Anda di halaman 1dari 24

1

TUGAS MAKALAH HEPATITIS A

Oleh : Aditya Satriya Nugraha Devi Taurina Nastiti Ayu Perdani Rivo Yudhinata Brian Nugraha Adeline Santoso 0810710001 0810710034 0810710085 0810710099 0810713001

Pembimbing: dr. Supriono, SpPD-KGEH

SMF ILMU PENYAKIT DALAM RUMAH SAKIT UMUM DAERAH SAIFUL ANWAR FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA MALANG 2013

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Hepatitis virus akut merupakan infeksi sistemik yang dominan menyerang hati. Hampir semua kasus hepatitis virus disebabkan oleh salah satu dari lima jenis virus yaitu: virus hepatitis A (HAV), virus hepatitis B (HBV), virus hepatitis C (HCV), virus hepatitis D (HDV), dan virus hepatitiis E (HEV). Hepatitis virus merupakan urutan pertama dari berbagai penyakit hati di seluruh dunia. Penyakit tersebut ataupun gejala sisanya bertanggung jawab atas 1-2 juta kematian setiap tahunnya. Banyak episode hepatitis merupakan penyebab utama viremia yang persisten. Di Indonesia, berdasarkan data yang berasal dari Rumah Sakit hepatitis A masih masih merupakan bagian terbesar dari kasus-kasus hepatitis akut yang dirawat yaitu berkisar 39,8%-68,3%. Hepatitis virus akut merupakan sindrom klinis akibat infeksi virus hepatototropik.Manifestasi klinis dapat tampak jelas, tidak jelas/sublkinis, atau secara cepat mengalami progesi dan terjadi kegagalan faal hati yang fatal. Tergantung pada penyebabnya, apakah terjadi infeksi secara bersamaan dengan virus yang berbeda, dan apakah terdapat manifestasi ekstrahepatik, virus hepatitis akut berbagai derajat morbiditas dan dapat berkembang menjadi hepatitis kronis, sirosis hati bahkan karsinoma hepatoseluler, kecuali hepatitis virus A dan E (self limiting disease). Di negara bekembang dengan kondisi sanitasi yang buruk, 90% anakanak terinfeksi hepatitis A sebelum usia 10 tahun. Kebanyakan anak-anak yang terinfeksi ini tidak menunjukkan gejala klinis.Pada umunya anak-anak yang lebih tua dan dewasa sudah memiliki kekebalan yang baik da tidak sampai menimbulkan kejadian luar biasa (KLB). Penyakit peradangan hati atau lebih dikenal dengan hepatitis merupakan penyakit endemik di Indonesia.Sulit untuk mengetahui insiden pasti penyakit hepatitis karena pada sebagian kasus penyakit tersebut tidak menunjukkan gejala.Hepatitis akut berlangsung kurang dari enam bulan, sedangkan hepatitis kronis berlangsung lebih dari enam bulan.Hepatitis umumnya disebabkan oleh virus hepatitis, namun belakangan ini perlemakan hati merupakanpenyebab penyakit
hati kronik yang semakin dominan (DEPKES, 2011).

1.2 Rumusan Masalah Rumusan masalah sebagai berikut: 1. Bagaimana proses pathogenesis hepatitis A pada manusia? 2. Bagaimana penatalaksanaan hepatitis A pada manusia? 3. Bagaimana komplikasi hepatitis A pada manusia? 4. Bagiamana pencegahan hepatitis A pada manusia? 1.3 Tujuan Tujuan makalah ini sebagai berikut: 1. Mengetahui proses pathogenesis hepatitis A pada manusia? 2. Mengetahui penatalaksanaan hepatitis A pada manusia? 3. Mengetahui komplikasi hepatitis A pada manusia? 4. Mengetahui pencegahan hepatitis A pada manusia? 1.4 Manfaat Melalui makalah ini diharapkan dapat menambah pengetahuan mengenai hepatitis Aserta dapat melakukan diagnosis dan manajemen serta

pencegahanhepatitis A sesuai dengan standar tatalaksananya.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Etiologi Virus hepatitis A (HAV) telah menginfeksi manusia selama berabadabad.HAV pertama kali diidentifikasi pada tahun 1973 melalui mikroskop elektron (WHO, 2011).Virus hepatitis A (HAV) merupakan virus yang tidak berkapsul, icosahedral, dengan besar 27 nm, dan virus RNA yang resisten terhadap panas, asam, dan ether. Virus tersebut merupakan virus dengan genus Hepatovirus dari family picornavirus.Virionnya mengandung empat kapsid polipeptida, yaitu VP1 (30 kDa), VP2 (22 kDa), VP3 (2,5 kDa), dan VP4 (2,2 kDa), yang berasal dari produk poliprotein potongan posttranslasional genome 7500nukleotida (Longo et al, 2012). VP4 terletak di dalam kapsid virus dan protein yang lain terpapar sebagian dari luar pada permukaan kapsid. Protein virus yang lain, 2A, merupakan protein non-struktural yang masih berhubungan dengan VP1 ketika pembentukan pentamer. Protein 2A selanjutnya dipotong dari VP1 oleh protease hospes. Pemotongan tersebut berfungsi untuk memproduksi virus yang infeksius, tetapi tidak berperan pada proses replikasi virus (Seeger, et al., 2009; WHO, 2011).

Gambar 1. Virus hepatitis A dilihat dalam mikroskop elektron (Longo et al, 2012)

HAV tahan terhadap pH rendah dan panas (60 C selama 60 menit) serta suhu beku. Stabilitas pada lingkungan asam diperlukan virus untuk dapat mencapai intestinal, di mana virus dapat bereplikasi sebelum menginfeksi liver.Virus dapat bertahan dalam feses dan tanah dalam waktu yang lama (Seeger, et al., 2009; WHO, 2011).Inaktivasi virus dapat dilakukan dengan pemanasan dalam air mendidih selama 1 menit atau pada suhu 81 C selama 10

menit, kontak dengan formaldehid, klorin, atau radiasi ultraviolet. Meskipun terdapat variasi antara sekuen nukleotida antarisolat HAV dan pengenalan empat genotype juga penting, semua strain virus secara imunologis tidak berbeda (Longo et al, 2012).

