Journal Reading

Molecular Targets of Aspirin and Prevention of

Preeclampsia and Their Potential Association With
Circulating Extracellular Vesicles During Pragnancy

Perceptor:

dr. Taufiqurrahman Rahim, Sp.OG (K)

  
Koass :
 DIPTHA RENGGANI PUTRI, S.KED
INDAH DIAN SHAFIRA, S.KED
REQZA PRATAMA, S.KED
RIA ANDRIANA, S.KED
ZHAFRAN R TOBING, S.KED
 
 
KEPANITERAAN KLINIK ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS LAMPUNG
RSUD Dr. H. ABDUL MOELOEK BANDAR LAMPUNG
2020
 Judul Peneliti Sumber Desain
penelitian
penelitian

Molecular Targets of International

Aspirin and Prevention of Suchismita Articel Review.
Dutta, Sathish Journal of
Preeclampsia and Their Molecular
Potential Association With Kumar, Jon
Hyeet and Carlos Sciences,
Circulating Extracellular
Vesicles During Pragnancy Salomon. September 2019
.
Abstrak
Pendahuluan

Kehamilan sehat tanpa komplikasi adalah hasil dari pembuahan

yang sukses, implantasi embrio, perkembangan trofoblas dan
plasentasi yang adekuat. Setiap penyimpangan dalam kaskade ini
dapat menyebabkan komplikasi kehamilan seperti preeklampsia
(PE). Kejadian PE saat ini 2-8% pada semua kehamilan di seluruh
dunia, yang mengarah ke angka kematian ibu, perinatal dan
tingkat morbiditas yang tinggi
Tujuan

untuk mengamati hubungan antara

pemberian aspirin dosis rendah pada usia
kehamilan dini dan penurunan onset dini
yang bermakna Preeklampsia pada wanita
hamil yang berisiko tinggi

Desain Penelitian

Penelitian ini adalah artikel riview dari

berbagai penelitian yang menggunakan
jenis penelitian Sistematic riview Meta-
analisis, Randomized Control Trials
(RCT),Case Control Studies, invitro
researching.
 Pendahuluan

Kehamilan adalah peristiwa

Plasentasi berkembang plasentasi abnormal yang
penting yang membawa
dari pencernaan matriks menyebabkan sekresi
perubahan signifikan dalam Konsep patofisiologi PE
ekstraselular di mana EVT abnormal protein anti
fisiologi ibu. meliputi invasi trofoblas
mentolerir sekitarnya. angiogenik dan inflamasi
Kehamilan yang berhasil yang rusak dan spiral
Stres oksidatif sirkulasi yang masuk ke sirkulasi
memerlukan keterlibatan uterus yang tidak adekuat
maternal dan efek sitokin sistemik maternal dan
serangkaian proses mulai perubahan bentuk arteri
terlarut . Alogenik EVTs merusak fungsi vaskular
dari pembuahan hingga pada trimester pertama
juga berinteraksi dengan sistemik maternal, yang
pembentukan koneksi yang diikuti dengan
sel imun desidua maternal dihasilkan dari
vaskular plasenta dan ibu penurunan perfusi
untuk menyediakan imun manifestasi klinis PE.
dengan janin dalam urutan uteroplasenta
yang baik . Karena PE dan gejala
yang benar.
Segala penyimpangan klinisnya cepat hilang
Plasentasi yang adekuat
dalam peristiwa ini dapat setelah melahirkan
adalah salah satu prasyarat
menyebabkan kehamilan (pengangkatan plasenta),
untuk mempertahankan
patologis, yaitu, plasenta harus berperan
kehamilan sehat yang
preeklampsia (PE). mulai dari masa
normal.
kehamilan.
Pendahuluan
Aspirin dosis rendah (LDA) dianggap
sebagai terapi profilaksis yang paling efektif
untuk mengurangi prevalensi penyakit pada
wanita berisiko tinggi untuk mengembangkan
PE onset dini. Penggunaan LDA pada wanita
hamil umumnya dianggap aman karena tidak
mempengaruhi ibu hamil dan / atau janin
mereka.
Namun, bukti terbaru menunjukkan bahwa
LDA mencegah perkembangan PE dengan
mendorong invasi trofoblas dan migrasi ke
dalam arteri uterus, menghalangi produksi
sitokin dan merangsang produksi faktor
pertumbuhan protein proangiogenik plasenta
(PlGF); dengan demikian, menghambat
apoptosis dan remodeling arteri uterin
prematur
Meta-analisis terbaru menunjukkan bahwa
LDA (100 mg / hari) pada awal kehamilan
(sebelum 16 minggu) bermanfaat dalam
mencegah komplikasi kehamilan umum;
yaitu, PE, restriksi pertumbuhan janin,
kelahiran prematur, menunjukkan bahwa
aspirin mungkin memiliki efek pada
implantasi dan plasentasi dini.
Aspirin dosis rendah telah digunakan selama
bertahun-tahun untuk mencegah PE.
Pengamatan data mata-analisis seorang
pasien baru-baru ini menunjukan bahwa LDA
dapat mengurangi risiko pengembangan PE
hingga 10% dan kecil untuk usia kehamilan
(SGA) lahir 24% tanpa menimbulkan risiko
besar bagi keselamtan ibu atau janin dari
solusio plasenta dalam beberapa kasus.
Studi lain melaporkan bahwa aspirin dosis
rendah umumnya ditoleransi dengan baik
dalam periode prakonsepsi dan kehamilan
awal.
Patogenesis Preeklampsia
Preeklampsia (PE) didefinisikan sebagai timbulnya hipertensi setelah
kehamilan 20 minggu dengan ginjal, keterlibatan hati, hematologi,
neurologis, paru atau janin. Tanda-tanda fisik preeklampsia adalah
hipertensi, proteinuria, insufisiensi ginjal, hemolisis, jumlah trombosit
berkurang dan / atau meningkat aktivasi trombosit

