PRODUKSI

PRODUKSI
Bagian dari tahap pembuatan yang melibatkan faktor sains, teknologi,
kemampuan, ketrampilan dan disiplin yang merupakan cerminan tingkat
kemampuan industri farmasi.
Bertujuan menghasilkan sediaan sesuai dengan spesifikasi yang telah
ditetapkan.
Bab 5 CPOB 2018 tentang Produksi mengalami perubahan yang sangat signifikan,
terutama persyaratan tentang bahan awal yang digunakan dalam produksi obat
agar produk akhir yang dihasilkan terjamin keamanan, kualitas, identitas, potensi
dan kemurniannya.
 PRODUKSI

Aktivitas produksi erat hubungannya dengan :

1. Dokumentasi. Software sebagai pengendali.

2. Bangunan. Ruangan memadai pada setiap aktivitas, aman
untuk memproduksi , nyaman bagi operator, dgn AHU
yang baik.
3. Personalia. Operator terdidik dan bertanggung jawab.
4. Peralatan. Peralatan tidak bereaksi dengan produk yang dibuat,
bebas cemaran produk sebelumnya.
5. Sanitasi & Higiene. Ruangan dan peralatan tersanitasi,
karyawan tidak mencemari produk yang sedang dibuat.
 YANG TIDAK BOLEH DILAKUKAN DALAM AKTIVITAS PRODUKSI

1. DOKUMENTASI

TIDAK ADA PROTAP YANG BERHUBUNGAN DENGAN :

a. PERLENGKAPAN KARYAWAN.
b. SANITASI PERALATAN PRODUKSI DAN CATATANNYA
c. DOKUMEN PENGOLAHAN INDUK (MASTER FORMULA) DAN CATATAN PENGOLAHAN
BETS ATAU BATCH RECORD .

2. KARYAWAN
MEMPEKERJAKAN KARYAWAN YANG :
a SAKIT
b. BELUM MENDAPAT PENGETAHUAN UMUM CPOB
c. (OPERATOR) BELUM MENDAPATKAN PELATIHAN YANG CUKUP
d. TIDAK MEMAKAI PERLENGKAPAN KERJA YANG MEMADAI
e. MAKAN, MINUM,MEROKOK DALAM RUANGAN PRODUKSI.
f. BERLALU LALANG TANPA TUJUAN
g. MENGOBROL (BATUK DI RUANG STERIL ADALAH BAGAIKAN BOM !)
h. MEMAKAI ORNAMEN/PERHIASAN. ( DI R.STERIL DILARANG MEMAKAI BEDAK)

3. PERALATAN
a. BELUM DIKALIBRASI
b. BELUM DI VALIDASI (DI KUALIFIKASI)
c. BELUM TERBEBAS DARI SISA PRODUK SEBELUMNYA.(INGAT “CAMPAIGN PRODUCTION”)
 YANG TIDAK BOLEH DILAKUKAN DALAM AKTIVITAS PRODUKSI

4. RUANGAN
a. BELUM DINYATAKAN “BERSIH “ DARI PRODUK SEBELUMNYA.
b. AHU TIDAK BERFUNGSI SESUAI DENGAN PROTAP.

5. PROSES
BELUM DILAKUKAN PROSES VALIDASI

6. BAHAN BAKU DAN PENGEMAS

- BELUM DI “APPROVED” OLEH QA/QC.
- MEMAKAI BAHAN BAKU BUKAN “PHARMACEUTICAL GRADE”.
- MEMAKAI WADAH BEKAS.
- MEMAKAI WADAH TANPA PEMBERSIHAN YANG CUKUP.

7. PENGEMASAN SEKUNDER
RUANGAN BELUM TERBEBAS DARI PRODUK SEBELUMNYA.(LINE CLEARANCE)
 HAL-HAL YANG PERLU DIPERHATIKAN DALAM PRODUKSI

1. Karyawan :
- dalam keadaan sehat, tidak mempunyai luka yang terbuka.
- telah memakai perlengkapan kerja yang memadai.
- tidak memakai ornamen atau kosmetika (khususnya bedak di R. Produksi Steril ).
- tidak makan, minum, merokok selama bekerja.
- tidak banyak bicara, batuk atau melakukan gerakan-gerakan berlebihan.