2.2 Struktur Genome HAV

Gambar 1. Genome virus hepatitis A (Seeger, et al., 2009) HAV merupakan virus RNA strand positif seperti HCV. Akan tetapi, HAV memiliki lebih sedikit selubung lipid (Martin dan Lemon, 2006). Genom HAV merupakan RNA rantai tunggal, 7.5 kb positive sense RNAdengan susunan dari ujung berupa 735 basa nitrogen 5 non-coding region sebagai internal ribosome entry side (IRES), diikuti coding region untuk single viral polyprotein yang terdiri dari 2225 asam amino, dan 63 basa nitrogen 3 non-coding region yang diikuti poly(A) tail yang pendek (Seeger, et al., 2009). Berdasarkan WHO 2011, genom HAV berisi tiga daerah, yaitu 5' untranslated region dengan 734-742 nukleotida, open reading frame, dan 3' non-coding region yang terdiri dari 40-80 nukleotida (WHO, 2011). Protein yang dikode oleh virus, Vpg (genome-linked viral protein), secara kovalen terikat pada ujung 5 genome. Secara umum sekuen RNA HAV lebih stabil dibandingkan virus RNA lain dengan frekuensi mutasi yang rendah secara in vitro (Seeger, et al., 2009). Saat virus memasuki sel, genom RNA berfungsi sebagai mRNA untuk sintesis poliprotein virus yang selanjutnya dipotong menjadi protein virus struktural dan non-struktural yang bertanggung jawab terhadap replikasi genom. Viral 3C protease berfungsi dalam proses poliprotein, dengan junction VP1 dan 2A sebagai pengecualian. Selanjutnya, genom yang datang berfungsi sebagai

template untuk transkripsi minus-strand RNA, yang selanjutnya berfungsi sebagai template plus strand (Seeger, et al., 2009). Ada tujuh genotipe HAV diketahui, ditentukan oleh urutan VP1/P2a junction region. Genotipe didefinisikan oleh variabilitas sekuen ~15% di region ini, sementara subgenotypes berbeda sekitar 7,0-7,5%. Empat genotipe, yaitu I, II, III dan VII, dapat menginfeksi manusia.Sedangkan, genotipe IV, V dan VI telah ditemukan menginfeksi primata non-manusia. Semua genotipe HAV memiliki bagian serotipe yang sama, terlepas dari asal-usul mereka, dan apakah mereka berasal dari strain liar atau dilemahkan. Identifikasi genotipe HAV berbagai subgenotypes telah secara signifikan meningkatkan kemampuan untuk

menyelidiki epidemiologi molekul wabah hepatitis A dan terutama rute transmisinya (WHO, 2011). 2.3 Epidemiologi Agen ini ditularkan secara fecal-oral. Penyebaran HAV dari manusia ke manusia ditingkatkan oleh kebersihan diri yang buruk dan kepadatan penduduk.Wabah besar serta kasus sporadik disebabkan oleh makanan dan minuman yang tercemar. Pada negara maju, insiden hepatitis A telah menurun yang disebabkan karena peningkatan kebersihan sanitasi (Longo et al, 2012). Berdasarkan penilaian WHO dari Global Burden Disease (GBD), hasil awal menunjukkan peningkatan global dari 117 juta infeksi pada 1990 sampai 121.000.000 infeksi pada tahun 2005. Menurut penilaian WHO, peningkatan kejadian diamati pada kelompok umur 2-14 tahun dan>30 tahun. Kematian meningkat dari 30.283 pada tahun 1990 menjadi 35.245 pada 2005 (WHO, 2011). Prevalensi keseluruhan telah diklasifikasikan menjadi tinggi (>50% dari populasi), menengah (15-50%), dan rendahnya tingkat endemisitas (<15%), berdasarkan deteksi anti-HAV imunoglobulin G (IgG) antibodi dalam populasi. Endemisitas tinggi infeksi HAV ditemukan di negara-negara dengan kondisi sanitasi dan sosial ekonomi yang buruk, di mana infeksi biasanya terjadi sebelum usia lima tahun. Endemisitas menengah HAV biasanya ditemukan di negaranegara dalam masa transisi dari status sosial ekonomi rendah terhadap hunian yang meningkat dan kondisi higienis, terutama di segmen penduduk kelas menengah. Di negara-negara tersebut, populasi anak dapat lolos infeksi HAV

pada anak usia dini. Akibatnya, anak-anak dan dewasa muda menjadi rentan terhadap infeksi HAV. Infeksi HAV pada populasi ini dikaitkan dengan manifestasi klinis yang parah dibandingkan dengan presentasi subklinis pada bayi. Di negara-negara dengan endemisitas HAV rendah, risiko tertular infeksi HAV rendah, atau sangat rendah (WHO, 2011). Pergeseran epidemiologi tinggi ke endemisitas menengah HAV sekarang sedang diamati di seluruh dunia. Akibatnya, lebih banyak orang dewasa lolos dari paparan HAV saat anak anak, tetapi menjadi rentan terhadap infeksi selama wabah (WHO, 2011). 2.4 Faktor Risiko Terinfeksi HAV Beberapa kelompok manusia memiliki kecenderungan risiko tinggi terhadap infeksi HAV, kelompok tesebut antara lain: Orang yang tinggal serumah/memiliki kontak seksual dengan orang yang terinfeksi HAV Tenaga medis dan paramedik di rumah sakit Orang yang bepergian jauh, antarnegara, dan pergi ke Negara dengan daerah endemik hepatitis Orang yang hidup di daerah endemis hepatitis A Anak usia pra sekolah, orang tua, dan saudaranya yang mendatangi pusat penitipan anak Sukarelawan yang tinggal di camp-camp pengungsian Pria Homoseksual Pemakai narkoba yang berganti-ganti jarum suntik Orang dengan penyakit liver kronis Koki/penyaji makanan

Pada 50% kasus, tidak bisa ditemukan factor risiko pada penderita hepatitis A. Ketika menemukan orang dengan kondisi seperti diatas, maka perlu

dipertimbangkan untuk pemberian imunisasi sebelum terjangkit hepatitis A (WHO,2000).

