil menghasilkan penurunan ekspresi nitric
oxide synthase neuronal ginjal. Am J Hypertens. 2002;15(2
Pt 1):170–5.
63.••Wallukat G dkk. Pasien dengan preeklamsia mengembangkan
autoantibodi agonistik terhadap reseptor angiotensin AT1.
Investasi J Clin. 1999;103(7):945–52.Deskripsi pertama AT1-AA
selama PE.
64. Sedeek M dkk. Peran spesies oksigen reaktif dalam hipertensi yang
dihasilkan oleh perfusi uterus yang berkurang pada tikus hamil. Am J
Hypertens. 2008;21(10):1152–6.
65. Gilbert JS, Babcock SA, Granger JP. Hipertensi yang dihasilkan oleh
perfusi uterus yang berkurang pada tikus hamil dikaitkan dengan
peningkatan ekspresi tirosin kinase-1 seperti fms yang larut.
Hipertensi. 2007;50(6):1142–7.
66. Gilbert JS dkk. Hipertensi yang dihasilkan oleh iskemia plasenta
pada tikus hamil dikaitkan dengan peningkatan ekspresi endoglin
terlarut. Hipertensi. 2009;53(2):399–403.
67. Kupferminc MJ dkk. Tumor necrosis factor-alpha meningkat dalam
plasma dan cairan ketuban pasien dengan preeklampsia berat.
Am J Obstet Gynecol. 1994;170(6):1752–7.diskusi 1757–9.
68. Gadonski G dkk. Hipertensi dihasilkan oleh penurunan perfusi
uterus pada tikus hamil: peran interleukin 6. Hipertensi.
2006;48(4):711–6.
69. Heikkinen J dkk. Karakterisasi fenotipik sel T pengatur dalam
desidua manusia. Klinik Exp Imunol. 2004;136(2):373–8.
70. Saito S dkk. Th1/Th2/Th17 dan paradigma sel T regulator pada
kehamilan. Am J Reprod Immunol. 2010;63(6):601–10.
71. Sakaguchi S dkk. Sel T regulator dan toleransi imun. Sel.
2008;133(5):775–87.
72. Sasaki Y dkk. Sel T pengatur CD4 + CD25 + darah desidua dan
tepi pada subjek kehamilan awal dan kasus aborsi spontan.
Reproduksi Mol Hum. 2004;10(5):347–53.
73. Lash GE, Robson SC, Bulmer JN. Ulasan: peran fungsional sel
pembunuh alami rahim (UNK) dalam desidua awal kehamilan
manusia. Plasenta. 2010;31(Suppl):S87–92.
74. Munoz-Suano A, Hamilton AB, Betz AG. Gimme shelter: sistem
kekebalan tubuh selama kehamilan. Immunol Rev. 2011;241(1):
20–38.
75. Tilburgs T dkk. Ekspresi reseptor sel NK pada sel T desidua
pada kehamilan manusia. J Reprod Immunol. 2009;80(1–
2):22–32.
76. Zenclussen AC dkk. Memperkenalkan model tikus untuk pre-eklampsia:
transfer adopsi sel Th1 yang teraktivasi menyebabkan gejala mirip
pre-eklampsia secara eksklusif pada tikus hamil. Eur J Immunol.
2004;34(2):377–87.
77. Novotny SR dkk. Mengaktifkan autoantibodi pada reseptor angiotensin II
tipe I memainkan peran penting dalam memediasi hipertensi sebagai
respons terhadap transfer adopsi limfosit T CD4+ dari tikus iskemik
plasenta. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012;302(10):R1197–
201.
78. Novotny S, dkk. Sel T CD4 memainkan peran penting dalam memediasi
hipertensi sebagai respons terhadap iskemia plasenta. J Hypertens
(Los Angel). 2013;2.
79. Kornelius DC, dkk. Pemberian reseptor larut interleukin-17 C
menekan sel TH17, stres oksidatif, dan hipertensi sebagai
respons terhadap iskemia plasenta selama kehamilan. Hipertensi.
