Hormon-hormon yang

berperan pada proses

metabolisme
Hafiz Soewoto
Dep. Biokimia dan
Biologi Molekuler
F.K.U.I.

tanggal upload : 7 Mei 2009

Pendahuluan :
Sistem endokrin meliputi :
Reseptor yang berperan untuk mendeteksi proses regulasi dalam tubuh.
Integrator (dapat berupa neuron, kelenjar endokrin)
Organ efektor yang selanjutnya menyampaikan pesan di dalam sel
_ Hormon yang bertugas menyapaikan pesan (hanya untuk organ tertentu/spesifik)
. Ikatan antara hormon dan reseptor akan mencetuskan suatu rantai kerja sesuai
dengan respons yang diinginkan.
Klasifikasi Hormon
Peptida / protein
merupakan kelompok terbesar dan diarahkan oleh mRNA pada endoplasmic
reticulum, sebagian besar dibentuk sebagai prohormon. Peptida yang berqasal dari
preprohormone menghasilkan prohormone, kemudian peptida itu selanjutnya dipecah di
aparatus Golgi membentuk hormon.
di sekresikan oleh sebagian besar kel. endokrin
Amina
derivat asam amino tirosin, yang disekresikan oleh kel. Tiroid dan. medula kel. adrenal
(catecholamines)
Steroid
berasal dari kolesterol dan disekresi oleh korteks adrenal vertebrata dan pada
mamalia juga oleh plasenta.

Klasifikasi Kimia Mempengaruhi Kelarutan Hormon:

Kelarutan hormon ternyata juga mempengaruhi :
1) sintesis, 2) penyimpanan, 3) sekresi, 4) transpor dalam darah, 5) mekanisme
yang mempengaruhi sel sasaran yang dipengaruhi 6) half-life.
Hampir semua peptida dan katekolamin bersifat hidrofilik sedangkan semua
steroid dan hormon tiroid hidrofobik.
Situs kerja
Hidrofilik berinteraksi dengan reseptor pada membran, dan mengaktifkan kanal
ion atau caraka kedua (second messenger), karena tidak dapat menembus
dwilapis lipid yang membentuk membran sel
Hidrofobik berinteraksi dengan reseptor internal, karena dapat berdifusi menembus
dwilapis lipid dari membran sel, reseptornya umumnya berperan sebagai faktor
transkripsi dan mempengaruhi ekspresi gen.
Pengaturan sekresi hormon
Umpan balik negatif (Negative feedback)
Merupakan mekanisme yang paling umum dalam pengaturan sekresi hormon.
Hormon dapat pula secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi
sekresinya sendiri melalui mekanisme down regulation.
Umpan balik positif (Positive feedback)
Sangat jarang terjadi.

Pengaturan metabolisme oleh hormon :

1. Hormon kel. Tiroid:
- mempertahankan keseimbangan energi metabolik.
- merupakan pencetus untuk fungsi normal dari semua sel termasuk
sel otot jantung.
- dan menunjang proses tumbuh/growth dan perkembangan sejak
bayi.
2. Stimulasi sekresi hormon Kortisol oleh Adrenal Kortex
- Kadar glukosa rendah --> Hypothalamus mensekresikan CRH
(corticotropin-releasing hormone) --> Anterior pituitary cells
mensekresikan ACTH (adrenocorticotropic hormone) --> Adrenal
cortex akan mensekresikan cortisol (dan glukokortikoid lainnya)
[cortisol mencegah uptake glukosa oleh sel-sel otot]
Jalur Pengaturan Negative Feedback:
- kortisol menghambat sekresi ACTH oleh adrenal kortex.
- kortisol juga menghambat sekresi CRH secretion dari hypothalamus.