Hipertensi yang diinduksi kehamilan adalah salah satu faktor risiko

yang paling umum dalam berkembangnya PE. Konsekuensi dari PE
termasuk pembatasan pertumbuhan janin intrauterin (IUGR) dan
kelahiran prematur. Pada PE, ada disfungsi endotel sistemik yang
meluas yang menyebabkan hipertensi dan proteinuria bersamaan.

Faktor risiko klinis untuk pengembangan PE yang dinilai sebelum 16 minggu

kehamilan termasuk riwayat hipertensi, hipertensi kronis, diabetes pra-kehamilan,
IMT pra-kehamilan> 30 dan menggunakan teknologi reproduksi.
Yang paling umum digunakan adalah tes skrining untuk prediksi awal PE melibatkan
analisis karakteristik ibu, rata-rata ibu tekanan arteri, indeks pulsatilitas arteri
Doppler uterine dan biokimia serum (PaPP-A dan / atau PlGF).

Tes ini dilakukan pada usia kehamilan 11-13 minggu. Manajemen pasien saat ini
dengan PE tergantung pada keparahan gejalanya. Saat ini, beberapa obat tersedia
untuk mengobati PE ringan hingga PE berat (seperti: Metildopa, hidralazin,
magnesium sulfat).
Namun, perawatan terbaik untuk PE saat ini adalah melepaskan bayi baru lahir
dengan plasentanya karena semua tanda dan gejala PE putus ketika plasenta
dipisahkan dari ibu.
Penelitian terkini tentang PE difokuskan pada peran vesikel
ekstraseluler yang dilepas dari plasenta. Setelah plasentasi, sisa
bahan syncytiotrophoblastic yang dihasilkan dari pelepasan
plasenta atau dengan mikropartikel plasenta melepaskan berbagai
faktor pembatas pembuluh yang menyebabkan endotel sistemik
disfungsi.
Mikropartikel ini mengandung satu set protein termasuk beberapa
pro-inflamasi dan molekul pro-koagulasi yang berkontribusi pada
pengembangan PE.

Artikel terbaru tentang PE menyatakan bahwa ada interaksi antara

janin Human Leukocyte Antigen-C (HLA-C) dan molekul sel-sel
pembunuh alami maternal 'killer-cell immunoglobulin-like receptor
(KIR) pada PE parah; molekul-molekul ini dibawa oleh VE yang
dilepas dari plasenta dan sel sirkulasi maternal.
Tidak memadainya plasentasi menyebabkan perkembangan
hipertensi yang diinduksi kehamilan (PIH) dan preeklampsia (PE).