2. Bangunan dan peralatan dalam keadaan bersih, bebas dari cemaran produk sebelumnya.

3. Mengerjakan proses produksi sesuai Protap.

4. Mencatat setiap penyimpangan yang terjadi dan melaporkannya kepada Supervisor.

5. Tidak meninggalkan mesin bekerja tanpa operator saat istirahat.

6. Tidak meninggalkan bahan dalam mesin bila masa bekerja selesai.

7. Pembersihan ruangan dan peralatan sebelum karyawan pulang.

RUANG LINGKUP PRODUKSI
Dalam CPOB 2018 ditekankan
kajian resiko mutu

CPOB 2018 lebih tajam dan

menekankan pada sistem mutu,
dokumentasi dan kajian resiko
mutu (QRM =Quality Risk
Management)
Harus ada perjanjian khusus
antara pabrik pembuat bahan
awal (bahan baku) dengan
industri farmasi yang dilakukan
pada saat awal pengembangan
produk dimana memerlukan DMF
(Drug Master File). Untuk
mendapatkan DMF maka harus
ada perjanjian khusus yaitu NDA
(non disclosure agreement) yaitu
perjanjian kerahasiaan antara
pabrik bahan pemasok dengan
industri farmasi. DMF merupakan
salah syarat yang harus dipenuhi
ketika registrasi obat ke BPOM
sehingga dapat memperoleh
nomor izin edar (NIE) obat
tersebut.
CPOB 2018 mewajibkan industri
farmasi untuk mengaudit pabrik
pembuat dan distribusi bahan
aktif, padahal lebih dari 90%
bahan aktif masih diimpor. Industri
farmasi mempunyai kewajiban
untuk mengaudit pabrik bahan
aktif tersebut di negara pabrik
tsb, sehingga bisa dibayangkan
berapa biaya yang harus
dikeluarkan oleh industri farmasi
untuk biaya audit semua bahan
baku yang digunakan untuk
produksi obat tersebut.
Eksipien sangat berpengaruh
terhadap kualitas obat yang
akan dihasilkan sehingga perlu
dilakukan pengendalian resiko
mutu (QRM)
Industri farmasi harus melakukan
pengujian terhadap seluruh parameter
uji yang dilakukan oleh pabrik
pembuat bahan baku seperti yang
tercantum dalam dokumen CoA
(Certificate of Analysis)
Dalam CoA tidak hanya penetapan kadar saja yang ditetapkan tapi juga banyak pengujian yang
diterapkan seperti kemurnian (kadar impurities), dan sifat-sifat fisika kimia lainnya. Sehingga industri
farmasi harus menguji semua yang ditetapkan pada CoA. Industri farmasi harus mempunyai instrumen
untuk pengujian tsb spt FTIR, spektrofotometri UV vis, KCKT, GCMS dll. CPOB 2018 mensyaratkan industri
farmasi untuk melakukan pengujian sesuai dengan CoA. Jika industri farmasi tidak sanggup maka bisa
menunjuk laboratorium dari luar untuk melakukan pengujian tsb dengan dilakukan kontrak dg lab tsb.
 ALUR PRODUKSI
1.ALUR ORANG/PERSONAL FLOW

2.ALUR BARANG/ MATERIAL FLOW

3.ALUR PROSES/ PROCESSION UNIT

HAL HAL YANG HARUS
DIPERHATIKAN
1. Pemisahan alur personil dan alur barang (bahan baku-produk jadi)
•Kedua flow ini harus dirancang agar keduanya tidak saling mengganggu
•Dalam fasilitas produksi tempat masuknya personil dan barang terpisah (sesuai
dengan kaidah CPOB untuk meminimalkan kontaminasi)
•2 sistem flow proses : close dan open. Sistem close (tertutup) menggunakan pipa untuk
pemindahan bahan antar ruang/proses (sediaan liquid dan semisolid)
o Personil : mempunyai ruang ganti (lingkaran merah)
o Tempat masuk bahan baku (lingkaran biru) terpisah dengan masuk
personil dan finished good)
o Tempat masuk barang dan personil terpisah (lihat lift barang dan lift
manusia
HAL HAL YANG HARUS
DIPERHATIKAN
2. Alur Proses yang berurutan
Bahan baku proses mixing dan blending  granulation  storage area 
compression dan coating berada dalam satu jalur yang mengalir
Jangan sampai merancang ruangan dan alur memutar-mutar misal ruang granulasi
bersebelahan dengan ruang coating.. Mengapa??
Perlu pemahaman proses dari raw material sampai finished good
Flow proses yang searah (panah merah) menguntungkan : meminimalisir
gerakan/pemindahan barang dan mengurangi resiko kontaminasi silang
ALUR PRODUKSI
RUANG ANTARA ORANG