2. Peran pulau-pulau Langerhans pankreas dalm metabolisme :

- Sel-sel alfa mensekresikan glukagon, sedang sel-sel beta menghasilkan insulin.
a. Insulin menurunkan kadar glukosa darah melalui pengaktifan sel-sel tertentu
(misalnya : sel-sel otot skelet , sel-sel jaringan adiposa dan juga sel-sel hati).
untuk uptake glukosa, merangsang otot dan hati untuk meningkatkan
sintesis glikogen(glikogenesis) dari glukosa.
b. Glukagon meningkatkan kadar glukosa darah dengan merangsang hati
untuk mengubah glikogen menjadi glukosa dan menstimulasi konversi
asam lemak dan asam amino menjadi glukosa (glukoneogenesis).
c. Sekresi insulin dan glucagon di kendalikan oleh kadar glukosa darah.
[Normal puasa/"fasting level" = 70-90mg/100ml blood]
d. Insulin-glucagon system merupakan sistem tercepat untuk
mempertahankan kadar glukosa darah dalam batas-batas normal secara
ketat. (sel-sel otak hanya dapat menggunakan glukos sebagai sumber
energi)
e. Diabetes mellitus:
- Type II = maturity onset: Reseptor insulin ti8dak dapat mengikat
hormon.
- Type I = juvenile onset = insulin-dependent: Peburunan jumlah sel-sel
beta --> insulin deficiency. Memerlukan insulin suntikan.

Kel. Tiroid :
Terdiri dari ::
1) Follicle
yang dibatasi sel-sel epithelial
tempat penyimpanan hormon tiroid dalam bentuk koloid.
2) sel-sel C
menhasilkan Kalcitonin
terdapat diantara folikel-folikel.

FUNGSI KEL. TIROID :

Sel epitel folikel kel.tiroid menggunakan pompa untuk transpor iodium ke dalam
sel.
Iodium dioksidasi menjadi bentuk reaktif oleh enzim peroksidase yang secara
berurutan mengorganifikasikannya melalui kombinasi dengan tirosin dari molekul
tiroglobulin membentuk monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT).
DIT x 2 = tiroksin (T4)
MIT + DIT= triiodotironin (T3)
Lebih banyak T4 yang diproduksi daripada T3
T3 adalah 4x lebih berperan dibandingkan T4
Bila distimulasi oleh TSH enzim-enzim lisosomal kan membebaskan T3 & T4
dari tiroglobulin
TBG (thyroxine binding globulin) merupakan protein pengikat T3/T4 di sirkulasi.
Jaringan periferal mengkonversi T4 menjadi T3 atau rT3 (bentuk inaktif)
Sekresi dikendalikan oleh TSH, yang dihasilkan hipofise anterior danregulasinya
diatur pula oleh TRH (Thyrotropin-releasing hormone) yang diproduksi di
hipotalamus, T3 mengendalikan reseptor TRH secara down regulation sehingga
menghambat pembebasan TSH.
Regulasi dan fungsi kel. Tiroid penting untuk pertumbuhan terutama dimasa
embrio dan otak, perkembangan SSP, metabolisme dan fungsi sistim saraf otonom.
Mengatur thermostasis internal, keseimbangan energi metabolik, peningkatan
jumalah mitokondria, meningkatan produksi enzim-enzim rantai pernafasan dan
menigkatan aktivitas Na+/K+ ATPase.

Deaminate

T4G
Thyroxine (T4)

T4S

Deiodinase 2 & 1 (- 5 I)

(Liver)

T3S
D1

Deiodinase 3 & 1 (- 5 I)

40%

TRIAC
T3

D3, D1 (- 5 I)

T2S

Thyroxine
Catabolism

Decarboxylate

40%

rT3

3,5,3

T2

3,5,3

D1, D2 (- 5 I)

T1
Thyronine

Substrate Km
T4

T3

rT3

D 1 - 5 & 5 10-6

10-3

D 2 - 5 only 10-9

10-9

D 3 - 5 only 10-9

10-9

Hubungan tidak langsung dengan hormon lainnya.

Glukokortikoid
Excess TSH, TBG, TTR, T3, T4, rT3
Deficiency TSH
Estrogen
TBG sialylation & serum t1/2
T4 requirement in hypothyroidism
TSH in postmenopausal women
Androgen
TBG
T4 turnover in women
T4 requirement in hypothyroidism

Structure of Thyroid Hormones

Hormon aktif : 1) 3,5, 3',5'tetraiodothyronine= thyroxine
(T4) dan 3,5,3'- triiodothyronine
(T3). T3 dapat pula diproduksi
di jaringan perifer melalui
proses deiodinasi T4.
Sebagian kecil 3,3',5'
triiodothyronine atau reverse
T3 (rT3) disekresikan dari
kelejar tiroid, dan tidak
mempunyai aktivitas biologis.