2.5 Pathogenesis 2.5.1. Transmisi HAV HAV umumnya ditularkan melalui rute fekal-oral baik dari kontak orangke-orang atau menelan makanan atau air yang terkontaminasi. Hepatitis A adalah infeksi enterik yang disebarkan oleh ekskresi yang terkontaminasi. Konsentrasi virus akan meningkat dalam kotoran pasien selama 3 - 10 hari sebelum onset penyakit sampai 1 2 minggu setelah ikterus muncul atau ketika 3 6 minggu masa inkubasi. Oleh karena itu, tingginya prevalensi infeksi pada suatu daerah dengan standard sanitasi yang rendah dapat menyebabkan mudahnya transmisi HAV. HAV stabil pada suhu tertentu dan pH rendah, sehingga HAV dapat bertahan di lingkungan, ditransmisikan melalui makanan yang terkontaminasi, dan melewati barrier asam lambung (WHO, 2000; Martin dan Lemon, 2006). Ekskresi feses HAV berlangsung lama pada anak-anak dan orang dengan immunocompromised (sampai dengan 4 - 5 bulan setelah infeksi) dibandingkan pada orang dewasa yang sehat (WHO, 2000).

Gambar 2. Transmisi fecal oral HAV

Transmisi melalui transfusi darah jarang terjadi. Donor harus dalam fase prodromal viremia pada saat donor darah. Oleh karena itu, stok darah saat ini tidak diskrining infeksi HAV aktif.Viremia yang bertahan selama beberapa minggu menunjukkan adanya kemungkinan transmisi melalui jarum suntik, terutama kalangan pengguna narkoba suntikan, meskipun konsentrasi HAV dalam darah bervariasi dan lebih rendah dibandingkan konsentrasi dalam feses (WHO, 2000). HAV tidak menular dari ibu yang terinfeksi kepada bayi yang baru lahir.Anti-HAV IgG antibodi yang terbentuksaat tahap awal infeksi HAV melewati plasenta dan

memberikan perlindungan kepada bayi setelah dilahirkan.Transmisi oleh paparan urin, sekresi nasofaring atau droplet dari orang yang terinfeksi tidak dapat terjadi.Penularan HAV melalui gigitan serangga dapat dimungkinkan (WHO, 2000). 2.5.2. Infeksi GIT Sejumlah besar virus berada di feces pada 1 4 minggu setelah terinfeksi. Virus HAV dapat menyebabkan perubahan jaringan epitel

gastrointestinal. Terjadi replikasi virus pada sel epitel kripta intestinal. Hal ini telah dibuktikan secara in vitro dengan menggunakan kultur sel epital usus (Caco-2) yang diperoleh dari sel kanker kolon. Sel tersebut terinfeksi dari arah permukaan apikal lumen. Virus yang terbentuk juga disekresikan keluar sel melalui permukaan apikal dengan mekanisme transport vesikel seluler (Schiff, et al., 2006). Masih belum jelas bagaimana virus hepatitis A dapat mencapai liver melalui jalur oral. Kemungkinan virus menginfeksi sel dari traktus gastrointestinal dan menyebar ke liver. Reseptor permukaan sel HuHAVcr-1 diketahui dapat memfasilitasi ikatan pasif dan transport virus ke liver. Ekspresi antigen virus juga terdeteksi pada sel kripta dan sel lamina propria usus halus pada model hewan coba. Hal ini menunjukkan bahwa virus dapat menyebar melalui tempat primer infeksi ke liver. 2.5.3. Replikasi Intrahepatik dan Shedding Fecal Virus Hepatitis A Infeksi biasanya terjadi melalui konsumsi makanan atau cairan yang terkontaminasi HAV yang selanjutnya dapat menembus mukosa usus dan HAV dapat mulai bereplikasi dalam sel epitel kripta di usus. Selanjutnya, virus dapat mencapai hati melalui darah portal. HAV memiliki tropisme khusus untuk sel-sel hati, tetapi non-sitopatik. HAV masuk ke hepatosit dimediasi kemungkinan besar melalui musin-like glycoprotein reseptor. Hipotesis lain menunjukkan bahwa HAV memasuki sel hati sebagai kompleks virus-IgA melalui asialoglycoprotein receptor. Virus bereplikasi di hati dan kemudian masuk ke dalam empedu dan kotoran dan sedikit ke dalam aliran darah, seperti yang ditunjukkan pada gambar 3 berikut (WHO, 2011). Hepatitis A memiliki masa inkubasi kurang lebih 4 minggu. Replikasi terbatas pada hati, tetapi virus terdapat dalam hati, empedu, tinja, dan darah selama masa inkubasi akhir dan fase preicteric akut. Ketika icterus terlihat,

10

perkembangan virus di feses, viremia, dan infektivitasnya akan berkurang meskipun virusnya tetap berada dalam hepar (Longo et al, 2012).

Gambar 3. Siklus HAV intraseluler (Martin dan Lemon, 2006)

Siklus replikasi HAV sebenarnya mirip dengan replikasi picornavirus yang lain seperti polio. Seperti yang terlihat pada gambar 3, HAV berikatan dengan molekul reseptor, HuHAVcr-1, pada permukaan sel. Mekanisme masuknya virus dimungkinkan secara endositosis, tetapi masih belum jelas (gambar 3a). Selanjutnya, terjadi penetrasi dan pelepasan kapsid virus. Setelah masuk sel hepatosit, RNA strand positif HAV terlepas dari kapsulnya (gambar 3b). HAVRNA ini kemudian diterjemahkan ke dalam protein utama dari 2.225 asam amino. Vpg terpotong dari RNA dan translasi poliprotein virus terjadi. Translasi dimediasi oleh IRES-dependent dan 5-cap-independent, sehingga ribosom akan melewati ujung 5 RNA. Internal ribosome entry site bagian 5-nontranslated segmen pada genom HAV memediasi translasi cap-independent poliprotein virus (gambar 3c). Poliprotein virus yang terbentuk selanjutnya mengalami proses co- dan posttranslasional proteolitik. Poliprotein dipotong oleh cysteine protease 3C virus/3Cpro (kecuali pada ikatan VP1-2A yang dipotong oleh protease hospes) (gambar 3d). Protein nonstruktural virus yang terbentuk bergabung menuju

