CPOB

2012

BAB 6 PRODUKSI
WAN SYURYA TRI DHARMA., M.P.H, Apt

CAKUPAN
1. BAHAN AWAL
2. VALIDASI PROSES
3. PENCEGAHAN PENCEMARAN SILANG
4. SISTEM PENOMORAN BETS / LOT
5. PENIMBANGAN DAN PENYERAHAN
6. PENGEMBALIAN
7. OPERASI PENGOLAHAN PRODUK ANTARA DAN PRODUK RUAHAN
8. BAHAN DAN PRODUK KERING
9. PRODUK CAIR, KRIM DAN SALEP (NONSTERIL)
10. BAHAN PENGEMAS
11. KEGIATAN PENGEMASAN
12. PENGAWASAN SELAMA PROSES
13. BAHAN DAN PRODUK YANG DITOLAK, DIPULIHKAN DAN DIKEMBALIKAN
14. KARANTINA DAN PENYERAHAN PRODUK JADI
15. CATATAN PENGENDALIAN PENGIRIMAN OBAT
16. PENYIMPANAN BAHAN AWAL, BAHAN PENGEMAS, PRODUK ANTARA,
PRODUK RUAHAN DAN PRODUK JADI

PRINSIP
Seluruh kegiatan dalam pembuatan obat, yaitu penerimaan
bahan pengolahan pengemasan dan pengemasan ulang
penandaan dan penandaan ulang produk jadi.
Produksi dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah
ditetapkan ; dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin
senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu
serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar.

PENGERTIAN
Bahan awal
Semua bahan, baik yang berkhasiat maupun tidak berkhasiat, yang
berubah maupun tidak berubah, yang digunakan dalam pengolahan
obat walaupun tidak semua bahan tersebut masih terdapat didalam
produk ruahan.

Produk antara
Tiap bahan atau campuran bahan yang masih memerlukan satu atau
lebih tahap pengolahan lanjutan untuk menjadi produk ruahan.

Produk ruahan
Bahan yang telah selesai diolah & tinggal memerlukan kegiatan
pengemasan untuk menjadi obat jadi.

Produk jadi
Produk (obat) yang telah melalui seluruh tahap proses pembuatan

1. BAHAN AWAL
Pemasok yang terkualifikasi
Pengecekan visual
Memenuhi spesifikasi & diberi label yang jelas
Pengiriman >1 bets, dianggap sebagai bets yang terpisah
Wadah sampel diberi label
Pengambilan sampel & pengujian
Label status bahan berbeda dengan yang digunakan oleh pemasok
Dilakukan pengecekan secara berkala terhadap persediaan
Disimpan sesuai kondisi penyimpanan
Catatan persedian bahan disimpan
Penyerahan bahan awal dilakukan oleh pihak yang berwenang
Alat timbang diverifikasi tiap hari
Bahan awal yang direject diberi label & ditempatkan terpisah

2. VALIDASI PROSES
Validasi ulang terhadap :
segala perubahan yang berarti dalam proses, peralatan atau bahan serta
pengadopsian metode baru untuk menjamin produk yang dihasilkan
memenuhi persyaratan mutu
proses & prosedur produksi secara rutin, untuk memastikan bahwa
proses & prosedur mampu memberikan hasil yang diinginkan

3. PENCEGAHAN DAN PENCEMARAN SILANG

Cross contamination
Pencemaran dari suatu bahan dasar, produk antara atau produk jadi dengan produk
atau bahan dasar lain selama produksi.
(WHO)

Pencegahan Cross contamination :

Produksi diruang terpisah

Tersedia ruang penyangga & penghisap udara
Memperkecil resiko pencemaran yang disebabkan sirkulasi ulang udara
Prosedur validasi pembersihan yang memadai
Prosedur untuk personel (APD sesuai area)
Pengujian residu & label status kebersihan pada peralatan
Prosedur kebersihan & dekontaminasi dengan baik
Menggunakan sistem self-contained

Tindakan pencegahan & efektifitas diperiksa secara berkala . Misal : pemeriksaan

filter udara, perbedaan tek. udara, & lingkungan sekitar.