Mekanisme kerja T3

Terdapat 4 functional intranuclear T3 receptors: 1,

1,2,; & 1 nonfunctional receptor, 2. Expresi berbeda
tergantung jaringan dan tingkat perkembangan
organisme.

EFEK KALORIGENIK HORMON TIROID

T3 meningkatkan konsumsi oxygen dan produksi panas,
menstimulasi Na+- K+ ATPase dari semua sel jaringan yang
aktif secara metabolik.
Kekecualian adalah sel-sel otak dewasa, lymph nodes,
limpa, uterus, testes, dan kel. anterior pituitary.
Kerja hormon ini menyebabkan peningkatan metabolik
rate, dan sensitivitas terhapdap panas pada penderita
hipertiroid.
Mengontrol basal metabolic rate (BMR).

Thyroid Axis

Thyroid Health Problems

Hypothyroidism (4.1F, 0.6M/1000/y)
Iodine deficiency disorders (~2x108 cases, 109 at risk;
most common thyroid & endocrine illnesses)
endemic goiter
endemic cretinism
Hashimotos thyroiditis (3.5F, 0.8M/1000/y)
Hyperthyroidism (0.8F,<0.1M/1000/y)
Graves disease (autoimmune thyrotoxicosis) (0.8F,
0.1M/1000/y, prevalence of diabetes mellitus)
Thyrotoxicosis of pregnancy (5-10% postpartun)
Toxic multinodular goiter
Thyroid neoplasia (most common endocrine neoplasms)
Benign enlargement
Malignancies

Biosintesis hormon steroid di kel. Adrenal

21 carbon steroids

19 Carbon steroids

18 Carbon steroids

Progesteron merupakan prekursor dari steroid 21 carbon lainnya

seperti aldosteron, kortisol, dan deoksikortikosteron
Deoksikortikosteron (mineralocorticoid) dihasilkan melalui
hidroksilasi pada posisi C-21
Kortisol (glucocorticoid) dihasilkan melalui hidroksilasi pada C-17
Mempunyai aktivitas androgenik activity dand merupakan
precursor estrogen
Bila sebelumnya mengalami hidroksilasi pada C17, maka rantai
samping C20,21 dapat diputaskan untuk menghasilkan DHEA
atau androstenedione. Androstenedion dapat dikonversi menjadi
testosteron di testes.
Mempunyai aktivitas Estrogenik
Aromatisasi untuk menghasilkan estrogens terjadi dalam ovarium.

Adrenal Physiology

Adrenal cortex- lapisan luar

zona glomerulosa- memproduksi mineralocorticoid (aldosterone)
zona fasciculata- memproduksi glucocorticoid (cortisol)
zona reticularis- memproduksi androgen (dihydroepiandrosterone and
androstenedione)
Mineralokortikoid, regulasi dan perannya :
Aldosterone sekresinya dibawah kendali tonik dari ACTH, akan tetapi
juga dikendalikan oleh sistem renin-angiotensin dan K+
Renin-angiotensin system
Penurunan volume darah akan menurunkan perfusi renal dan
sekresi renin yang akan mempengaruhi konversi angiotensinogen
menjadi angiotensin I dan selanjutnya dikonversi menjadi angiotensin
II oleh enzim ACE (angiotensin converting enzyme)
Angiotensin II menyebabkan peningkatan konversi kortikosteron menjadi
aldosteron di zona glomerulosa.
Aldosteron meningkatkan reabsorbsi Na+ renalis untuk mengebalikan
volume cairan ekstrasel dan volume darah ke keadaan semula.
Aldosteron juga meningkatkan sekresi K+ renalis untuk mencegah
hyperkalemia