11

membrane-bound RNA replicase, berikatan dengan ujung 3 RNA dan mengawali sinthesis genom virus strand negative (gambar 3e). Strand negatif tersebut selanjutnya digunakan sebagai cetakan pada sinthesis RNA strand positif baru (gambar 3f). Sebagian dari RNA strand positif yang baru disinthesis juga berguna untuk sinthesis RNA atau proses translasi (gambar 3g). RNA strand positif lain diselubungi oleh partikel virus baru/protein struktural yang sudah terbentuk, diikuti dengan pemotongan VP1-2A oleh protease seluler (gambar 3h). Partikel HAV yang sudah berikatan disekresikan oleh sel melewati membran apical hepatosit ke dalam kanalikuli biliaris, sehingga akan melewati duktus biliaris dan intestinal (gambar 3i) (Martin dan Lemon, 2006; WHO, 2011). 2.5.4. Mekanisme Kerusakan Hepar Inkubasi HAV selama 2 4 minggu atau lebih lama dapat memberikan kesempatan pada virus untuk menyebar keseluruh populasi hepatosit.Walaupun virus sudah menyebar ke sebagian besar sel liver, tetapi pembersihan infeksi virus dilakukan tanpa menghancurkan sebagian besar sel liver. Pemeriksaan sampel liver ketika masa inkubasi dan fase klinis selanjutnya membuktikan memang terjadi kerusakan sel hepatosit yang signifikan ketika terjadi pembersihan virus.Kematian sel dimungkinkan bukan satu satunya mekanisme eliminasi virus, kecuali pada kasus langka seperti hepatitis fulminan.Mekanisme pembersihan HAV non-sitolitik mulai diamati pada studi in vivo. Pada 20% pasien, dapat terjadi relaps setelah resolusi fase simptomatik infeksi. Meskipun demikian, lamanya infeksi secara umum tidak lebih dari 6 bulan. Kerusakan hepar terjadi secara tiba tiba dan ditandai oleh peningkatan alanine aminotransferase (ALT), peningkatan kadar serum bilirubin, -glutamyl transpeptidase, dan hepatic alkaline phosphatase. Peningkatan ALT lebih tinggi dibandingkan dengan peningkatan aspartate aminotransferase (AST) (Schiff, et al., 2006). Mekanisme kerusakan hepar masih kurang dipahami, tetapi diketahui salah satunya adalah in sel yang terinfeksi hepar HAV beberapa mengalami respon

apoptosis.Secara

vivo,

kerusakan

disebabkan

oleh

imunopatologis terhadap antigen yang diekspresikan oleh sel hepatosit yang terinfeksi. NK cell dan sel T sitotoksik yang spesifik berada dalam hepar ketika periode akut hepatitis A. Eradikasi virus selain diperankan oleh kedua sel tersebut juga dibantu oleh sintesis interferon.Sel T CD8 sitotoksik yang spesifik

12

terhadap HAV dapat menyekresikan interferon yang memiliki aktivitas antivirus dan rekrutmen sel inflamasi tambahan yang nonspesifik ke tempat replikasi virus (Schiff, et al., 2006). Sebuah penelitian yang menggunakan mikroskop immunofluorescens membuktikan adanya inducible nitric oxide synthase (iNOS) dalam sitoplasma sel kupffer dan makrofag ketika infeksi HAV akut.Penemuan ini membuktikan bahwa nitric oxide dapat berkontribusi terhadap kerusakan liver (Schiff, et al., 2006). Eliminasi virus dimediasi oleh kombinasi dari sel T sitotoksik, aktivitas antivirus langsung dari sitokin seperti interferon, dan produksi antibodi untuk netralisasi virus. Komplemen C3c juga bisa menurun saat fase akut hepatitis (Schiff, et al., 2006). Sitopatologi yang disebabkan oleh virus bukan merupakan penyebab perubahan patologis yang terjadi pada infeksi HAV, seperti kebanyakan penyakit hati disebabkan terutama dari mekanisme kekebalan tubuh. Antigen-spesifik Tlimfosit menyebabkan kerusakan pada hepatosit. Peningkatan kadar interferon telah terdeteksi dalam serum pasien terinfeksi HAV dan mungkin bertanggung jawab atas penurunan jumlah virus yang terlihat pada pasien pada onset penyakit klinis dangan gejala yang timbul (WHO, 2000). Kerusakan yang terjadi di hepar karena proses penyakit hepatitis A akut dapat diamati pada gambar 4 di bawah. Inflamasi terjadi pada sistem porta dan periporta dengan adanya infiltrasi limfosit (daerah kiri atas gambar 4) dan terjadi lobular disarray (daerah kanan bawah gambar 4). Didapatkan juga adanya degenerasi ballooning hepatoselular yang prominen (cytoplasmic vacuolization) (Martin dan Lemon, 2006).

Gambar 4. Potongan hepar dari pasien dengan hepatitis A akut dengan pengecatan Hematoxylin-eosin (Martin dan Lemon, 2006)

13

Nekrosis hati yang konfluen dapat menyebabkan hepatitis fulminan dan kematian pada 30 -60% kasus. Kematian dapat terjadi ketika nekrosis terjadi 65 80% dari fraksi hepatosit total. Pada pasien yang bertahan dari gagal hati akut fulminan, terjadi sequele baik fungsional maupun patologis selain nekrosis hari itu sendiri.Selama tahap pemulihan, terjadi regenerasi sel dan jaringan hati yang rusak dapat dikembalikan dalam waktu 8 sampai 12 minggu (WHO, 2000).