2013.
80. Kleinewietfeld M, Hafler DA. Sel T pengatur dalam peradangan saraf
autoimun. Immunol Rev. 2014;259(1):231–44.
Curr Hypertens Rep (2016) 18:38
81. Quinn KH dkk. Patofisiologi unik preeklampsia berat onset
dini: peran sel pengatur T desidua. J Reprod Immunol.
2011;91(1–2):76–82.
82. Sasaki Namun al. Proporsi darah perifer dan sel T regulator
CD4(+) CD25(cerah) desidua pada pre-eklampsia. Klinik Exp
Imunol. 2007;149(1):139–45.
83. von Rango U. Toleransi janin pada kehamilan manusia–keseimbangan
penting antara penerimaan dan pembatasan invasi trofoblas. Lett
Immunol. 2008;115(1):21–32.
84. Zenclussen AC dkk. Reaktivitas sel T abnormal terhadap antigen paternal
dalam aborsi spontan: transfer adopsi sel pengatur CD4 + CD25 + T
yang diinduksi oleh kehamilan mencegah penolakan janin dalam
model aborsi murine. Am J Pathol. 2005;166(3):811–22.
85. Aluvihare VR, Kallikourdis M, Betz AG. Sel T regulator
memediasi toleransi ibu terhadap janin. Nat imunol.
2004;5(3): 266–71.
86. Redman CWet al. Ulasan: apakah ukuran penting? Puing-puing
plasenta dan patofisiologi pre-eklamsia. Plasenta. 2012;33(Suppl):
S48–54.
87. Chamley LW dkk. Deportasi trofoblas: hanya sistem pembuangan limbah
atau pembagian antigen? J Reprod Immunol. 2011;88(2):99– 105.
88. Lau SYet al. Debris trofoblas nekrotik meningkatkan tekanan darah
selama kehamilan. J Reprod Immunol. 2013;97(2):175–82.
89. Hubel CA dkk. Autoantibodi reseptor angiotensin II tipe 1
agonis pada wanita postpartum dengan riwayat
preeklampsia. Hipertensi. 2007;49(3):612–7.
90. Brewer J dkk. Endothelin-1, stres oksidatif, dan angiotensin II
endogen: mekanisme respons ginjal dan tekanan darah yang
ditingkatkan autoantibodi reseptor angiotensin II tipe I selama
kehamilan. Hipertensi. 2013;62(5):886–92.
91. LaMarca B dkk. Hipertensi sebagai respons terhadap autoantibodi
terhadap reseptor angiotensin II tipe I (AT1-AA) pada tikus hamil:
peran endotelin-1. Hipertensi. 2009;54(4):905–9.
92. Parrish MR dkk. Efek faktor imun, faktor nekrosis tumor-alfa, dan
autoantibodi agonistik terhadap reseptor angiotensin II tipe I
pada produksi tirosin-1 seperti fms yang larut dan endoglin yang
larut sebagai respons terhadap hipertensi selama kehamilan. Am
J Hypertens. 2010;23(8):911–6.
93. Parrish MR dkk. Hipertensi sebagai respons terhadap AT1-AA: peran
spesies oksigen reaktif dalam hipertensi yang diinduksi kehamilan. Am
J Hypertens. 2011;24(7):835–40.
94. Xia Y, Kellems RE. Autoantibodi agonis reseptor angiotensin
dan hipertensi: preeklampsia dan seterusnya. Sir Res.
2013;113(1):78–87.
95. Quitterer U, Lother H, heterodimer reseptor Abdalla S. AT1 dan
respons angiotensin II pada preeklampsia. Semin Nephrol.
2004;24(2):115–9.
96. AbdAlla S dkk. Peningkatan heterodimer reseptor AT(1) pada
preeklampsia memediasi peningkatan respons angiotensin II.
Nat Med. 2001;7(9):1003–9.