 Regulasi Glucokortikoid
Sekresinya merupakan circadian rhythm (kadar kortisol tertinggi sebelum
bangun dan terendah ditengah malam)
Hypothalamic control via CRH (corticotropin releasing hormone)
CRH disimpan dalam neuron yang berlokasi di nukleus paraventrikularis di
hipotalamus.
CRH disekresikan ke hypothalamic-hypophysial darah portal dan dikirimkan
ke hipofise anterior.
CRH terikat pada reseptor yang mempengaruhi sintesis
POMC(proopiomelanocortin) dan dikuti oleh ACTH
ACTH menstimulasi semua zona korteks adrenal dengan menstimulasi
cholesterol desmolase, yang mengubah kolesterol menjadi pregnenolone
Cortisol, diproduksi oleh kortex adrenal berperan penting dalam
menyebabkan negative feedback dengan menghambat sekresi CRH dari
hipotalamus danACTH dari hipofise anterior.
Hipersekresi ACTH merupakan penyebab Cushing's disease.
Addison's Disease: Hiposekresi adrenal kortex

 Glucokortikoid :

Penting dalam menghadapi respons stress

menstimulasi glukoneogenesis
Meningkatkan katabolisme protein/menurunkan sintesis
sehingga asam amino cukup tersedia di hati
Menurunkan pemakaian glukosa dan sensitivitas insulin di
jaringan lemak.
Meningkatkan lipolysis
Anti-inflammatory
Menginduksi sintesis lipocortin yang menghambat fosfolipase
A2 (enzim yang berperan untuk pembentukkan asam arakidonat
yang merupkan prekursor prostaglandin dan sintesis leukotrien)
Menghambat produksi IL-2 dan sel-T
Menghambat pembebasan histamin dan serotonin dari sel-sel
mast dan trombosit.

Adrenal Medulla

Mempunyai sel-sel chromaffin yang secara langsung bersyinaps

dengan serat-serat preganglionik dari sistem saraf simpatis.
Menghasilkan hormon epinefrin dan norepinefrin , yang mana
keduanya mempengaruhi sistem saraf otonom melalui reseptor
adrenergik (1, 1 and 2).
Receptor Hormon Adrenal Medulla

1 receptor

Berlokasi pada kulit vaskular halus/regio splanchnica, GI dan

sphincter kandung kencing.
Sensitif terhadap NE dan Epi, menyebabkan excitasi atau
konstriksi

1 receptor

SA node, AV node, dan otot ventricular.

Sensitif terhadap NE dan Epi- menyebabkan peningkatan HR,
kecepatan konduksi, dan kontraktilitas.

2 receptors

Berlokasi di otot halus bronkial, dindingl GI tract/kandung kencing,

dan otot halus vaskular otot skelet, menyebabkan relaksasi.
Lebih sensitif thd Epi dibandingkan NE
Juga lebih sensitif thd Epi drpd 1 (dalam jumlah kecil Epi
menimbulkan vasodilatasi via 2, jumlah besar vasokonstriksi via
1)

Kontrol Metabolisme oleh sistem endokrin :

Metabolisme: semua reaksi kimia yang terjadi dalam sel-sel tubuh.
Metabolism energi: reaksinya terdiri atas degradasi, sintesis dan
transformasi dari ketiga molekul energi (lemak, karbohidrat,
protein)
Anabolisme vs. Katabolisme
Anabolisme: sintesis molekul yang lebih besar dari molekul kecil.
Memerlukan energi dalam bentuk ATP
Dapat digunakan untuk membentuk materi struktural atau
penyimpanan nutrien yang berlebihan.
Katabolisme: degradasi molekul yang mengandung banyak
energi.
Hidrolisis makromolekul menjadi subunit yang lebih kecil
(glycogen glucose)
Oxidasi molekul kecil untuk membebaskan energi (glucose
pyruvic acid)
Proses katabolisme dan anabolisme umumnya terjadi berimbang.

Interkonversi Molekul Organik:

Sebagai tambahan terhadap

kesanggupan untuk
mengkatabolisme molekul ke
bentuk semula beberapa
macam sel dapat pula
mengubah suatu molekul
menjadi molekul yang
berbeda.
Asam amino glucosa
atau asam lemak.
Beberapa macam molekul
tidak dapat dibuat melalui
proses konversi oleh karena
itu harus diperoleh dalam
bentuk utuh dari lingkungan
essential nutrients
Misal : asam amino tertentu
dan vitamin.