2.6 Respon Immunologis terhadap HAV Setelah infeksi virus pada intestinal, HAV bereplikasi pada hepar selama beberapa minggu ketika masa inkubasi. Pada akhir periode tersebut, terdapat titer virus yang tinggi pada jaringan hepar, biliaris, feces, dan lebih sedikit pada darah. Meskipun demikian, hanya terdapat sedikit kerusakan jaringan. Manifestasi klinis muncul pada minggu 4 5 infeksi bersamaan dengan bukti pertama adanya respon imun terhadap virus (Martin dan Lemon, 2006).. Periode manifestasi klinis dengan onset lambat dapat disebabkan oleh kemampuan virus untuk mengganggu dari mekanisme selular di mana infeksi virus dikenali dan menginduksi synthesis interferon-. Pada sel yang terinfeksi HAV, aktivasi Interferon Regulatory Factor -3 (IRF-3) yang dimediasi oleh dsDNA terhambat. IRF-3 adalah kunci faktor transkripsi yang diekspresikan di sitoplasma secara konstitutif. Pada saat terjadi infeksi virus, IRF-3 akan terfosforilasi, mengalami tranlokasi neklear, dan menginduksi synthesis interferon-. Dalam hepatosit, proses tersebut terjadi karena induksi dari 2 signal berbeda, yaitu: dsRNA yang dipengaruhi oleh TLR-3 dan interaksi antara dsRNA dengan novel pathogen-associated molecular pattern receptor, RNA helicase, retinoic acidinducible gene I. Aktivasi IRF-3 melalui jalur retinoic acid-inducible gene I secara efektif dihambat pada sel hepatosit yang terinfeksi HAV. Signal melalui jalur TLR3 juga terhambat secara parsial. Infeksi HCV juga menghambat aktivasi IRF-3 melalui kedua jalur tersebut. Hal ini diperkirakan memiliki peran dalam persistensi infeksi HCV. HCV juga dapat menghambat aktivasi nuclear factor-B (NF-B) yang merupakan faktor transkripsi penting yang mengontrol jalur apoptosis. Hal ini tidak tampak pada HAV yang mengindikasikan bahwa kedua virus hepatotropik tersebut memiliki cara yang berbeda dalam mengganggu

mekanisme pertahanan antivirus. Sedikit penelitian membuktikan bahwa HAV

14

cukup sensitive terhadap interferon tipe I. Akan tetapi, masih belum jelas apakah HAV dan HCV mengekspresikan protein yang melawan mekanisme efektor antivirus spesifik interferon (Martin dan Lemon, 2006).

Gambar 5. Respon Antibodi Anti-HAV (Martin dan Lemon, 2006)

Antibodi terhadap HAV (anti-HAV) dapat terdeteksi selama fase akut penyakit ketika aktivitas aminotransferase serum tinggi dan perkembangan HAV fekal masih terjadi. Respon antibodi awal ini terutama respon IgM dan berlangsung selama beberapa bulan, terkadang selama 6-12 bulan. Selama pemulihan, IgG anti-HAV antibodi menjadi dominan. Oleh karena itu, diagnosis hepatitis A dibuat selama penyakit akut dengan menunjukkan IgM anti-HAV. Setelah fase akut, anti-HAV dari kelas IgG tetap terdeteksi tanpa batas dan pasien dengan serum anti-HAV kebal terhadap reinfeksi. Aktivitas antibodi seimbang dengan kadar anti-HAV, dan IgG anti-HAV terdapat dalam memori immunoglobulin untuk perlindungan terhadap infeksi HAV (Longo et al, 2012). Tidak seperti pada HCV, imunitas adaptif sebagai respon terhadap HAV bersifat kuat dan sangat efektif dalam mengeliminasi virus (Martin dan Lemon, 2006).. Paparan ulang terhadap individu dengan seropositif menyebabkan peningkatan titer anti-HAV, tetapi tidak berhubungan dengan penyakit hepar. Hal ini membuktikan tidak adanya perbedaan antigen di antara strain HAV yang dikumpulkan dari beberapa daerah di dunia. Imunoglobulin lain yang terbentuk adalah IgA sekretori baik serum maupun feces. Akan tetapi, peran imunitas sekretori tersebut dalam proteksi melawan HAV masih diketahui sangat terbatas. Sel T sitotoksik yang spesifik juga diidentifikasi pada hepar ketika infeksi HAV yang kemungkinan berperan dalam pembersihan virus dan bertanggung jawab terhadap kerusakan hepar (Martin dan Lemon, 2006).

15

2.7 Manifestasi Klinis Secara umum, perjalanan klinis hepatitis A akan memiliki 4 tahap, antaralain (Nusi et al, 2007): Masa Inkubasi: 15-45 hari, rata-rata 30 hari Masa prodromal/preikterik: 3-10 hari, rasa lesu/lemah, panas, mual muntah, anoreksia, dan nyeri di perut kanan bawah Masa Ikterik: didahului dengan warna urin yang kecoklatan, sklera kuning, kemudian diikuti oleh kuning di seluruh tubuh, puncak ikterus dalam 1-2 minggu, hepatomegali ringan disertai nyeri tekan pada abdomen bagian kanan atas Masa Penyembuhan: Ikterus mulai berkurang dan bisa hilang dalam 2-6 minggu, demikian pula anoreksia, lemah badan, dan hepatomegali. Hepatitis yang disebabkan oleh virus hepatitis A memiliki periode inkubasi antara 15-45 hari, rata-rata 4 minggu dengan gejala yang bervariasi, mulai dari rasa mmual, muntah, nyeri otot, nyeri sendi, sakit kepala, faringitis,batuk, yang bisa menetap hingga 1-2 minggu. Pada hepatitis A, terjadi demam dengan suhu antara 38 dan 39C. Urine berwarna kecoklatan dan feses berwarna pucat bisa muncul pada pasien hari pertama hingga ke lima dari onset jaundice/ikterik .kondisi Jaundice biasanya diikuti oleh penurunan berat badan (2,5-5kg) dan bisa berlanjut semakin turun, namun tidak semua pasien dengan infeksi hepatitis A menunjukan kondisi jaundice. Pembesaran liver ditunkukan dengan adanya nyeri pada perut bagian kanan atas dan rasa tidak nyaman di daerah tersebut. Ikterus akan terjadi apabila terjadi kerusakan hepatoseluler dan penurunan masa liver yang fungsional, sehingga terjadi kegagalan dari ekskresi bilirubin.Jaundice didahului dengan warna air kencing yang berwarna

kecoklatan/gelap atau ditemukan feses warna pucat selama beberapa hari (Nusi,et al 2007). Pasien dengan infeksi hepatitis A karang bisa ditemukan gambaran cholestatis, yang menunjukan adanya obstruksi bilier ekstrahepatik.Splenomegali dan servical adenopathy kadang juga muncul pada 10-20% pasien dengan infeksi hepatitis fase akut. Selama fase penyembuhan, gejala-gejala diatas akan hilang namun biasanya masih ditemukan pembesaran liver, kondisi