4. SISTEM PENOMORAN BETS/LOTS

Tujuan
Memastikan bahwa tiap bets/lot produk antara, produk ruahan
atau produk jadi dapat diidentifikasi

Penomoran pada tahap pengolahan & pengemasan saling

berkaitan memudahkan untuk identifikasi
Menjamin bahwa no. bets/lot yang sama tidak digunakan
berulang dalam satu periode
Alokasi no. bets/lot dicatat dalam buku log (tanggal diberi
nomor, identitas produk, ukuran bets/lot)

5. PENIMBANGAN DAN PENYERAHAN

Tujuan : Pengendalian terhadap pengeluaran bahan dan produk
untuk produksi, dari gudang, area penyerahan, atau antar
bagian produksi
Bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan
yang keluar harus telah lulus uji QC, tidak kadaluarsa, dan
didokumentasikan serta disimpan di area penyerahan yang sama
hanya untuk 1 bets/lot yang sama, diberi tanda dan diperiksa ulang
oleh spv tidak tercampur dan tercemar, identitas hilang dan ragu
Peralatan timbang (wadah, akurasi alat timbang kalibrasi QC
Penimbangan dan pengukuran dilakukan oleh 2 orang

6. PENGEMBALIAN
Bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan hendaklah :
Tidak dikembalikan ke gudang penyimpanan kecuali memenuhi spesifikasi yang
telah ditetapkan.
Apabila dikembalikan ke gudang penyimpanan hendaklah didokumentasikan
dengan benar dan direkonsiliasi (penandaan, jumlahnya diperiksa kembali dan
disetujui oleh petugas yang diberi wewenang)
Bahan pengemas yang telah diberi kode dimusnahkan.
Bahan awal yang telah dikeluarkan dari wadah aslinya serta dipindahkan ke
dalam wadah lain hendaklah diberi label identitas dan status yang jelas.

7. OPERASI PENGOLAHAN-PRODUK ANTARA DAN PRODUK RUAHAN

Pembuatan produk yang berbeda tidak boleh bersamaan/berurutan
dalam 1 ruang yang sama (kecuali tidak berisiko tercampur dan
pencemaran silang)
Sebelum pengolahan, area dipantau (kebersihan ruang dan alat,
tekanan udara, sisa bahan/produk sebelumnya, kelembaban dan suhu)
Pengolahan yang menyimpang dicatat dan dilaporkan ke kepala
produksi investigasi !
Wadah dan penutup untuk bahan yang akan diolah diberi label, terbuat
dari bahan yang inert ; polietilen, kaca, baja tahan karat tidak
berpori, mudah dibersihkan dan bukan media pertumbuhan mikroba.
Batas waktu dan kondisi penyimpanan produk dalam-proses ditetapkan
agar produk tidak mengalami penurunan mutu selama penyimpanan
sebelum dilakukan proses selanjutnya.

8. BAHAN DAN PRODUK KERING

Desain, pemeliharaan serta penggunaan sarana dan peralatan
menjadi fokus untuk pengendalian debu dan pencemaran-silang
Sistem penghisap udara dipasang dengan letak lubang pembuangan
menghindari pencemaran dari produk atau proses lain.
Alat penghisap debu pada pembuatan tablet dan kapsul sangat
dianjurkan.
Sebelum dan sesudah pengolahan petugas produksi memeriksa :
ayakan, punch dan die mesin tablet (rusak/ausserpihan logam).
Pemeriksaan kemungkinan ada tablet atau kapsul dan serpihan
logam yang terselip pada alat.

