1.

Alur Pembuatan sediaan tablet

 BAB III
IPC (IN PROCESS CONTROL)
A. Pengertian IPC
Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) bertujuan untuk menjamin obat yang dibuat
secara konsisten, memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan
penggunaannya. Pada pembuatan obat, pengendalian menyeluruh sangat esensial untuk
menjamin konsumen menerima obat yang bermutu tinggi. Pembuatan secara sembarangan
tidak dibenarkan bagi produk yang digunakan untuk menyelamatkan jiwa, memulihkan
kesehatan atau memelihara kesehatan. CPOB merupakan bagian dari pemastian mutu yang
memastikan obat dibuat dan dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang
sesuai dengan tujuan penggunaan dan dipersyaratkan dalam izin edar serta spesifikasi produk.
CPOB mencakup produksi dan pengawasan mutu (Badan POM, 2006).
Menurut Badan POM tentang CPOB (2006), aspek yang saling berkaitan untuk
membangun manajemen mutu terdiri dari pemastian mutu, CPOB, pengawasan mutu, dan
pengkajian mutu produk. Pemastian mutu adalah totalitas semua pengaturan yang dibuat
dengan tujuan untuk memastikan bahwa obat yang dihasilkan memenuhi persyaratan mutu dan
tujuan pemakaiannya. Oleh karena itu pengawasan selama proses (in-process control)
produksi sangat perlu dilakukan untuk menjaga kualitas dari sediaan farmasi yang dibuat.
Kondisi selama proses produksi tersebut harus dikendalikan dengan hati-hati untuk
memastikan kualitas produk. Setiap proses berbeda dan membutuhkan perhatian secara rinci.
Sterilisasi, fermentasi, ekstraksi, netralisasi, penyaringan, pengeringan beku, dan pengadukan
adalah proses khas yang ditemukan dalam industri (HP, 1997).
Pengawasan selama proses produksi (in process control ) merupakan hal yang yang
penting dalam pemastian mutu produk. Untuk memastikan keseragaman bets dan keutuhan
obat, prosedur tertulis yang menjelaskan pengambilan sampel, pengujian atau pemeriksaan
yang harus dilakukan selama proses dari tiap bets produk hendaklah dilaksanakan sesuai
dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu)
dan hasilnya dicatat. Pengawasan tersebut dimaksudkan untuk memantau hasil dan
memvalidasi kinerja dari proses produksi yang mungkin menjadi penyebab variasi
karakteristik produk selama proses berjalan.
Tujuan IPC untuk memastikan hasil sesuai dengan yang diinginkan, mengetahui sedini mungkin
bila terjadi masalah sehingga lebih mudah diawasi dan lebih efisien dan efektif, pengendalian mutu
produk antara, ruahan dan produk jadi, pemeriksaan barang kembalian dari distributor, pemeriksaan
ulang pada retained sample,dan memonitor stabilitas.

B. IPC dalam pemeriksaan bahan baku

1. Pemerikaan bahan tambahan pembuatan tablet dengan spektrofotometri IR
Pemeriksaan masing-masing bahan baku pembuatan tablet dilakukan dengan
mencampurkan masing-masing bahan baku dengan KBr. Perbandingan yang digunakan
sebesar 3 mg masing-masing bahan baku dengan 300 mg KBr. Kemudian meletakkan hasil
campuran ke dalam alat pompa hidrolik. Tekan dengan tekanan 3 ton sehingga terbentuk pellet.
Melakukan analisis pellet menggunakan alat spektroskopi FTIR. Hasil spektra bahan baku
dibandingkan dengan spektra murni/standar untuk mengkonfirmasi apakah bahan baku yang
digunakan sesuai.
2. Pemeriksaan zat aktif Fenofibrate dengan HPLC