penyembuhan bisa bervariasi antara 2-12 minggu dan biasanya lebih panjang

16

fasenya pada infeksi hepatitis B dan C. Untuk bisa sembuh secara klinis dan normal secara biokimiawi, memerlukan waktu 1-2 bulan. 2.8 Pemeriksaan Laboratorium 2.8.1. AST/ALT Serum aminotransferases aspartate aminotransferase (AST) dan ALT (sebelumnya dikenal sebagai SGOT and SGPT)menunjukan peningkatan yang beragam selama fase prodromal dari masa akut infeksi virus hepatitis, dan cenderung meningkat bersamaan dengan peningkatan bilirubin. Level

peningkatan enzim tidak selalu berhubungan dengan derajat kerusakan sel liver. Diagnosis hepatitis tanpa jaundice bisa ditegakan berdasarkan gejala klinis dan peningkatan serum aminotransferase (Longo et al, 2012). 2.8.2. Bilirubin Jaundice biasanya Nampak pada sclera atau kulit apabila serum bilirubin >43 mol/L (2.5 mg/dL), dan biasanya puncaknya pada 85340 mol/L (520 mg/dL).Bilirubin serum bisa meningkat lebih lanjut walaupun sudah ada penurunan serum aminotransferase(Longo et al, 2012). 2.8.3. Limfosit Pada kondisi infeksi hepatitis bisa terjadi Neutropenia dan lymphopenia sementara dan diikuti oleh limfositosis yang relative.Limfositosis biasanya meningkat antara 2-20% pada fase akut.Pengukuran Protrombin time (PT) sangat penting pada pasien dengan infeksi hepatitis, karena menjadi refleksi derajat kerusakan hepar, nekrosis hepatoselular dan mengindikasikan prognosis yang buruk.Pemanjangan PT bisa saja terjadi walaupun hanya ada sedikit peningkatan serum bilirubin dan aminotransferase(Longo et al, 2012). 2.8.4. Glukosa Darah Mual dan muntah yang berkepanjangan, intakekarbohidrat yang tidak adekuat, serta cadangan glikogen hepar yang turun bisa menyebabkan kondisi hipoglikemia pada pasien dengan inveksi virus hepatitis yang parah.Namun tidak semua kondisi hipoglikemi adalah penyakit hepatitis(Longo et al, 2012). 2.8.5. IgG/IgM anti-HAV Peningkatan globulin umumnya ditemukan pada fase akut infeksi virus hepatitis,disertai peningkatan IgM dan IgG serum, namun peningktaan IgM lebih merepresentasikan keberadaan infeksi akut pada hepatitis A(Longo et al, 2012).

17

Tabel 1. Tanda klinis dan epidemiologis infeksi virus hepatitis (Longo et al, 2012)

Tabel 2. Pola serologis pada infeksi hepatitis (Longo et al, 2012)

18

2.9 Diagnosis Untuk mendiagnosis seseorang dengan infeksi hepatitis A, Maka perlu kita temukan gejala-gejala seperti diuraikan diatas dan diikuti oleh pemeriksaan laboratorium: urine bilirubin and urobilinogen, total dan direct serum bilirubin, ALT and/or AST, alkaline phosphatase, prothrombin time, total protein, serum albumin, IgG, IgA, IgM Anti HAV, dan darah lengkap (WHO,2000). 2.10 Penatalaksanaan Tirah baring pada saat gejala muncul adalah tindakan pertama yang dilakukan, kemudian mobilisasi secara bertahap dilakukan apabila gejala sudah mulai berkurang.Pada penderita anak-anak atau orang yang tua seringkali harus dirawat di rumah sakit untuk dilakukan monitoring yang ketat terhadap nutrisi dan cairan sehingga tidak sampai terjadi perburukan dari penyakit (Nusi et al, 2007). Antivirus tidak memberikan hasil baik terhadap hepatitis A, tidak seperti antibiotik terhadap bakteri, oleh karena itu tindakan pencegahan adalah yang terbaik dilakukan karena tidak ada pengobatan yang spesifik untuk hepatitis. Terapi utama adalah terapi suportif dan menjaga keseimbangan gizi tinggi kalori, tinggi protein (protein 1 g/kg, 30-35 kal/kg), walaupun sulit memberikan asupan nutrisi pada pasien yang anoreksia dan sering mual dan muntah. Untuk mengatasi mual dan muntah, bisa diberikan obat-obatan prokinetik

(metoklopramid, domperidon, cisapride). Apabila asupan oral tidak mampu, maka bisa dipertimbangkan memberikan asupan nutrisi parenteral.Pada pasien dengan hepatitis yang disertai dengan kolestasis yang berat, perlu diberikan

suplementasi vitamin K (Nusi et al, 2007). Rujukan ke pusat kesehatan yang dapat melakukan transplantasi hati dapat dilakukan pada kondisi fulminan hepatitis, meskipun sebenarnya sulit mengidentifikasi pasien yang perlu mendapat transplantasi hati. (WHO, 2000). 2.11 Pencegahan Penyebaran virus hepatitis A melalui rute fecal-oral, karenanya kebersihan diri, kualitas sumber air yang baik dan kebiasaan membuang limbah pada tempatnya dapat menurunkan prevalensi infeksi virus hepatitis A. Dalam rumah tangga, higienitas dan sanitasi yang baik, termasuk selalu mencuci tangan setelah buang air atau sebelum menyiapkan makanan adalah penting untuk