AIR SHOWER
RUANG ANTARA ORANG
Air Shower : air jet n air curtain
 RUANG ANTARA BARANG
PASS BOX

Bangunan/Lafial/TP/11-2006
R.ANTARA
PROSES PENGOLAHAN SEDIAAN FARMASI (NON STERIL)

Seperti dijelaskan di bab Bangunan dan Fasilitas ada perbedaan tekanan udara antara ruang
pengolahan sediaan padat dan sediaan semi padat/cair, untuk sediaan solida = clean koridor
(tekanan udara koridor> tekanan di ruang produksi ; sedangkan sediaan semi solida/cair = dirty
koridor (tekanan udara koridor < tekanan udara di ruang produksi).
 PENANGANAN BAHAN AWAL

Proses pengemasan
primer di kelas E

Proses pengemasan
sekunder di kelas F

Gudang api = untuk bahan-bahan yang mudah terbakar

PENANGANAN BAHAN AWAL

Jangan sampai terjadi mix-up

sehingga terjadi kontaminasi silang

Diatur juga dalam CPOB,

termasuk pengaturan sampling
Contoh Penandaan (labelling)
PENANGANAN BAHAN AWAL
SYARAT-SYARAT GUDANG (SESUAI DENGAN CPOB)
Harus ada Protap yang mengatur/tata cara kerja bagian gudang termasuk di dalamnya
mencakup tentang tata cara penerimaan bahan, penyimpanan dan distribusi bahan/produk
Gudang harus cukup luas, terang dan dapat menyimpan bahan dalam keadaan kering, bersuhu
sesuai dengan persyaratan, bersih dan teratur.
Harus terdapat tempat khusus untuk menyimpan bahan yang mudah terbakar atau mudah
meledak (misal : alkohol, pelarut-pelarut organik lainnya)  “Gudang Api”
Tersedia tempat khusus untuk produk atau bahan dalam status “karantina” dan “Ditolak”.
Tersedia tempat khusus untuk melakukan sampling (sampling room) dengan kualitas ruangan
seperti ruang produksi  ruang sampling bahan awal harus dilakukan di gudang bukan di ruang
produksi, tp untuk sampling tersebut harus mempunyai kualitas ruangan sama dengan ruang
produksi. Syarat gudang kelas G (sehingga tdk mungkin di gudang)
Pengeluaran bahan harus menggunakan prinsip FIFO (first in first out) atau FEFO (first expired first
out)
Ada program “Pest Control” yang terdokumentasi
Khusus untuk penyimpanan “label” harus disimpan di tempat terkunci -> label ini sangat penting
jika terjadi mix-up bisa mengakibatkan nyawa melayang.
PROSES PENIMBANGAN DI RUANG NON STERIL

Log book = dokumen penting

karena jika terjadi kesalahan di
kemudian hari bisa dilakukan
keterselusuran. Sebelum
dipindahkan ke “batch record”
harus diisi log booknya
PROSES PENGOLAHAN
 Pemantauan terhadap suhu dan kelembaban ruangan produksi sebelum kegiatan
pengolahan dimulai
Nomor batch  identitas obat jadi
Setiap ruang pengolahan harus diberi label jenis kegiatan dan nomor batch produk
yang sedang diproses dalam ruangan tersebut.
Pastikan bahwa mesin dan peralatan yang digunakan harus sudah bersih dari
produk sebelumnya.
Operator : Mengenakan pakaian kerja dan sepatu kerja yang bersih
Setiap wadah bahan baku harus diberi “IDENTITAS” yang jelas
Pelumas yang digunakan untuk mesin : Food Grade
Dilakukan pemantauan kualitas lingkungan kerja secara periodik
Batch record harus selalu
mengikuti kegiatan produksi
nya (tahap aktif) jangan
sampai mengisi batch record
dirapel