Balans Energi berbeda sewaktu proses Absorptif dan

Pascaabsorptif :
Keseimbangan energi tidak berlangsung terus menerus karena input
energi bersifat intermiten
Keadaan Absorptif terjadi segera setelah makan.
Nutrient dalam darh meningkat dari hasil absorbsi.
berlangsung sampai 3-4 jam pada manusia
Keadaan Pascaabsorptif terjadi diantara 2 waktu makan
Energi yang disimpan harus dimobilisasi.
Koncentrations nutrient dalam darah pada kedua keadaan secara relatif
konstant.
Regulasi Metabolisme pada saat Absorptif dan Pascaabsorptif
Regulasi oleh Pancreatic Hormonal
Hormon Insulin: merupakan hormon untuk keadaan absorptif
Glucagon: hormon keadaan pascaabsorptif
Somatostatin: hormone keadaan absorptif
Beberapa hormon lainnya juga sedikit berperan, demikian juga
Sympathetic nervous system dan epinefrin

Absorptive State

Postabsorptive State

Energi input > output bila nutrient

diabsorbsi
Glukosa = sumber energi primer
untuk hampir semua sel
Nutrient berlebihan akan disimpan
Kelebihan asam lemak disimpan di
jar. Adiposa sebagai trigliserida
Kelebihan glukosa disimpan di hati
, otot .
Bila tempat-tempat penyimpanan
ini penuh kelebihan glukosa diubah
menjadi asam lemak dan gliserol.
Kelebihan asam amino di konversi
menjadi glukosa dan asam lemak.

Energy input < output

Nutrient yang disimpan akan
dipecah dan dimobilisasi.
Glukosa disisihkan pula untuk
jaringan saraf.
Otak secara normal tergentung
pada glukosa sebagai sumber
energi utama
Sewaktu kelaparan, senyawa
keton juga dapt digunakan sebagai
sumber energi.
Jaringan lainnya dapat
menggunakan asam lemak atau
asam amino untuk energi
Asam amino dapat dikonversi
menjadi glukosa via via
glukoneogenesis

Fungsi Organ dalam proses metabolisme

Hati
Menyimpan glukosa sebagai glikogen
Situs untuk interkonversi glikogen (gluconeogenesis)
Jar. Adiposa
Tempat penyimpanan energi primer
Otot skelet
Tempat penyimpanan asam amino primer
Pemakai energi terbesar
Otak
Memerlukan glukosa, tetapi tidak mempunyai tempat penyimpanan
glikogen.
Pancreas:
Memproduksi sekresi exokrin dan endokrin:
Exokrin = Digestive enzymes (enter small intestine)
Endokrin = Hormones yang meregulasi kadar glukosa darah
Sel-sel endokrin merupakan cluster di pankreatik islet (Islets of
Langerhans)
Alfa sel: Glucagon ( glukosa darah)
Beta cells: Insulin ( glucose darah) dan keduanya merupakan hormon
peptida

Insulin
Peptida hormon yang disekresikan dari sel-sel beta pancreas islets of
Langerhans
Meningkatkan uptake glukosa oleh sel-sel tubuh untuk menghasilkan
energi
Meningkatkan sintesis molekul penyimpan energi (anabolism)
glikogen sintesis
trigliserida sintesis
protein sintesis
Menghambat glikogenolisis dan glukoneogenesis
Sekresi Insulin
Meningkat pada keadaan absorptif, karena
Meningkatnya [glukosa] dalam plasma
Meningkatnya [asam amino] dalam plasma
pengaruh dari sistem saraf parasympatetik
Meningkatnya respons thd makanan di tractus GI
Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)
- Disekresikan oleh GI tract sebagai respons thd makanan
Secresi berkurang menjelang pascaabsorptif:
Sympathetic nervous system activity
Epinephrine