19

menurunkan resiko transmisi virus dari individual yang terinfeksi sebelum dan sesudah klinis penyakitnya muncul. Perlindungan sebelum paparan adalah dengan melakukan vaksinasi hepatitis A dan pemberian IgG juga dianjurkan. Imunisasi seharusnya di prioritaskan terhadap orang dengan resiko tinggi terserang hepatitis A. Bagi orang yang telah terserang hepatitis A dan belum pernah imunisasi, dapat diberikan IG yang dapat memodifikasi gejala dari infeksi. Imunisasi scara universal sukses mengontrol hepatitis A, walaupun dengan biaya tinggi dan keterbatasan ketersediaan vaksin. (WHO, 2000) Untuk memberikan kekebalan terhadap hepatitis A, bisa diberikan melalui imunisasi aktif maupun pasif: a. Imunisasi Aktif Vaksin hepatitis A yang di lisensi oleh Amerika adalah Vaqta dan Havrix yang mengandung virus inaktif yang menggunakan keseluruhan struktur virus yang ditumbuhkan dalam sel diploid fibroblas manusia. Ada pula kombinasi virus hepatitis A dengan hepatitis B yaitu Twinrix. Virus dimurnikan dan di inaktifkan dengan formalin dan diabsorbsi aluminium hidroksida. Havrix dan twinrix ditambahkan 2-fenoksietanol sebagai pengawet, dan Vaqta tanpa pengawet. Semua preparat vaksin hepatitis A digunakan secara intramuscular injeksi. Selama 1 bulan setelah menerima dosis awal vaksin hepatitis A, 97% anak dan remaja, 95% dewasa terbentuk antibodi protektif, dengan pemberian dosis kedua 100% individu terlindungi dari infeksi. (WHO,2000)
Tabel 3. Rekomendasi Jadwal dan dosis pemberian Vaksin hepatitis A

Vaksin hepatitis A memberikan proteksi sebelum paparan virus hepatitis A, direkomendasikan terhadap orang yang beresiko tinggi terinfeksi dan orang yang menginginkan imunitas terhadap virus hepatitis A. Vaksin HA inaktif aman,

20

imunogenik, dan memberikan perlindungan jangka lama terhadap infeksi HAV (20 tahun). Vaksin ini bisa diberikan bersamaan dengan beberapa vaksin lain (DPT, tifoid oral, kolera, Japanese encephalitis, rabies, yellow fever, dan Hepatitis B) tanpa mempengaruhi serokonversinya. Hepatitis A adalah infeksi yang paling dapat dicegah dengan imunisasi pada traveler (WHO, 2000). b. Profilaksis Pasif dengan Immunoglobulin Sejak akhir tahun 1940an pemberian human immune serum globulin (Ig) dianggap cara yang efisien untuk profilaksis pre- dan posteexposure terhadap infeksi HAV. Ig dimasukkan dengan injeksi intramuscular.Efikasi perlindungan Ig terhadap infeksi HAV telah diteliti dengan baik. Durasi perlindungan terbatas 122- minggu setelah pemberian 0,02-0,06 ml/kgBB. Profilaksis preesxposure dicapai dalam beberapa jam injeksi dan efektif 80-90% ketika diberikan secepat mungkin setelah paparan, tidak lebih dari 14 hari (WHO, 2011). Pemberian Ig dikatakan sangat aman, namun kontraindikasi bagi pasien dengan defisiensi IgA yang dapat menimbulkan reaksi anafilaksis. Namun, pemberian profilaksis singkat Ig untuk pre- dan postexposure secara global telah menurun dengan beberapa alasan: 1) sediaan Ig nonspesifik meningkatkan kegagalan mencapai jumlah anti-HAV (IgG), 2) harga sediaan Ig HAV yang tinggi, 3) durasi perlindungan Ig terhadap HAV hanya beberapa bulan dibandingkan dengan vaksin, 4) vaksin HAV telah menunjukkan perlindungan yang cepat terhadap HAV (WHO, 2011). Ig masih digunakan untuk profilaksis postexposure. Jika diberikan dalam 2 minggu setelah paparan akan mencegah perkembangan dan menurunkan keparahan penyakit (WHO, 2000). Ig aman untuk orang dewasa, anak-anak, wanita hamil dan menyusui serta orang dengan immunosupresi, namun hanya memberikan durasi perlindungan terbatas setelah dosis tunggal Ig 100 IU (6 bulan).Oleh karena itu, Ig harus diberikan secara teratur untuk memelihara efektivitasnya dan untuk perlindungan lanjut (WHO, 2000). Selain itu, Ig dapat mempengaruhi sistem imun vaksin live-attenuated measles, mumps, rubella (MMR) dan varicella.Pemberian MMR harus ditunda sedikitnya 3 bulan dan 5 bulan untuk varicella setelah pemberian Ig.Ig tidak boleh diberikan dalam 2 minggu setelah pemberian vaksin 2000). live-attenuated (WHO,

21

Orang yang menginginkan imunitas tetapi alergi dengan bahan dari vaksin dapat menerima IG.Penggunaannya harus diulang jika menginginkan waktu proteksi lebih dari 5 bulan.Seseorang yang sudah terkena virus hepatits Adan belum pernah di vaksinasi sebelumnya harus diberi IG (0,02ml/kg) dalam waktu 2 minggu sesudah paparan.Seseorang yang terpapar virus hepatitis A dan sudah menerima vaksin hepatitis A 2 minggu sebelum papran, tidak perlu mendapat IG.

Dosis diberikan secara injeksi IM pada otot deltoid dan glutea. Pada anak <2 tahun, injeksi diberikan pada anterolateral paha. Diulang tiap 5 bulan jika terpapar HAV

Strategi terbaik dalam vaksinasi untuk suatu wilayah bergantung pada epidemiologi infeksi virus hepatitis A, grup beresiko yang terlibat, durasi proteksi, kemungkinan perlindungan paska paparan, dan biaya untuk intervensi. Grup yang beresiko tinggi terhadap infeksi virus hepatitis A dilihat dari kebiasaan higienitas, gaya hidup dan pekerjaan dapat menjadi target program vaksin. Pada kebanyakan negara berkembang, hepatitis A tidak secara nyata menjadi prioritas masalah kesehatan umum, karena sejak kecil sudah banyak yang terinfeksi dan asimptomatik sehingga sudah terbentuk sistem kekbalan, negara-negara demikian tidak memerlukan program universal untuk vaksin hepatitis A. 2.12 Prognosis Secara umum, pasien yang awalnya sehat, kemudian menderita hepatitis A akan sembuh sempurna tanpa ada gejala sisa. Semakin tua usia pasien dan disertai dengan penyakit lainnya cenderungakanan mengalami masa infeksi yang lebih lama dan cenderung menderita hepatitis yang parah. Adanya asites, edema perifer, dan gejala hepatic ensefalopati menunjukan prognosis yang

22

buruk.Ditambah lagi dengan adanya pemanjangan PT, albumin serum yang rendah, hipoglikemia, dan serum bilirubin yang tinggi menunjukan adanya penyakit hepatoselular, dan membutuhkan penanganan yang intensif di rumah sakit(Longo et al, 2012).