Pada PE, produksi tromboksan A2 dan prostaglandin I2 diubah secara

berlebih dngan akumulasi metabolit THXA2 dalam sirkulasi sistemik
maternal.
Ini menghasilkan peningkatan aktivasi dan agregasi trombosit dan
vasokonstriksi menyebabkan gangguan plasenta perfusi dan stres
oksidatif.
Jumlah trombosit berkurang dalam PE karena aktivasi trombosit dan
agregasi di bawah pengaruh tingkat tinggi dari ThXA2 Synthase.
 Aspirin dan Preeklampsia
Aspirin adalah (NSAID) biasanya digunakan dalam
LDA menyebabkan retardasi pada adhesi dan interaksi sel
dua rejimen dosis — dosis tinggi (600 mg) dan dosis
leukosit-endotel dan dengan demikian mencegah disfungsi
rendah (60–150 mg). memiliki efek antiinflamasi,
sel endotel dalam PE. beberapa biomarker dapat
analgesik, antipiretik, dan antiplatelet
diidentifikasi dalam darah ibu dipantau untuk menilai respons
pengobatan setelah mulai pengobatan LDA pada wanita
Disfungsi endotelial pada PE melibatkan peningkatan
hamil di risiko tinggi untuk preeklampsia; yaitu, faktor
peroksidasi lipid, yang mengaktifkan COX dan
pertumbuhan plasenta, protein plasenta 13, alfa fetoprotein
menghambat prostacyclin synthase, sehingga
menginduksi ketidakseimbangan yang cepat dalam
rasio TXA2 / prostacyclin (PGI2) rasio yang
mendukung TXA2. Mekanisme kerja aspirin melibatkan kejadian kaskade. Aspirin
asetat ireversibel enzim trombosit siklooksigenase (COX),
memodifikasi produksi prostaglandin yang berbeda dan juga
TXA2 membantu vasokonstriksi sistemik, dan bertindak sebagai analgesik, agen anti-inflamasi.
meningkatkan agregasi dan platelet adhesi, yang
dikompensasi dalam konteks ini dari efek Ada tiga isoform dari enzim COX aspirin mana yang bekerja;
vasodilator prostacyclins, yang kadarnya turun sumber-sumber enzim ini terutama trombosit, tetapi mereka
secara drastis. Ketidakseimbangan ini muncul dari juga ditemukan di lain sel imun yaitu leukosit, monosit dan
13 minggu kehamilan pada pasien PE dengan makrofag
risiko tinggi.

Pengobatan LDA selama 2 minggu membalikkan
ketidakseimbangan TXA2 / PGI2 dengan
menghambat produksi THXA2. Beberapa penelitian
mengamati bahwa LDA dapat mengurangi pelepasan
sFLT-1 dari sel trofoblas dan menginduksi faktor
produksi pertumbuhan endotel vaskular sehingga
menghubungkan angiogenesis.
Aspirin menghambat COX-1 secara ireversibel dan COX-2
reversibel ke tingkat yang lebih rendah. Penghambatan
yang dihasilkan generasi COX-dependent thromboxane A2
mencegah agregasi platelet. Efek ini dipertahankan untuk
seluruh umur trombosit dari 8–9 hari
 Aspirin Dosis Rendah dan Kehamilan
Aspirin dosis rendah adalah pengobatan yang sangat efektif.
Lebih dari 30 uji Meta-analisis terkontrol secara acak telah
menunjukkan bahwa profilaksis aspirin dosis rendah (dosis
apa pun, kehamilan apa pun) mengurangi kejadian PE
sebesar 10%.
Jika analisis dibatasi untuk penilaian hasil PE dalam
sebelum 34 minggu pada wanita yang memulai aspirin <16
minggu kehamilan dan memiliki adosis yang lebih tinggi (>
100 mg / hari), maka data menunjukkan penurunan 90%
pada PE awal.
Aspirin juga terlihat efektif dalam mengurangi
prevalensi pertumbuhan janin terhambat (PJT);
meta-analisis ini menunjukkan bahwa pengobatan
lebih efektif jika dosis yang lebih tinggi (> 100 mg /
hari) pemberian dan tindakannya dimulai sebelum
16 minggu.
Meta-analisis lain juga menunjukkan bahwa aspirin dosis
rendah mungkin efektif dalam mencegah kelahiran prematur
spontan. Penelitian lain menunjukkan aspirin dosis rendah
umumnya ditoleransi dengan baik pada periode prekonsepsi
dan awal kehamilan.
Analisis manfaat biaya dalam studi penelitian berbasis di AS
menunjukkan aspirin profilaksis melalui kehamilan akan
mengurangi morbiditas dan mortalitas, yang mengarah pada
penurunan kesehatan biaya perawatan .
Satuan Tugas Layanan Pencegahan AS merekomendasikan
penggunaan aspirin dosis rendah (81 mg / hari) sebagai obat
pencegahan setelah 12 minggu kehamilan pada wanita yang
berisiko tinggi untuk PE dan juga menemukan bahwa
profilaksis LDA pada awal kehamilan tidak meningkatkan
kemungkinan solusio plasenta, perdarahan postpartum,
perdarahan intrakranial janin atau kematian perinatal .
Ayala et al (2013, mengidentifikasi bahwa ASA 100 mg /
hari harus menjadi dosis minimum yang disarankan untuk
pencegahan komplikasi pada kehamilan, dan harus
dimulai pada usia 16 tahun minggu kehamilan dan harus
dicerna pada waktu tidur, bukan pada pagi hari.
Aspirin yang diresepkan dengan cara ini secara signifikan
mengatur tekanan,dan mengurangi kejadian PE, hipertensi
gestasional, kelahiran prematur dan pembatasan
pertumbuhan intrauterin (IUGR).
Komplikasi untuk ibu dan janin