3. Penetapan kadar Fenofibrate

B. IPC untuk sediaan solid (tablet), antara lain:
1) LOD (Loss on Drying ) untuk menguji kadar air dalam granul.
2) Waktu hancur tablet dengan media deionized water. Waktu yang dicatat adalah waktu
tablet yang pertama dan terakhir hilang dari saringan.
3) Ketebalan tablet.
4) Keseragaman bobot tablet.
5) Kekerasan tablet diuji dengan menggunakan hardness tester yang terintegrasidengan
sensor pengukur ketebalan tablet sehingga pada saat pengukuran kekerasan diperoleh
pula data ketebalan tablet.
6) Kerapuhan tablet diuji dengan menggunakan friability tester. Pengujian
friabilitas tidak melalui proses deduster karena di ruang kompresi setiap tablet sudah
dilewatkan pada metal check machine dan deduster machine .
7) Uji kebocoran blister dengan menggunakan sistem vakum.
BAHAN DAN PRODUK KERING
- Untuk mengatasi masalah pengendalian debu dan pencemaran silang yang terjadi pada
saat penanganan bahan dan produk kering, perhatian khusus hendaklah diberikan pada
desain, pemeliharaan serta penggunaan sarana dan peralatan. Apabila layak hendaklah
dipakai sistem pembuatan tertutup atau metode lain yang sesuai.
- Sistem penghisap udara yang efektif hendaklah dipasang dengan letak lubang
pembuangan sedemikian rupa untuk menghindarkan pencemaran dari produk atau
proses lain. Sistem penyaringan udara yang efektif atau sistem lain yang sesuai
 hendaklah dipasang untuk menyaring debu. Pemakaian alat penghisap debu pada
pembuatan tablet dan kapsul sangat dianjurkan.
- Perhatian khusus hendaklah diberikan untuk melindungi produk terhadap pencemaran
serpihan logam atau gelas. Pemakaian peralatan gelas sedapat mungkin dihindarkan.
Ayakan, punch dan die hendaklah diperiksa terhadap keausan atau kerusakan sebelum
dan setelah pemakaian.
- Hendaklah dijaga agar tablet atau kapsul tidak ada yang terselip atau tertinggal tanpa
terdeteksi di mesin, alat penghitung atau wadah produk ruahan.
PENCAMPURAN DAN GRANULASI
1. Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk hendaklah dilengkapi dengan sistem
pengendali debu, kecuali digunakan sistem tertutup.
2. Parameter operasional yang kritis (misal: waktu, kecepatan dan suhu) untuk tiap proses
pencampuran, pengadukan dan pengeringan hendaklah tercantum dalam dokumen
produksi induk, dan dipantau selama proses berlangsung serta dicatat dalam catatan
bets.
3. Kantong filter yang dipasang pada mesin pengering fluid bed tidak boleh dipakai untuk
produk yang berbeda tanpa pencucian lebih dahulu. Untuk produk yang berisiko tinggi
atau yang dapat menimbulkan sensitisasi hendaklah digunakan kantong filter khusus
bagi masing-masing produk. Udara yang masuk ke dalam alat pengering ini hendaklah
disaring. Hendaklah dilakukan tindakan pengamanan untuk mencegah pencemaran
silang oleh debu yang keluar dari alat pengering tersebut.
PENCETAKAN TABLET
1. Mesin pencetak tablet hendaklah dilengkapi dengan fasilitas pengendali debu yang
efektif dan ditempatkan sedemikian rupa untuk menghindarkan kecampurbauran antar
produk. Tiap mesin hendaklah ditempatkan dalam ruangan terpisah. Kecuali mesin
tersebut digunakan untuk produk yang sama atau dilengkapi sistem pengendali udara
yang tertutup maka dapat ditempatkan dalam ruangan tanpa pemisah.
2. Untuk mencegah kecampurbauran perlu dilakukan pengendalian yang memadai baik
secara fisik, prosedural maupun penandaan.
3. Hendaklah selalu tersedia alat timbang yang akurat dan telah dikalibrasi untuk
pemantauan bobot tablet selama-proses.
4. Tablet yang diambil dari ruang pencetak tablet untuk keperluan pengujian atau
keperluan lain tidak boleh dikembalikan lagi ke dalam bets yang bersangkutan.
 5. Tablet yang ditolak atau yang disingkirkan hendaklah ditempatkan dalam wadah yang
ditandai dengan jelas mengenai status dan jumlahnya dicatat pada Catatan Pengolahan
Bets.
6. Tiap kali sebelum dipakai, punch dan die hendaklah diperiksa keausan dan
kesesuaiannya terhadap spesifikasi. Catatan pemakaian hendaklah disimpan.
3. PENGEMPAAN
IPC pada proses pengempaan terdapat titik kritis berupa dimensi yang sesuai (
dilakukan pada uji granul) dan titik kritis selanjutnya adalah keseragaman sediaan, waktu
hancur, kekerasan tablet, dan kerapuhan.
Prosedur ini dilakukan dalam IPC (In Process Control) pada pembuatan tablet. IPC
adalah pengujian yang dilakukan selama proses produksi dalam industri farmasi. Pengujian
yang dilakukan adalah:
1. Keseragaman ukuran (FI ed. III)
Diameter tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1 1/3 kali tebalnya tablet.
2. Keseragaman Bobot (FI ed III) dan Keseragaman sediaan (FI ed. IV)
a. Keseragaman Bobot
Keseragaman bobot ditetapkan sebagai berikut (FI ed. III):
a) Ditimbang 20 tablet dan dihitung bobot rata-ratanya
b) Jika ditimbang satu persatu, tidak boleh lebih dari 2 tablet yang menyimpang
dari bobot rata-rata lebih besar dari harga yang ditetapkan pada kolom “A” dan
tidak boleh ada satu tablet pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata
lebih dari harga dalam kolom “B”.
c) Jika perlu dapat diulang dengan 10 tablet dan tidak boleh ada satu tablet pun
yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan
dalam kolom “A” maupun kolom “B”.
Tablet 1.1: Syarat keseragaman bobot tablet