a) Pencampuran dan Granulasi

Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk dilengkapi dengan sistem pengendali debu
Parameter operasional yang kritis (misal: waktu, kecepatan dan suhu) untuk tiap proses
pencampuran, pengadukan dan pengeringan dipantau selama proses berlangsung dan dicatat
Untuk mencegah pencemaran lingkungan dan pencemaran silang, udara yang keluar dari alat
pengering fluidized bed drier disaring melalui:
1. filter debu dengan klasifikasi F9 EN 779 untuk produk yang berpotensi rendah;
2. filter HEPA dengan klasifikasi H13 EN 1822 untuk produk yang berisiko tinggi, misal
penisilin, hormon dan serbuk toksis.
Untuk menghindarkan risiko pertumbuhan mikroba pada larutan atau suspensi :
3. larutan atau suspensi dibuat segera sebelum digunakan dan secukupnya sekali habis pakai
4. jika suspensi mengandung bahan nabati atau hewani, bahan awal ini hendaklah tidak
mengandung mikroba lebih dari 1000 unit pembentuk koloni (cfu) tiap gram atau ml bahan
dan tidak mengandung mikroba patogen misalnya Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus
aureus, Salmonella atau bakteri koliform;
5. dapat ditambahkan bahan pengawet yang diizinkan; dan
6. wadah larutan atau suspensi ditutup rapat.

b) Pencetakan Tablet
Mesin pencetak tablet dilengkapi pengendali debu yang dilengkapi dengan
filter HEPA
Tersedia alat timbang yang akurat dan telah dikalibrasi untuk memantau
bobot tablet
Tablet yang diambil untuk sampling tidak boleh dikembalikan lagi
Tablet yang gagal ditempatkan dalam wadah berlabel jelas (status & jumlah
dicatat)
Tiap kali sebelum dipakai, punch dan die diperiksa (rusak/aus) tinggi
punch dan diameter lubang die
c) Penyalutan
Filter yang dipakai untuk menyaring udara yang dialirkan ke dalam
panci/drum penyalut hendaklah mempunyai efisiensi paling sedikit 95%.
Suhu udara pengeringan yang dialirkan dipantau dan dicatat.
Larutan penyalut dibuat dan digunakan untuk mengurangi risiko
pertumbuhan mikroba & didokumentasikan

d) Pengisian Kapsul Keras

Untuk menjaga kestabilan, cangkang kapsul disimpan di suhu 1525oC & kelembaban nisbi 40-65% atau sesuai spesifikasi pabrik
pembuat.
e) Penandaan Tablet Salut dan Kapsul
Pemisahan menggunakan partisi yang lebih tinggi dari mesin
kodifikasi / mesin penandaan tablet salut dan kapsul
Tinta penanda aman untuk dipakai pada produk makanan
Pencegahan kecampurbauran selama proses pemeriksaan,
penyortiran dan pemolesan kapsul dan tablet salut satu jalur,
hanya diizinkan satu macam produk dan satu bets pada satu waktu ;
kalau tidak, hendaklah diberi pemisah.

9. PRODUK CAIR, KRIM DAN SALEP (nonsteril)

Tujuan : mencegah kontaminasi produk cair, krim dan salep mudah
terkontaminasi mikroba atau cemaran laindisinfeksi alat sebelum dipakai (etanol
70%, isopropanol atau hidrogen peroksida 3%)
Metode produksi sistem tertutup (tidak terpapar ke lingkungan dengan operator
minimal) dan transfer (pipa) label arah & identitas produk
Desain alat dirancang agar mudah dibersihkan & sanitasi bahan dari baja
antikarat hindarkan dead-legs penumpukan bahan mikroba
Air yang digunakan adalah air murni (Purified Water)pantau parameter kimia
dan mikrobiologi perminggu, pH & konduktivitas perhari trend analysis.
Sanitasi pipa air pemanasan & kimiawi
Gunakan palet plastik Palet kayu melepaskan serat & mengundang kutu kayu
bersarang
Homogenitas dipertahankan selama pengisian dengan pengadukan terus-menerus
sejak awal sampai akhir proses pengisian dalam wadah (botol/tube)
Lama penyimpanan produk antara dan produk ruahan disesuaikan untuk
menghindarkan perubahan mutu produk