US Preventive Services Task Forces (USPSTF) menyatakan tidak ada

dampak buruk bagi ibu dan bayi yang menggunakan aspirin untuk
mencegah preeklampsia dan tidak ada efek bagi trombosit bayi .

Namun beberapa penelitian menyatakan adanya efek samping pada

penggunaan aspirin dosis tinggi. Risiko yang dapat terjadi selama trimester
ketiga yaitu penutupan duktus arteriosus prematur dan perdarahan
hematoma subkorionik , kematian janin , gangguan endokrin pada janin
dan gangguan penurunan testis, asma pada anak dan komplikasi janin .

Beberapa penelitian menyatakan bahwa penggunaan aspirin dosis tinggi

dapat mempengaruhi fertilitas, meningkatkan risiko keguguran, dan
menyebabkan kriptorkismus janin.

Selain itu, terapi aspirin dosis rendah pada akhir kehamilan menyebabkan
renal injury, kelainan kardiovaskular dan perdarahan intrakranial pada janin,
serta berkurangnyaproduksi ASI.
Efek samping aspirin pada orang dewasa adalah perdarahan
gastrointestinal atau serebral. Mengingat risiko tersebut, sebaiknya
pengobatan hanya diberikan untuk wanita yang berisiko.
Biomarker PE oleh LDA
Konsentrasi PlGF(Placental Growth Factor) biasanya rendah
pada preeklampsia.

Aspirin dosis rendah mengurangi angka kejadian preeklampsia

dan persalinan sebelum 34 minggu pada wanita hamil dengan
kadar alfa-fetoprotein (AFP) tinggi

Normotensi pada trimester pertama menandakan

penurunan risiko preeklampsia

Asemi Z. et al. melakukan studi dengan memberikan aspirin dosis

rendah (80 mg) dan kalsium (500 mg) pada wanita hamil dengan
risiko preeklampsia selama sembilan minggu berturut-turut. Hasil
menunjukkan peningkatan signifikan pada kadarhs-CRP(high
sensitivity C-reactive protein), TAC (Total antioxidant capacity),GSH
(glutathione total) dalam plasma, tetapi kadar insulin tidak
terpengaruh
 Vesikel ekstraseluler pada kehamilan
Jumlah VE meningkat dalam plasma ibu selama masa kehamilan
​dan lebih tinggi pada kehamilan dengan komplikasi (seperti
preeklampsia). Jumlah miRNA dalam eksosom berbeda antara
kehamilan normal dan preeklampsia, dan kemungkinan
preeklampsia tidak hanya mempengaruhijumlah eksosom, tetapi
juga konten miRNA yang dibawa
Truong et al. menyatakan bahwa kesalahan pemberian sinyal
olehVE adalah salah satu faktor terjadinya preeklampsia.
Konsentrasi eksosom plasenta dalam sirkulasi janin lebih tinggi dari
sirkulasi ibu, dan juga lebih tinggi pada kehamilan dengan
preeklampsia.
Didapatkan kadar enzim nitric oxide synthase dalam VE derivat
syncytiotrophoblast lebih rendah pada kehamilan preeklampsia
dibandingkan dengan kehamilan normal
Dalam penelitian serupa, kadar protein neprilysin meningkat pada
VE dari kehamilan preeklampsia. Kohli et al. mengidentifikasi jalur
baru dimana VE dari plasenta menyebabkan pelepasan VE dari
sel endotel dan trombosit yang selanjutnya mengakibatkan
terjadinya preeklampsia .
Sejumlah obat yang digunakan untuk terapi preeklampsia
ternyata juga mempengaruhi VE. Chamley L. et al.
menyatakan bahwa melatonin dapat mengurangi sel endotel
yang mengaktifkan pelepasan VE plasenta pada preeklampsia
Xu et al. mengidentifikasi bahwa vitamin D dapat mengurangi
stres oksidatif yang diakibatkan oleh preeklampsia. Namun
masih diperlukan pemahaman mengenai mekanisme aspirin
dalam regulasi sekresi VE.
 