2.13 Komplikasi Sebagian kecil pasien dengan infeksi hepatitis A mengalami relaps beberapa minggu sampai baberapa bulan setelah pulih dari infeksi akut. Relaps ditandai dengan munculnya gejala awal dari infeksi hepatitis A dan peningkatan dari aminotransferase, jaundice, dan ekskresi fecal dari HAV.Walaupun gejala nampaknya berat, tapi infeksi virus hepatitis A adalah self limiting disease yang bisa sembuh sendiri, tergantung dari daya tahan tubuh masing-masing(Longo et al, 2012).

2.14 Hepatitis Fulminan Hepatitis fulminan secara praktis didefinisikan sebagai adanya

ensefalopati hepatic pada pasien dengan pemburukan fungsi hepar yang tidak memiliki riwayat sakit pada hepar sebelumnya. Selain disebabkan oleh virus, hepatitis fulminan bisa disebabkan karena obat, racun dan kondisi lainnya. Penatalaksanaan Hepatitis Fulminan (Vaquero,et al 2003): a. Nutrisi dan Metabolisme Pemberian glukosa harus menjadi perhatian pada pasien dengan hepatitis fulminan untuk memenuhi kebutuhan metabolisme pasien. Pemberian glukosa melalui infuse menggunakan D10% dianjurkan untuk memenuhi kebutuhan glukosa. Hepatitis fulminan adalah kondisi katabolic dan malnutrisi protein-kalori bisa meningkat secara cepat, sehingga kebutuhan nutrisi lain juga dibutuhkan selain glukosa. Pemberian nutrisi lewat nasogastric tube adalah pemilihan yang terbaik untuk memberikan nutrisi, walaupun lewat pemberian intravena juga bisa dilakukan. Koreksi hiponatremi, hipokalemi dan lainnya juga perlu dilakukan. Pemberian H2-receptor antagonists, proton-pump inhibi-tors, atau sucralfate digunakan untuk mencegah terjadinya gastric ulcer.

23

b. Koagulasi Pemantauan factor koagulasi menjadi sangat penting untuk menentukan perbaikan atau perburukan dari fungsi hepar. Pemberian fresh-frozen plasma (FFP), tidak dilakukan kecuali apabila didapatkan tanda perdarahan atau akan dilakukan prosedur invasive. Apabila diperlukan, maka FFP yang diberikan adalah 2-4 unit FFP setiap 6-12 jam tergantung derajat koagulopati. Transfusi platelet juga bisa diberikan apabila jumlahnya kurang dari 50.000/ml c. Sistem Kardiovaskuler Aritmia bisa seringkali terjadi apabila ada ketidakseimbangan elektrolit, maka penting sekali untuk kita mengetahui kelainan elektrolit dan cara untuk koreksinya. Sirkulasi hiperdinamik adalah salah satu karakteristik hepatitis Fulminan, ditandai dengan vasodilatasi sistemik dan splancnic yang

menyebabkan peningkatan cardiac output, dan penurunan tekanan darah arteri. Bila tekanan darah turun sangat drastic, maka pemberian adrenalin atau noradrenalin adalah vasopresor terbaik. Monitoring tekanan vena sentral juga penting untuk menilai kebutuhan cairan (target, 812 mmHg) d. Paru Intubasi dan ventilasi mekanik bisasanya dibutuhkan oleh pasien yang berada dalam kondisi ensefalopati yang parah, sehingga ventilasi adalah satusatunya cara untuk mencegah peningkatan tekanan intracranial dan aspirasi pulmonal. e. Ginjal Karena kondisi penurunan tekanan darah sistemik, maka pemberian dopamine (24 g/kg/h) dapat meningkatkan perfusi renal sehingga menurunkan risiko kerusakan ginjal karena hipoperfusi. Pemasangan kateter bisa dilakukan pada pasien oliguria, namun jangan diberikan pada pasien anuria. Pemasangan kateter meningkatkan risiko infeksi dan perburukan kondisi pasien. f. Otak Saturasi oksigen yang menurun <55% menunjukan adanya iskemi serebral, dan saturasi antara 55%-85% menunjukan penurunan metabolisme otak dan hyperemia serebral. Untuk menjaga aliran darah ke otak, diusahakan menjaga kepala pasien pada sudut 20 untuk meningkatkan aliran vena jugularis. Bila terjadi hipertensi intracranial, bolus manitol .5 to 1 g/kg dan bisa diulang hingga olmolaritas plasma mencapai 310 mOsm/L.

24

DAFTAR PUSTAKA

Longo, D.L., Fauci, A.S., Kasper, D.L., Hauser, S.L., Jameson, J.L., Loscalso, J. 2012. Harrisons Principles of Internal Medicine 18th Ed. Mc Graw Hill, page 2537 2557. Martin, A. dan Lemon, S.M. 2006. Hepatitis A Virus: From Discovery to Vaccines. HEPATOLOGY, Vol. 43, No.2, Suppl.1. Nusi, A Iswan; Kusumobroto, Hernomo O; Oesman, Nizam; Adi, Pangestu; Setiawan, PB; Purbayu,H. 2007. Hepatitis Virus Akut. Buku Ajar Penyakit Dalam, RSP dr.Soetomo Surabaya.Airlangga University Press (PNB.028/04.08/AUP-C1E). Schiff, E.R., Sorrell, M.F., Maddrey, W.C. 2006. Schiffs Diseases of the Liver 9th Edition. Vaquero ,Javier MD and Blei, Andres T MD .2003.Etiology and Management of Fulminant Hepatic Failure. Current Gastroenterology Reports 2003, 5:39 47.Current Science Inc. ISSN 1522-8037

WHO. 2000.Hepatitis A. WHO/CDS/CSR/EDC/2000.7. WHO, 2011.The Immunological Basis for Immunization Series, Module 18: Hepatitis A. WHO Document Production Services, Geneva, Switzerland.