10. BAHAN PENGEMAS

SYARAT :
Bahan pengemas primer & sekunder
Pemasok yang terkualifikasi
Pengecekan secara visual
Memenuhi spesifikasi & diberi label yang jelas (mis : control number by QC)
Disimpan dengan kondisi keamanan yang memadai
Satu jenis bahan pengemas yang diletakan ditempat kodifikasi pada saat yang sama.
Bahan pengemas yang tidak berlaku lagi dimusnahkan dan didokumentasikan.
Cakupan sistem persediaan memuat :
a) nomor kode dan nama bahan atau produk;
b) tanggal penerimaan dan pengeluaran atau penyerahan;
c) jumlah penerimaan atau penyerahan dan sisa persediaan;
d) nomor bets / lot;
e) nama pemasok;
f) tanggal daluwarsa atau uji ulang; dan
g) status bahan, apakah karantina, diluluskan atau ditolak.

11. KEGIATAN PENGEMASAN

Fungsi : membagi dan mengemas produk ruahan menjadi produk jadi.
Dikendalikan dengan ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan mutu
produk akhir yang dikemas
Minimalisir terjadinya kontaminasi, kecampurbauran atau kekeliruan
Kegiatan pengemasan hendaklah ada protap pelaksanaan pengemasan
Hendaklah memiliki daftar periksa kesiapan jalur pengemasan (area
harus kosong terbebas dari produk, dokumen, alat dari kegiatan
sebelumnya)
Proses pengisian dan penutupan hendaklah segera disertai dengan
pemberian label bila tidak (tidak in-line), wadah siap label (misal botol
sirup) dikelompokkan dan ditempelkan label identitas dikelompok tsb.
Verifikasi terhadap bahan pengemas sebelum melakukan kegiatan
pengemasan

a) Prakodifikasi Bahan Pengemas

Setiap bahan pengemas, sebelum dan sesudah prakodifikasi, dihitung,
dicatat, diperiksa sesuai kebutuhan pengemasan saat itu, nomor bets/lot,
tanggal daluwarsa dan informasi lain yang diperlukan
Dilakukan oleh dua orang secara terpisah termasuk area
Pemusnahan bahan pengemas yang tidak layak pakai hendaklah dilakukan
setelah proses rekonsiliasi dan dicatat pada Catatan Pengemasan Bets.
b) Kesiapan Jalur, fungsi :
memastikan bahwa semua bahan dan produk yang sudah dikemas dari
kegiatan pengemasan sebelumnya telah benar disingkirkan dari jalur
pengemasan dan area sekitarnya
memeriksa kebersihan jalur dan area sekitarnya
memastikan kebersihan peralatan yang akan dipakai
Harus ada protap !

c) Praktik Pengemasan, minimalisasi resiko salah kemas yaitu :

Gunakan label dalam gulungan
Labelling bets pada jalur pemasangan label
Gunakan alat pemindai dan penghitung label elektronis
Labeling didesain untuk tiap produk yang berbeda
Pemeriksaan secara visual selama pengemasan berlangsung,
2 kali pemeriksaan oleh independent team (QC)

 Penambahan tanda bleedline / edge code mencegah kecampurbauran

Produk yang mirip tidak dikemas dalam jalur yang sama

Tiap jalur pengemasan : nama & bets terlihat jelas
Wadah yang digunakan diberi label (identitas, jumlah, nomor bets, status dll)
Personil pengemasan mendapat pelatihan (penanganan tumpahan oleh petugas
kebersihan) & area pengemasan harus dalam keadaan bersih
Jika ada kemasan akhir/setengah jadi berada diluar jalur pengemasan, berikan
kepada spv untuk di cek bila sesuai kembalikan ke jalur, bila tidak
musnahkan dan dicatat !
Sample yg diambil, tidak dikembalikan ke jalur pengemasan
PIC saat pengemasan, mengawasi :
a) tampilan kemasan secara umum;
b) apakah kemasan sudah lengkap;
c) apakah produk dan bahan pengemas yang dipakai sudah benar;
d) apakah prakodifikasi sudah benar;
e) apakah monitor pada jalur sudah berfungsi dengan benar.