Bobot rata-rata tablet Penyimpangan bobot rata-rata dalam %

A B
< 25mg 15 30
26 - 150 mg 10 20
151 - 300 mg 7,5 15
>300 mg 5 10
b. Keseragaman Sediaan
Keseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan salah satu dari dua metode,
yaitu keragaman bobot atau keseragaman kandungan. Persyaratan keseragaman
bobot dilakukan terhadap tablet yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang
merupakan 50% atau lebih dari bobot satuan sediaan. Keseragaman bobot bukan
merupakan indikasi yang cukup dari keseragaman kandungan jika zat aktif
merupakan bagian kecil dari tablet atau jika tablet bersalut gula.
Oleh karena itu, umumnya farmakope mensyaratkan tablet bersalut dan
tablet yang mengandung zat aktif 50 mg atau kurang dan bobot zat aktif lebih kecil
dari 50% bobot sediaan, harus memenuhi syarat uji keseragaman kandungan yang
pengujiannya dilakukan pada tiap tablet. (FI ed. IV)
c. Waktu hancur

Uji waktu hancur dimaksudkan untuk menetapkan kesesuaian batas waktu

hancur yang tertera dalam masing-masing monografi, kecuali pada etiket
dmnyatakan bahwa tablet atau kapsul digunakan sebagai tablet isap atau dikunyah
atau dirancang untuk pelepasan kandungan obat secara bertahap dalam jangka
waktu tertentu atau melepaskan obat dalam dua periode berbeda atau lebih dengan
jarak waktu yang jelas di antara periode pelepasan tersebut.
Masukkan 1 tablet pada masing-masing 6 tabung dari keranjang, jika
dinyatakan masukkan 1 cakram pada tiap tabung. Jalankan alat, gunakan air
bensuhu 37°±2° sebagai media kecuali dinyatakan menggunakan cairan lain
(cairan saliva) dalam masing-masing monografi (tidak lebih dan 2 menit). Pada
akhir batas waktu tidak lebih dan 2 menit, angkat keranjang dan amati semua
tablet: semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1 atau 2 tablet tidak hancur
sempuma, ulangi pengujian dengan 12 tablet lainnya: tidak kurang 16 dari 18 tablet
yang diuji harus hancur sempurna.
d. Kekerasan Tablet (FI ed. III)
Pengukuran kekerasan tablet digunakan untuk mengetahui kekerasannya,
agar tablet tidak terlalu rapuh atau terlalu keras. Kekerasan tablet ini erat
hubungannya dengan ketebalan tablet, bobot tablet dan waktu hancur tablet. Alat
yang digunakan untuk pengukuran kekerasan tablet adalah Hardness tester atau
dengan tiga jari tangan.
e. Keregasan Tablet (Friability)

Friability adalah persen bobot yang hilang setelah tablet diguncang.

Penentuan keregasan atau kerapuhan tablet dilakukan terutama pada waktu tablet
akan dilapis (coating). Alat yang digunakan disebut Friability tester.