Alat telah dikualifikasi

Sistem nya divalidasi
Alat ukur dikalibrasi
Retained sample disyaratkan
menggunakan pengemasan
sekunder bukan pengemasan
primer
Contoh Proses Pengolahan di Industri Farmasi

Proses Granulasi

Proses Coating

Proses tableting/ pencetakan

ALUR PROSES PRODUKSI TABLET DENGAN BERBAGAI MACAM METODE
ALUR PROSES PEMBUATAN TABLET SALUT
PROSES PENGOLAHAN-BAHAN & PRODUK KERING
•Untuk mengatasi masalah pengendalian debu dan kontaminasi silang yang terjadi pada saat
penanganan bahan dan produk kering, perhatian khusus hendaklah diberikan pada desain,
pemeliharaan serta penggunaan sarana dan peralatan
•Sistem penghisap udara (dust collector) yang efektif hendaklah dipasang dengan letak
lubang pembuangan sedemikian rupa untuk menghindarkan kontaminasi terhadap produk
atau proses lain. Sistem penyaringan udara yang efektif atau sistem lain yang sesuai
hendaklah dipasang untuk menahan debu. Pemakaian alat penghisap debu pada pembuatan
tablet dan kapsul sangat dianjurkan. (ruangan  sistem pembuangan lower return duct dan
upper return, untuk produk kering dan berdebu maka pakai lower return duct)
•Perhatian khusus hendaklah diberikan untuk melindungi produk terhadap kontaminasi serpihan
logam atau gelas. Pemakaian peralatan gelas sedapat mungkin dihindarkan. Ayakan
hendaklah diperiksa terhadap keausan atau kerusakan sebelum dan setelah pemakaian.
•Hendaklah dijaga agar tablet atau kapsul tidak ada yang terselip atau tertinggal tanpa
terdeteksi di mesin, alat penghitung atau wadah produk ruahan harus diperiksa line
clearance
 STUDI KASUS
•
Jika suatu punch/die pada saat produksi pencetakan tablet patah dan serpihan logam tersebut berserakan
bercampur dengan granul, tindakan apa yang dilakukan oleh karyawan produksi dan QC?
ALUR PROSES PEMBUATAN KRIM
ALUR PROSES PEMBUATAN SIRUP
ALUR PROSES PEMBUATAN SUSPENSI
PROSES PENGOLAHAN – CAIR, KRIM/SALEP
• Produk cair, krim dan salep mudah terkena kontaminasi terutama terhadap mikroba
atau kontaminan lain selama proses pembuatan. Oleh karena itu, tindakan khusus
harus diambil untuk mencegah kontaminasi
• Untuk melindungi produk terhadap kontaminasi disarankan memakai sistem tertutup
untuk pengolahan dan transfer (close system dari tahapan pengolahan hingga
pengemasan, menggunakan pipa yang panjang)
•Tangki, wadah, pipa dan pompa yang digunakan hendaklah didesain dan dipasang
sedemikian rupa sehingga memudahkan pembersihan dan bila perlu disanitasi.
Dalam mendesain peralatan hendaklah diperhatikan agar sesedikit mungkin ada
sambungan mati (dead-legs) atau ceruk dimana residu dapat terkumpul dan
menyebabkan proliferasi mikroba
•Perhatian hendaklah diberikan untuk mempertahankan homogenitas campuran
suspensi dan produk lain selama pengisian. Proses pencampuran dan pengisian
hendaklah divalidasi. Perhatian khusus hendaklah diberikan pada awal pengisian,
sesudah penghentian dan pada akhir proses pengisian untuk memastikan produk
selalu dalam keadaan homogen.
SISTEM PENOMORAN BETS/LOT
Bets/batch : Sejumlah obat yang mempunyai sifat dan mutu yang seragam yang
dihasilkan dalam satu siklus pembuatan atas suatu perintah pembuatan tertentu.
Esensi suatu bets adalah homogenitasnya. Dasar bets atau jumlahnya tergantung
kapasitas alat aduk terakhir.
Lot : Bagian tertentu dari suatu bets yang memiliki sifat & mutu yang seragam dalam
batas yang telah ditetapkan.
 PENGERTIAN BETS ( BATCH ) DAN LOT