d) Penyelesaian Kegiatan Pengemasan

Pemeriksaan produk yg terakhir pada kegiatan pengemasan dilakukan untuk
memastikan kemasan produk tsb sesuai dengan Prosedur Pengemasan Induk.
Satu palet hanya untuk produk dengan bets yang sama
Sisa produk ruahan, dikembalikan ke gudang untuk digunakan lagi dan diberi
label, tersimpan dalam wadah tersendiri (termasuk untuk bahan pengemas
tidak layak pakai/telah dikodifikasimusnahkancatat!)
Produk dalam status karantina hendaklah diberi label karantina dan
disimpan dalam rak khusus untuk karantina atau di tempat yang diberi tanda
khusus sehingga mudah dibedakan dengan produk yang telah diluluskan.

12. PENGAWASAN SELAMA PROSES

Pemastian keseragaman bets dan keutuhan obat pengambilan sampel,
pengujian atau pemeriksaan sesuai dengan metode (prosedur) di approved by
Manajemen Mutu dicatat ! Tujuan : memantau hasil dan validasi kerja
(proses) menghindari variasi karakteristik produk.
Prosedur Titik pengambilan sampel (awal-tengah-akhir), frekuensi
pengambilan sampel, jumlah sampel yang diambil, spesifikasi yang harus
diperiksa dan batas penerimaan untuk tiap spesifikasi hasil dicatat dan
estimasi bila ada variasi proses uji statistik !
Pengawasan selama-proses mencakup :
semua parameter produk, volume/jumlah isi produk diperiksa pada saat awal dan
selama proses pengolahan atau pengemasan
kemasan akhir diperiksa selama proses pengemasan dengan selang waktu yang
teratur untuk memastikan kesesuaiannya dengan spesifikasi dan memastikan
semua komponen sesuai dengan yang ditetapkan dalam Prosedur Pengemasan
Induk.

13. BAHAN DAN PRODUK YANG DITOLAK, DIPULIHKAN DAN

DIKEMBALIKAN
Bahan/produk yang ditolak di beri label DITOLAK disimpan di
restricted area kembalikan ke pemasok/olah ulang/musnahkan.
Pengolahan ulang produk yang ditolak jika spesifikasinya dipenuhi
diperbolehkan bila mutu akhir tetap sama/tidak terpengaruh
Cara pemulihan semua atau sebagian dari bets sebelumnya yang
telah memenuhi persyaratan mutu & pengkajian resiko, yaitu
penggabungan ke dalam bets lain dari produk yang sama pada tahap
pembuatan obat
Pengujian tambahan dilakukan untuk produk hasil pengolahan ulang
atau bets yang mendapat penambahan dari produk pulihan (kepala
QA)

a) Produk Kembalian
Yaitu produk yang dikembalikan dari peredaran.
Dikemas/proses ulang apabila : obat tersebut memenuhi standar, spesifikasi dan
karakteristik
Musnahkan apabila : kadaluwarsa/rusak akibat penyimpanan (suhu tinggi, kelembaban
tinggi, terkena asap, wangi-wangian) atau musibah alam (kebakaran, kebanjiran, atau yang
diragukan kondisi penyimpanan dan penanganannya)
Industri menyiapkan prosedur, yang mencakup :
identifikasi dan catatan mutu produk kembalian
penyimpanan produk kembalian dalam karantina
penyelidikan, pengujian dan analisis produk kembalian oleh bagian QA
evaluasi yang kritis sebelum manajemen mengambil keputusan apakah produk dapat
diproses ulang atau tidak
pengujian tambahan terhadap persyaratan dari produk hasil pengolahan ulang.
b) Dokumentasi
Penanganan produk kembalian dan tindak lanjutnya didokumentasikan & dilaporkan.
Bila dimusnahkan, dokumentasi mencakup berita acara pemusnahan
(tanggal&ditandatangani)oleh personil yang melaksanakan dan saksi.