Caranya:
✓ Bersihkan 20 tablet dari debu, kemudian ditimbang (W1 gram)
✓ Masukkan tablet ke dalam alat
✓ Putar alat tersebut selama 4 menit (kecepatan 20 rpm)
✓ Keluarkan tablet, bersihkan dari debu, dan ditimbang (W2 gram)
✓ Kerapuhan tablet yang didapat adalah W1 - W2 / W1 x 100%
✓ Batas kerapuhan yang diperbolehkan maksimal 0,8%
2. Proses Pengemasan
• Primary Packaging Section
Pengemasan primer untuk tablet dan salut dibuat dalam 2 bentuk yaitu
strip dan blister. Bahan kemasan strip adalah alufoil, sedangkan bahan kemasan
blister adalah plastik dan alufoil. Bahan pengemasan yang digunakan adalah
bahan pengemas yang sudah dinyatakan lulus oleh QC. Pengecekan bahan
pengemas dilakukan sebelum proses pengemasan, yang dicek adalah nomor
bets dan kualitas pengemas. Pengemas yang tidak layak pakai tidak digunakan
untuk proses pengemasan dan selanjutnya dikarantina untuk dimusnahkan.
Pertimbangan pemilihan strip atau blister terletak pada stabilitas bahan
yang dikemas dan permintaan pasar. Bahan yang dikemas dengan strip akan
lebih stabil dibandingkan dikemas dengan blister. Obat–obat yang peka cahaya
hanya dapat dikemas dengan strip, karena blister memiliki bagian transparan
yang dapat ditembus cahaya sehingga obat yang peka cahaya dapat rusak.
Kemasan blister lebih mudah dibuka dengan pendorongan dari belakang (push
through pack) dan lebih disukai konsumen.
Bagian mesin strip yang kritis dalam pengemasan primer adalah bagian
feeding guide, feeding chute, dan sealing. Bagian feeding guide adalah bagian
yang terdapat pada hopper mesin, berbentuk seperti rel/jalur dan berfungsi
untuk mengarahkan tablet atau kapsul satu persatu secara berurutan ke dalam
feeding chute. Bagian feeding chute adalah bagian saluran atau jalur tablet
sebelum masuk sealing. Bagian sealing berfungsi untuk membungkus
tablet/kapsul dengan cara menempelkan 2 sisi alufoil dengan panas tinggi
sehingga rapat.
Pengawasan selama produksi (IPC) yang dilakukan adalah uji kebocoran
dengan larutan metilen biru dalam mesin sedot vakum. IPC dilakukan setiap 30
menit atau 1 jam (tergantung dari tingkat frekuensi kebocoran terjadi pada
kemasan) supaya saat ditemukan kemasan yang rusak atau bocor dapat segera
diambil tindakan perbaikan dan pencegahan sehingga jumlah kemasan yang
ditolak tidak terlalu banyak. Cara menguji kebocoran adalah dengan
memasukkan strip ke dalam larutan metilen biru (dalam mesin sedot vakum)
dan pintu mesin ditutup, vakum dinyalakan selama 1 menit, dan jika terjadi
kebocoran maka strip atau blister akan terisi larutan metilen biru. Sampel IPC
harus dibuang dan tidak boleh dikemas ulang setelah dibuka. Strip/blister yang
mengalami kebocoran dikarantina dan dikonfirmasi ke QA. Apabila terdapat
kebocoran pada strip produk, maka batch terakhir yang mengalami kebocoran
kemasan akan ditarik dan dilakukan pengemasan ulang dan bila perlu juga
dilakukan setting ulang alat.
Pengecekan penampilan juga dilakukan saat pengemasan, kemasan yang
bergaris, penyok atau tidak sempurna segera dicek penyebabnya, kemudian
dikarantina dan dimusnahkan. Pemusnahan dilakukan supaya kemasan bekas
tidak disalahgunakan oleh pihak yang bertanggung jawab. Alufoil sisa
pengemasan dikembalikan ke gudang.
• Secondary Packaging Section

Pengemasan sekunder dilakukan langsung setelah pengemasan primer, mesin

dibuat model in-line. Urutan model in-line adalah mesin labelling, mesin
printing untuk label, mesin printing untuk kemasan sekunder dan mesin sealing
master box. Proses kritis dari pengemasan sekunder adalah proses printing.
Proses printing dilakukan dengan printer dengan warna tinta hitam yang tidak
mudah terhapus oleh udara atau gesekan, yang dicetak adalah nomor batch,
expired date, dan tanggal produksi. Hasil printing yang tidak bagus (miring,
kabur), dapat dihapus dengan larutan penghapus/semacam thinner kemudian
 direprinting. Pengemasan sekunder masih dilakukan dengan bantuan tenaga
manusia dengan dimasukkan secara manual dalam dus kemasan. Dus kemasan
juga diprint nomor batch, expired date, dan tanggal produksi. Dus kemasan
dimasukkan ke dalam master box dan ditutup dengan lakban. Master box dilabel
dan selanjutnya diserahterimakan ke bagian gudang. Beberapa informasi
tercantum pada master box antara lain, terlindung dari cahaya, cara menyusun,
jangan memakai alat pengait, dan maksimal tumpukan, tujuannya adalah untuk
menghindari kerusakan selama penyimpanan atau pendistribusian. In process
control yang dilakukan hanya memeriksa printed material.
3. Produk Jadi
Dengan memperhatikan beberapa IPC antara lain adalah :
a) Penampilan
Melihat penampilan secara fisik dari kemasan sekunder dan tersier dari sediaan.
b) Kelengkapan
Dilihat tentang pengemasan produk yang sudah dikemas hendaklah diperiksa untuk
memastikan bahwa obat tersebut sesuai dengan persyaratan pada proses induk. Hanya
produk dengan batch yang sama yang dapat disusun dalam 1 plat. Apabila dalam 1 box
masih terdapat sisa ( tidak penuh maka dilakukan penandaan dan tidak boleh di capur
dengan produk dengan nomor batch lain.
c) Penandaan
Memeriksa dan mengecek kembali nomor batch, lot dan kesesuaian barang dengan
isi sesuai dengan yang tertera pada label kemasan, Ed dan nomor-nomor ijin lainnya.