RENCANA BETS A RENCANA BETS B

BAHAN AWAL BAHAN AWAL

TIMBANG TIMBANG TIMBANG TIMBANG

PENGOLAHAN PENGOLAHAN PENGOLAHAN PENGOLAHAN

PENCAMPURAN PENCAMPURAN
AKHIR GRANUL
AKHIR GRANUL
BETS A BETS B

MESIN CETAK MESIN CETAK

1 1

OBAT JADI OBAT JADI

BETS A BETS B
 PENGERTIAN BETS ( BATCH ) DAN LOT
RENCANA BETS A

BAHAN AWAL

TIMBANG

PENGOLAHAN

PENCAMPURAN
AKHIR GRANUL
BETS A

MESIN CETAK MESIN CETAK MESIN CETAK MESIN CETAK

1 2 3 4

OBAT JADI OBAT JADI OBAT JADI OBAT JADI

BETS A Lot 1 BETS A Lot 2 BETS A Lot 3 BETS A Lot 4
Harus tersedia sistem yang menjelaskan secara rinci penomoran bets/lot dengan
tujuan untuk memastikan bahwa tiap bets/lot produk antara, produk ruahan atau
produk jadi dapat diidentifikasi.
Sistem penomoran bets/lot hendaklah menjamin bahwa nomor bets/lot yang sama
tidak dipakai secara berulang.
PENOMORAN BETS/LOT PRODUK RUAHAN
Contoh untuk nomor bets : 0 15 042
nomor lot : 0 15 042 A
Digit pertama (0) menunjukkan tahun produksi yang diberi kode sbb : 2000 : 0;
2001 : 1, dst.
Digit kedua dan ketiga (15) menunjukkan kode produk dari produk ruahan misal : 01
untuk tablet prednison, 02 untuk tablet parasetamol, dst.
Digit ke-4, 5 dan 6 (042) menunjukkan urutan produksi 001, 002, s/d 999 pada
tahun yang sama.
Digit ke-7 menunjukkan urutan lot dari suatu bets.
PENOMORAN BETS/LOT PRODUK JADI
Contoh : A 0 15 042 1
Digit pertama (A) menunjukkan tahun pengemasan misal dalam tahun 2000 : A;
2001 : B dst.
Digit kedua sampai ketujuh (0 15 042) menunjukkan nomor bets dari produk ruahan.
Digit kedelapan (1) menunjukkan urutan nomor lot dari suatu bets obat jadi.
 ISTILAH-ISTILAH (CPOB 2006, GLOSARIUM)
Produk antara (Intermediate Product): Tiap bahan atau campuran bahan yang masih
memerlukan satu atau lebih tahap pengolahan lanjutan untuk menjadi produk ruahan
Produk jadi (Final Product) : produk (obat) yang telah melalui seluruh tahap proses
pembuatan
Produk ruahan (Bulk Production) : bahan yang telah selesai diolah dan tinggal
memerlukan kegiatan pengemasan untuk menjadi obat jadi
PENGEMASAN DAN PENANDAAN
Kesalahan terbanyak di industri farmasi  Pengemasan
Kesalahan di bagian Pengemasan sangat sulit dideteksi dan dapat berakibat fatal
Anggapan : pengemasan bukan bagian yang penting sehingga pengawasan sering
diabaikan  SALAH BESAR
Bekerjalah dengan teliti dan hati-hati. Baca semua prosedur dan ketentuan yang
berlaku
NYAWA ORANG LAIN (PASIEN) TERGANTUNG DI TANGAN ANDA !!!
KEGIATAN PENGEMASAN
Pengemasan berfungsi untuk membagi dan mengemas produk ruahan menjadi
produk jadi
 Proses Pengemasan harus dilaksanakan di bawah pengendalian yang ketat, untuk
menjaga :
 Identitas
 Keutuhan
 Mutu akhir
Produk yang dikemas
Kegiatan pengemasan sangat rumit, karena jumlah pengemas yang diambil harus dihitung
dan disesuaikan dengan yang dipakai, yang rusak, yang dikembalikan jika tidak dipakai
harus sesuai jumlahnya. Harus dihitung, jika ada selisih harus dihitung kembali  kegiatan
rekonsiliasi. Kegiatan rekonsiliasi adalah menghitung kembali berapa jumlah bahan kemas
yang diambil dari gudang, berapa yang diterima, berapa yang dipakai, berapa yang
rusak, berapa yang dikembalikan dan semuanya harus sesuai (klop) tidak boleh ada
selisih sama sekali
SISTEM PENGEMASAN DAN PENANDAAN
a. Pengecekan label, penggunaan label, penyimpanan label dan rekonsiliasi
b. Pelaksanaan pengemasan
c. Protap dan Dokumen Pengemasan
d. Validasi Proses Pengemasan
e. Proses terkendali dan dipantau
f. Tidak ada sisa produk lain (line clearance)
g. Penandaan bets, tanggal produksi dan kadaluwarsa
h. Perhitungan pemakaian vs hasil (rekonsiliasi)
KEGIATAN PENGEMASAN
 Terdapat Catatan Pengemasan Batch (CPB/PK) yang menguraikan penerimaan dan
identifikasi produk ruahan, bahan pengemas, dan pengawasan (IPC) untuk menjamin
bahwa produk ruahan dan bahan pengemas, baik bahan pengemas cetakan maupun
bukan cetakan adalah benar (tidak tertukar/Mix-up) dengan bahan lain
 Rincian pelaksanaan pengemasan  prosedur pengemasan batch (CBP/PK)
Sebelum kegiatan pengemasan dimulai, dilakukan pemeriksaan jalur pengemasan
untuk memastikan bahwa area kerja dan peralatan bebas dari produk lain, sisa
produk lain atau dokumen yang tidak diperlukan  line clearance
 Tiap proses penandaan
harus ada double check
dari operator, pengawas
produksi dan pengawas QC
 Harus ada ttd dari
ketiga orang tersebut di
catatan pengemasan batch
atau minimal 2 orang
(supervisor pengemasan)
dan bagian QC