Glucagon
Hormon

peptida yang di sekresikan sel-sel alfa islets of

Langerhans
Meningkatkan katabolisme molekul-molekul penyimpanan energi
(glycogen, lipids, proteins)
Meningkatkan persediaan glukosa untuk sistim saraf melalui
pengubahan sel-sel tubuh untuk mengutilisasi sumber energi
(terutama yang berasal dari asam lemak)
Meningkatkan glukoneogenesis dan ketogenesis

Sekresi Glucagon
Sekresi meningkat sewaktu keadaan pascaabsorptif
penurunan [glukosa] dalam plasma
sistim saraf simpatis
Epinefrin
Sekresi menurun pada keadaan absorbtif
peningkatan [glucose] dalam plasma

Beta Cells

Insulin merupakan protein kecil

terdiri dari rantai alfa dengan 21
asam amino yang dihubungkan
oleh suatu jembatan disulfida(S
S) terhadap rantai beta yang
dibentuk oleh asam amino.
Sel-sel Beta mempunyai kanalkanal pada membran plasmanya
dan berperan sebagai detector glu
kosa.
Sel-sel beta mensekresikan insulin
sebagai respons terhadap
peningkatan kadar gula darah
("blood sugar").
Dalam hal ini keseimbangan
antara insulin dan glukagon (hasil
ratio molar dari kedua hormon ini)
yang mengontrol metabolisme.

When blood glucose levels increase over about 5

mmol/l the beta-cells increase their output of insulin
and C-peptide. The glucagon-producing alpha-cells
remain quiet, and hold on to their hormone.

A fall in blood glucose under about 4 mmol/l leads to a

pronounced decrease in insulin secretion. The alphacells become active and deliver glucagon to the blood.

 Sekitar 15-18% glukosa yang di absorbsi pergi ke otak

sewaktu keadaan absorptif (tak ada penyimpanan
glukosa di CNS)
Jar.otak sangat sensitif thd turunnya glukosa darah.
Hati dapat menyimpan glukosa sebagai glikogen untuk
menghadapi keadaan pasca absorbtif. Sebagian kecil
glukosa diubah menjadi lemak (pada orang over-eating
karbohidrat yang berupa sukrosa dan fruktosa) dapat
menyebabkan kegemukan.
Ginjal menggunakan sekitar 9-10% dari glukosa yang
dikonsumsi sebagai laktat yang diekskresikan dari sel
darah merah.
RBC tidak mempunyai mitokondria sehingga harus
melepaskan glukosa yang teroksidasi sebagian sebagai
piruvat atau laktat.
Otot skelet mendominasi pemakaian glukosa setelah
makan sekitar 50% dari total uptake glukosa.. Sekitar
setengahnya disimpan sebagai glikogen sedangkan
sisanya digunakan sebagai substrat energi intermediate
(transporter GLUT4 merupakan carriernya.)
Otot skelet merupakan target utama dari insulin ,
penurunan efek insulin pada otot (insulin resistance)
merupakan kunci kearah gangguan toleransi glukosa dan
diabetes type 2.

Insulin mempengaruhi banyak organ.

Stimulasi serat otot skelet untuk

Mengambil glukosa dan mengubahnya jadi glycogen;

Mengambil asam amino dari darah dan mengubahnya menjadiprotein.

Bekerja terhadap sel-sel hati

Stimulasi untuk mengambil glukosa dari darah dan mengubahnya menjadi

glikogen dan
Menghambat produksi enzim ya dalam pemecahan glikogen ("glycogenolysis").

Bekerja thd sel-sel lemak (adipose) untuk stimulasi uptake glucose dan
sintesis lemak.
Pada tiap-tiap keadaan, insulin memicu efek ini melalui ikatan insulin
dengan reseptor yang merupakan transmembrane protein dan terdapat
pada membran plasma dari sel-sel sasaran.
Dari keseluruhan peran itu, ternyata semua aksi ini merupakan hasil
dari :
Penyimpanan nutrient terlarut yang diabsorbsi dari intestin menjadi
produk yang tidak larut kaya energi (glycogen, protein, fat)
Turunnya kadar glukosa darah.

Lemak hampir selalu dipecah setelah diabsorbsi dari usus halus.

Umumnya mereka bergerak sebagai kompleks dengan suatu
protein spesifik.