97. Nagamatsu T dkk. Sitotrofoblas mengatur ekspresi tirosin kinase-1
seperti fms yang larut di bawah oksigen tereduksi: sebuah
Halaman 9 dari 938
implikasi untuk perkembangan vaskular plasenta dan
patofisiologi preeklampsia. Endokrinologi.
2004;145(11):4838– 45.
98. Nevo O dkk. Peningkatan ekspresi sFlt-1 dalam model in vivo dan in
vitro hipoksia plasenta manusia dimediasi oleh HIF-1. Am J
Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006;291(4):R1085–93.
99. Makris A dkk. Iskemia uteroplasenta menyebabkan hipertensi proteinurik
dan peningkatan sFLT-1. Ginjal Int. 2007;71(10):977–84.
100. Maynard SE dkk. Kelebihan tirosin kinase 1 (sFlt1) seperti fms yang
larut dalam plasenta dapat menyebabkan disfungsi endotel,
hipertensi, dan proteinuria pada preeklampsia. Investasi J Clin.
2003;111(5):649–58.
101. Jembatan JP et al. Stres oksidatif berkontribusi pada disfungsi vaskular
yang diinduksi tirosin kinase-1 seperti fms pada tikus hamil.
Am J Hypertens. 2009;22(5):564–8.
102. Murphy SR dkk. Peran endotelin dalam memediasi hipertensi
yang diinduksi tirosin kinase 1 seperti fms pada tikus hamil.
Hipertensi. 2010;55(2):394–8.
103. Li Z dkk. Faktor pertumbuhan endotel vaskular rekombinan 121
melemahkan hipertensi dan memperbaiki kerusakan ginjal pada
model tikus preeklampsia. Hipertensi. 2007;50(4):686–92.
104. Bergmann A dkk. Pengurangan Flt-1 yang larut dalam sirkulasi
mengurangi gejala seperti preeklamsia pada model tikus. J Sel Mol
Med. 2010;14(6B):1857–67.
105. Murphy S dkk. Peran endotelin dalam memediasi tirosin kinase 1 seperti
fms yang larut yang menginduksi hipertensi pada tikus hamil.
Hipertensi. 2010;55:394–8.
106. Gilbert JS dkk. Infus faktor pertumbuhan endotel vaskular rekombinan
121 menurunkan tekanan darah dan meningkatkan fungsi ginjal pada
tikus dengan hipertensi yang diinduksi iskemia plasenta. Hipertensi.
2010;55(2):380–5.
107. Davisson RL dkk. Penemuan model tikus genetik spontan
preeklampsia. Hipertensi. 2002;39(2 Pt 2):337–42.
108. Wallace K dkk. Hipertensi sebagai respons terhadap sel T CD4(+)
dari tikus hamil perfusi uterus yang berkurang dikaitkan dengan
aktivasi sistem endotelin-1. Am J Physiol Regul Integr Comp
Physiol. 2012;303(2):R144–9.
109. Woods AK dkk. Pengiriman adenoviral VEGF121 di awal
kehamilan mencegah perkembangan spontan preeklamsia
pada tikus BPH/5. Hipertensi. 2011;57(1):94–102.
110. Syah DM. Peran sistem renin-angiotensin dalam patogenesis
preeklampsia. Am J Physiol Ren Physiol. 2005;288(4): F614–25.
111. Takimoto E dkk. Hipertensi diinduksi pada tikus hamil oleh
renin plasenta dan angiotensinogen ibu. Sains.
1996;274(5289):995–8.
112. Bohlender J, Ganten D, Luft FC. Tikus transgenik untuk renin manusia dan
angiotensinogen manusia sebagai model untuk hipertensi gestasional.
J Am Soc Nephrol. 2000;11(11):2056–61.
113. Verlohren S dkk. Fungsi vaskular uterus dalam model tikus
preeklampsia transgenik. Hipertensi. 2008;51(2):547–53.
114. Falcao S dkk. Tikus mengekspresikan angiotensinogen manusia dan renin
manusia secara berlebihan sebagai model preeklampsia yang
ditumpangkan pada hipertensi kronis. Hipertensi. 2009;54(6):1401–7.