14. KARANTINA DAN PENYERAHAN PRODUK JADI

Karantina produk jaditahap akhir pengendalian sebelum penyerahan di gudang dan siap
didistribusikanpelulusan bagian QA (beri label karantina, disimpan di area karantina)
Ada prosedur penerimaan, penyimpanan dan pengiriman produk jadi. Tata cara
didokumentasi dengan baik dan jelas.
Di area karantina, produk tidak boleh keluar kecuali untuk QC, dan area karantina terbatas
untuk personil tertentu.
Pelulusan produk jadi, mencakup :
a) produk memenuhi persyaratan mutu dalam semua spesifikasi pengolahan dan pengemasan
b) sampel pertinggal dari kemasan yang dipasarkan dalam jumlah yang mencukupi untuk
pengujian di masa mendatang
c) pengemasan & penandaan memenuhi semua persyaratan sesuai hasil pemeriksaan QA
d) rekonsiliasi bahan pengemas cetak dan bahan cetak dapat diterima
e) produk jadi yang diterima di area karantina sesuai dengan jumlah yang tertera pada
dokumen penyerahan barang
Setelah diluluskan oleh QA, produk jadi dipindahkan ke gudang dan dicatat di sistem
persediaan produk jadi didokumentasi oleh gudang & stok.

15. CATATAN PENGENDALIAN PENGIRIMAN OBAT

Prosedur lihat Cara Penyimpanan & Pengiriman Obat yang Baik

Konsep : produk yang pertama masuk didistribusikan lebih dahulu
First-in first-out (FIFO) atau first-expire first-out (FEFO) harus
dijalan bila ada penyimpangan, hanya untuk jangka waktu yang
pendek dan hanya atas persetujuan manajemen yang bertanggung
jawab.
Sistem pendistribusian tercatat dan selalu didokumentasikan !

16. PENYIMPANAN BAHAN AWAL, BAHAN PENGEMAS, PRODUK

ANTARA, PRODUK RUAHAN DAN PRODUK JADI

Tiap area penyimpanan diberi nomor lokasi penyimpanan & kartu stok
Tiap bets/lot ditempatkan terpisah, bila digunakan palet, tiap palet
hanya untuk satu jenis bahan/produk dan dari satu bets / lot kecuali ada
sekat pemisah.
Kondisi lingkungan yang sesuai antara lain suhu, kelembaban dan
cahaya.
Bahan yang mudah terbakar disimpan di gudang khusus untuk bahan
mudah terbakar, letaknya terpisah sesuai dengan peraturan keselamatan
kerja yang berlaku.
Sesuai dengan peraturan pemerintah yang berlaku bahan awal
narkotika, psikotropika dan zat adiktif (NAPZA) serta prekursor
hendaklah disimpan di tempat terkunci dan kuncinya disimpan oleh
penanggung jawab yang ditunjuk.

a) Penyimpanan Bahan Awal dan Bahan Pengemas

Pemeriksaan identitas, kondisi wadah & tanda pelulusan QA segera
dilaksanakan pada saat penyerahan di gudang, bila meragukan
karantina (analisis QA) ; bila ditolak simpan di area ditolak
terkunci
Bahan cetak disimpan di area penyimpanan terlarang (restricted
storage area)
Stok tertua dan tanggal daluwarsa paling dekat digunakan terlebih
dahulu (prinsip FIFO dan FEFO).
Dilakukan pengujian ulang terhadap identitas, kekuatan, mutu dan
kemurnian, sesuai kebutuhan (setelah disimpan lama, atau terpapar ke
udara, panas atau kondisi lain yang mungkin berdampak buruk
terhadap mutu)

b) Penyimpanan Produk Antara, Produk Ruahan dan Produk Jadi

Pemeriksaan saat penerimaan memastikan bahwa bahan yang
diterima sesuai dengan dokumen pengiriman (kesesuaian identitas dan
kondisi wadah)
Apabila meragukan, tidak sesuai karantina analisis QA
Simpan sesuai kondisi kondisi yang sesuai dengan kondisi proses
produksi (suhu dan kelembaban)

TERIMA KASIH