Insulin dan Opposing Hormon

mengontrol Metabolisme

Insulin merupakan hormon anabolik, yang menyebabkan sel-sel

mengambil substrat energi pada waktu terjadi kelebihan.

Kerja Insulin dikounter oleh hormon-hormon katabolik seperti glukagon,

adrenalin dan noradrenalin dan growth hormone yang bekerja melalui
pembentukan second messenger cyclic AMP (cAMP) dan protein kinase A.

Insulin mengaktifkan protein fosfatase dan defosforilasi enzim-enzim itu.

Beberapa diantaranya diaktifkan melalui fosforilasi, sedang sebagian
lainnya diinaktifkan melaluiproses yang sama.

Insulin mengaktifkan glycogen synthetase dan pyruvate dehydrogenase,

dan menginaktifkan phosphofructokinase II dan hormone-sensitive lipase di
jar. adiposa.

Insulin action in fat cells

Salah satu kerja utama dari insulin ialah untuk mengendalikan storage dan
membebaskan asam lemak kedalam dan keluar depot lipid. Kerja ini terjadi
melalui dua mekanisme : 1) regulasi beberapa macam enzim lipase dan 2)
aktivasi transpor glukosa (GLUT4) ke dalam sel-sel lemak.

Metabolic Actions of Insulin and Glucagon

Fatty acid uptake and release in fat.

Liver glycogen

Liver gluconeogenesis

Glucose uptake, skeletal muscle

Glycogen, skeletal muscle

Amino acid uptake

Brain (hypothalamus)

Insulin

Stimulates synthesis of triglycerides (TG) from free fatty acids (FFA);

inhibits release of FFA from TG.

Glucagon

Stimulates release of FFA from TG.

Insulin

Increases synthesis and thereby glucose uptake and storage.

Glucagon

Stimulates glycogenolysis and glucose release.

Insulin

Inhibits, saves amino acids.

Glucagon

Stimulates, glucose synthesized and released.

Insulin

Stimulates uptake, storage as glycogen and use in energy metabolism.

Glucagon

No receptors, no effect.

Insulin

Stimulates synthesis.

Glucagon

No receptors, no effect.

Insulin

Stimulates and is necessary for protein synthesis.

Glucagon

No receptors, no effect.

Insulin

Reduces hunger.

Glucagon

No effect.

Insulin's Mechanism of Action

Insulin memberi sinyal bila ada kelebihan makanan dan akan menginisiasi
uptake dan storage dari karbohidrat, lemak dan asam amino.
Penyediaan energi dan stabilitas kadar gula darah postprandial selalu di
atur oleh glukagon dan katekolamin, akan tetapi reduksisinyal insulin
postprandial tetaptetapupakan hal terpenting.
Apa yang terjadi bila produksi dan sekresi insulin mengalami kegagalan ?
Bagaimana reaksi tubuh bila terjadi kegagalan sistem sinyal insulin ?
Hal inimungkin terjadi bila : 1) destrksi sel-sel beta cells (diabetes type 1)
atau 2) hilangnya respons terhadap insulin (diabetes type 2/insulin
resistance).
Uptake glukosa ke otot dan sellemak sangat tergantung pada aktivasi
GLUT4 oleh insulin.
Sistem ini akan gagal bila sekresi insulin terganggu.
Uptake glukosa juga terganggu di hati karena tidak ada pengaktifan
glikogen sintetase atau piruvate dehidrogenaseoleh insulin.

Diabetes
Diabetes type I merupakan suatu penyakit fatal oleh karena sekresi insulin
gagal. Hal ini sangat kontras bila dibandingkan dengan keadaan
kelaparan/starvation dimana sekresi insulin masih cukup untuk regulasi
metabolisme lemak dan karbohidrat.

Ketiadaan insulin menyebabkan dua keadaan krisis yaitu 1) peningkatan yang

jelas dari lipolisis di jar. Lemak dan 2) pengaktifan glukoneogenesis hepatik
meskipun kadar glukosa darah sangat tinggi.
Peningkatan lipolisis di jar. Adiposa akan mengikuti berkurangnya hambatan
insulin terhadap hormone-sensitive lipase. Peningkatan asam lemak akan
menimbulkan sintesis ketone bodies di hati secara besar-besaran, sehingga
melebihi kapasitas buffer di hati yang mengarah ke keadaan ketoacidosis.
Kelebihan asam ini merupakan racun di otak sehingga dapat menyebabkan
coma dan kematian.