Diskusi
Beberapa penelitian RCT menunjukkan adanya hubungan antara
pemberian aspirin dosis rendah pada awal kehamilan dengan penurunan
kejadian preeklampsia pada wanita berisiko tinggi. Eksosom adalah salah
satu biomarker yang dihasilkan oleh plasenta dan dapat dideteksi pada
sirkulasi ibu sejak minggu ke 6 kehamilan. Kadar eksosom ini lebih tinggi
pada kehamilan preeklampsia daripada kehamilan normal, maka kadar
tersebut dapat dijadikan salah satu cara mengklasifikasikan wanita yang
berisiko tinggi mengalami preeklampsia.
 
Sebuah systematic review oleh Gan, et al. pada tahun 2016
mengemukakan adanya penurunan risiko preeklampsia pada ibu hamil
yang diterapi dengan aspirin dosis rendah dibandingkan plasebo. Hal
serupa dikemukakan dalam systematic review oleh Roberge pada tahun
2017 yang menyatakan bahwa pemberian aspirin 50-150 mg perhari pada
usia kehamilan <16 minggu menghasilkan penurunan risiko preeklampsia
yang signifikan. Sebuah RCT oleh Hoffman pada tahun 2017 menemukan
bahwa pemberian aspirin 81 mg perhari pada usia kehamilan antara 6-13
 Diskusi
 
 
Meskipun demikian, beberapa penelitian menyatakan adanya efek
samping dari penggunaan aspirin dosis tinggi. Risiko yang dapat terjadi
selama trimester ketiga yaitu penutupan duktus arteriosus premature,
perdarahan hematoma subkorionik, kematian janin , gangguan
endokrin janin, gangguan penurunan testis, dan asma pada anak. Efek
samping aspirin bagi orang dewasa adalah perdarahan gastrointestinal
atau serebral. Mengingat risiko tersebut, sebaiknya pengobatan hanya
diberikan untuk wanita yang berisiko tinggi mengalami preeklampsia
 Kesimpulan
Aspirin dosis rendah (50-150mg/hari) dapat
digunakan sebagai terapi profilaksis bagi wanita
yang berisiko mengalami preeklampsia.
Beberapa penelitian RCT menunjukkan adanya
hubungan antara pemberian aspirin dosis
rendah pada awal kehamilan dengan penurunan
kejadian preeklampsia pada wanita berisiko
tinggi. Meskipun demikian, beberapa penelitian
menyatakan adanya efek samping dari
penggunaan aspirin dosis tinggi bagi ibu dan
janin. Mengingat risiko tersebut, sebaiknya
pengobatan hanya diberikan untuk wanita yang
berisiko tinggi mengalami preeklampsia.
 Analisis PICO
Problem
Efek pemberian aspirin sebagai
pencegahan preeklampsia dan asosiasi
potensinya dengan vesikel ekstraselular.
Intervention
Intervensi dengan pemberian aspirin
dosis rendah, dan aspirin yang
dikombinasikan dengan agen lainnya

I
P
SWOT

C
O
Outcome Comparison
Aspirin yang digunakan pada awal Membandingkan efektivitas pemberian
kehamilan (sebelum 16 minggu) bermanfaat aspirin dosis rendah pada awal dan akhir
mencegah komplikasi kehamilan umum, kehamilan.
yaitu preeklampsia, restriksi pertumbuhan
janin, kelahiran prematur.
 Validity
01 Article review ini dapat menjelaskan efek penggunaan aspirin

Analisis VIA sebagai pencegahan preeklampsia pada wanita hamil yang

berisiko, namun dalam artikel ini tidak disebutkan cara
V memperoleh artikel yang relevan dan cara menilai validitas
masing-masing artikel. Secara umum hasil masing-masing
penelitian konsisten dalam membuktikan efektivitas aspirin
dalam menurunkan risiko preeklampsia.

02
Importance
I Secara klinis, hasil dari artikel ini penting sehingga dapat
diterapkan pada pasien, namun beberapa penelitian dalam
artikel ini tidak mencantumkan kebermaknaan secara
statistik.

03
Applicability
Artikel ini dapat diaplikasikan ke pasien dikarenakan
A kesamaan karakteristik sampel. Obat aspirin yang digunakan
juga tersedia, dan tidak memerlukan biaya yang besar.
Diharapkan terapi ini dapat dilakukan karena manfaatnya
yang besar bagi pasien dan tidak melanggar norma-norma
yang ada.
THANK YOU
Insert the SubTitle of Your Presentation