Barang yang sudah dicoding  siap ditempel etiket. Jika

salah tempel maka membahayakan
MENCEGAH MIX-UP
Untuk pembersihan tidak boleh menggunakan :
a. Compressed air (udara bertekanan)
b. Sikat yang dapat mengeluarkan partikel
c. Sapu ijuk
d. Bahan/alat lain yang dapat menyebabkan terjadinya pencemaran ke dalam produk

 Personel yang melakukan pengemasan tidak boleh menaruh bahan pengemas atau
produk di dalam sakut
 Bahan yang diperlukan untuk pengemasan, seperti : pelumas, lem, tinta, cairan
pembersih, dsb. Harus disimpan dalam wadah yang berbeda dengan wadah yang
dipakai untuk pengemasan produk serta diberi penandaan yang jelas.
PENYELESAIAN PROSES PENGEMASAN
 Setelah proses pengemasan selesai, kemasan terakhir harus diperiksa dengan
cermat, untuk memastikan bahwa kemasan produk jadi sudah dikemas dengan benar.
Hanya produk yang berasal dari satu batch dari satu kegiatan pengemasan saja
yang boleh ditempatkan pada satu palet
Bila ada karton yang tidak penuh, tulis jumlah kemasan dan nomor batch-nya
Lakukan proses rekonsiliasi segera setelah proses pengemasan selesai
Proses rekonsiliasi harus diawasi oleh supervisor
Setelah proses rekonsiliasi, segera singkirkan kelebihan bahan pengemas dan
produk ruahan (jika ada)
Hanya bahan pengemas dan (jika ada) produk ruahan sisa yang tidak dapat
dikembalikan, harus dimusnahkan.
Hitung dan catat jumlahnya pada catatan pengemasan batch.
KARANTINA DAN PENYERAHAN PRODUK JADI
Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian sebelum penyerahan ke
gudang dan siap untuk didistribusikan. Sebelum diluluskan untuk diserahkan ke
gudang, pengawasan yang ketat hendaklah dilaksanakan untuk memastikan produk
dan catatan pengemasan batch memenuhi semua spesifikasi yang telah ditentukan.
Selama menunggu pelulusan dari bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu), seluruh
bets/lot yang sudah dikemas hendaklah ditahan dalam status karantina.
Setelah pelulusan suatu bets/lot oleh bagian manajemen mutu (Pemastian Mutu=
QA), produk tersebut hendaklah disimpan sebagai stok yang dapat digunakan sesuai
ketentuan yang ditetapkan oleh industri farmasi.