 Kadar glukosa darah dapat meningkat berlipat ganda pada diabetes. Meskipun
demikian hepatic gluconeogenesis masih terjadi menggunakan asam amino
sebagai substrat,karena insulin merupakan inhibitor kuat dari
gluconeogenesis. Hiperglikemia menyebabkan hilangnya glukosa melalui urin
yang selanjutnya diikuti kehilangan cairan dan elektrolit.
Tingginya kadar glukos yang terjadi pada dibetes tipe 1 dan 2 bersifat toksik.
Dilensa mata terjadi peningkatan pembentukan sorbitolpada lensa mata
sehingga meningkatkan tekanan osmotik dan mengganggu sintesis
protein,sehingga menyebabkan glaukoma atau lensa mata menjadi
keruh/kqatarak. Efek toksik lainnya dari glukosa ialah terjadinya glikasi
protein, yang menyebabkan gangguan sirkulasi dan neurologis. Glycated
hemoglobin HbA1c kadarnya digunakan sebagai indikator berapa lama sudah
terjadi peningkatan kadar glukosa darah.

MECHANISM KERJA INSULIN :

Setelah hormon terikat pada reseptor terjadi inisiasi reaksi otofosforilasi dimana
bagian intraseluler dari reseptor mengalami fosforilasi tirosin oleh aktivitas protein
kinase dari reseptor yang sama.
Keadaan ini dikopel pula oleh beberapa macam sistem sinyal protein kinase
tambahan :
1. Jalur sinyal melalui PI 3-kinase dan fosfatidilinositol (3,4,5)P3 (PI-3 kinase
dan protein kinase B/Akt).
2. Mitogen-activated protein kinases (MAPKinases).
NB: kedua group sinyal 1 dan 2 juga kan mengaktifkan protein kinase C dan
Protein kinase C.
3. Kemungkinan interaksi via kinase-kinase itu tidak di kopel oleh protein IRS.
Suatu kaskade fosforilasi diikuti dan akan memulai fosforilasi/defosforilasi enzim
yang merupakan efek dari kerja insulin.
Reseptor yang aktif meningkatkan uptake asam amino dan glukosa, mengaktifkan
sintesis protein dari asam amino dan sintesis trigliserida dari glukosa.
Insulin menghambat pemecahan trigliserida di jar. Adposa dan glukoneogenesis di
hati.

Insulin-activation of GLUT4 transport is mediated by GTP-binding proteins.

www.umanitoba.ca/dnalab/ graduate/pancreas13.gif

Mechanism of Action of Insulin

www.umanitoba.ca/dnalab/ graduate/pancreas19.gif

 Dianggap bahwa PKB atau

Akt merupakan elemen sentral
dalam aksi kerja insulin.
Fosforilasi reseptor insulin
dan IRS1 dan 2 mengarah pada
pengikatan dan pengaktifan
phosphatidylinositol 3 kinase
(PI3K) dan pembentukan
PI(3,4,5)P3.
Keadaan ini menyebabkan
pengikatan dengan plasma
membrane dan berasosiasi
dengan phosphoinositoldependent kinase-1 (PDK-1)
dan dan menyebabkan
phosphorylation dan aktivasi
dari protein kinase B, yang
dikenal sebagai Akt.
Dan, akhirnya Akt aktif akan
menginisiasi peran metabolik
dari insulin.

Model yang sederhana yang meliputi suatu deretan enzim yang melakukan kopel dengan
phosphatidylinositol dan sistem protein kinase. Hampir semua anggota dari grup ini dapat saling
berinteraksi. Insulin resistance dan diabetes tipe 2 dapat ikut keadaan malfungsi pada setiap
tingkatan.

www.umanitoba.ca/dnalab/graduate/pancreas30.gif

Respons Hormone Glukoregulator thd Exercise :