Meskipun pertama kali dihasilkan pada hipotalamus, sel-sel penghasil somatostatin juga terdapat

pada banyak organ, termasuk sistem saraf pusat dan perifer, pankreas, usus, tiroid, adrenal,
limpa, hati, ginjal dan prostat. Selain itu, somatostatin diproduksi oleh sel inflamasi dan
kekebalan tubuh.17 Ini disintesis dari preprosomatostatin, molekul prekursor besar yang
menghasilkan dua bentuk bioaktif, somatostatin-14 dan somatostatin-28. Somatostatin
diproduksi dalam jumlah yang berbeda oleh sel yang berbeda, contohnya pada
tikus, usus menyumbang 65% dari total tubuh somatostatin seperti immuno
reaktivitas, otak 25%, pankreas sebanyak 5% , dan organ lainnya 5% .18 Nutrisi
(glukosa, asam amino, lipid), neurotransmitter, neuropeptida (hormon glukagon,
pertumbuhan melepaskan, bombesin dll), hormon (insulin, glukokortikoid) dan
sitokin (interleukin-1, interleukin- 6, transforming growth factor-b, tumor necrosis
factor-a, insulin like growth factor, leptin, interferon-c, dll), dan beberapa mediator
intraselular termasuk siklik AMP, GMP siklik, Ca2 + dan oksida nitrat, semua
mempengaruhi transkripsi dan / atau sekresi somatostatin. 17 Somatostatin
berfungsi sebagai neurotransmitter dan sebagai autokrin, parakrin atau endokrin
regulator. Somatostatin mengontrol banyak fungsi fisiologis termasuk modulasi
neurotransmisi, sekresi sel dan proliferasi, halus kontraktilitas sel otot, motilitas
usus, penyerapan nutrisi dan fungsi sel kekebalan tubuh.17

SOMATOSTATIN RECEPTORS
G-protein coupled receptors
Reseptor somatostatin adalah reseptor 7-transmembran yang memediasi efek
somatostatin dengan menghubungkan ke heterotrimer G-proteins.17, 23 G-protein
adalah keluarga dari nukleotida yang mengikat protein terdiri dari tiga subunit yang
berbeda: Menurut subunit a, G-protein diklasifikasikan menjadi empat family:
sebagai, ai, aq dan a12 / 13, dengan masing-masing family yang mengandung
beberapa anggota. 24 Aktivasi hasil reseptor digabungkan G-protein dalam disosiasi
heterotrimer G-protein (Gambar 1). Tergantung pada jenis subunit a, protein efektor
akan diaktifkan atau dihambat. Perlu dicatat bahwa sistem ini lebih kompleks
karena beberapa subunit bc berpengaruh protein efektor; satu jenis sel dapat
mengekspresikan beberapa G-protein dengan subunit bc sering terjadi, dan
modifikasi pasca-translasi dari a, b dan c subunit menghasilkan aktivitas yang
berbeda. 24, 25
Transduksi sinyal reseptor somatostatin
G-protein mengatur aktivitas saluran ion (Ca2 +, K +, Na + dan Cl) dan enzim
(adenyl cyclase, fosfolipase C, fosfolipase A2, phosphoinositide 3-kinase dan
guanylate cyclase) bertanggung jawab untuk sintesis dan efek pada tekanan vena
hepatik dari dosis klasik 250 lg / j.41 efek pada terjepit tekanan vena hepatik
diamati pada pasien sirosis tidak hadir pada pasien dengan hepatitis kronis.42
dalam sebuah penelitian yang tidak ada injeksi bolus somatostatin diberikan, infus
terus menerus dari somatostatin menurun diperkirakan aliran darah hati, tetapi

tidak berpengaruh pada tekanan portal.43 Setelah perdarahan varises akut, gradien
tekanan vena hepatik mengalami penurunan sebesar somatostatin. Efeknya
bertahan selama pengukuran 24 jam. Selain itu, peningkatan gradien tekanan vena
hepatik diamati setelah transfusi darah dan makan pada pasien yang menerima
plasebo dicegah oleh somatostatin infus.44
Sedangkan somatostatin diinduksi efek jangka panjang pada tekanan portal, hasil
octreotide jauh lebih konsisten. Dalam beberapa penelitian octreotide menurunkan
tekanan portal secara signifikan, 45, 46 sedangkan dalam penelitian lain efeknya
tidak signifikan atau absent.42, 47 Meskipun suntikan bolus octreotide nyata
berkurang tekanan portal, infus kontinu atau berulang suntikan octreotide memiliki
lebih pendek dan efek signifikan dibandingkan dengan yang pertama bolus
injection.48 di sisi lain, octreotide konsisten mencegah postprandial hiperemia
splanchnic pada pasien dengan hipertensi portal. 49-54 Selanjutnya, sebagai lawan
efek akut tetapi sementara pada tekanan portal diamati dalam beberapa penelitian,
efek ini tahan lama.
Beberapa pertimbangan yang tepat di sini. gradien tekanan vena hepatik
mencerminkan tekanan portal pada sirosis alkoholik tetapi kurang akurat untuk
presinusoidal hipertensi portal. Selain itu, belum diketahui apakah pengukuran ini
akurat mencerminkan tekanan portal selama pemberian obat vasoaktif. Akhirnya,
tidak diketahui apakah perubahan tekanan portal dan aliran darah portal yang
sebanding dengan perubahan tekanan varises dan aliran darah kolateral portal
sistemik, yang merupakan faktor penyebab utama dalam perdarahan varises.

EFEK HEMODINAMIK SOMATOSTATIN DAN ANALOGNYA

Seperti halnya dalam sistem vaskular, tekanan vena porta sebanding dengan aliran
darah dan resistensi: gradien tekanan portal (P) = Portal + portal sistemik aliran
darah kolateral (Q) x resistensi pembuluh darah di portal dan sistem jaminan portal
sistemik (R) . Dalam sirosis, resistensi intrahepatik dan aliran darah splanknik
meningkat, baik kontribusi bagi pengembangan hypertension.38 Pengobatan Portal
demikian harus ditargetkan pada penurunan aliran darah portal dan / atau resistensi
vaskular intrahepatik. Dua jenis obat vasoaktif dapat digunakan: vasokonstriktor,
yang mengurangi portal dan aliran darah kolateral portal sistemik, dan vasodilator,
yang bertujuan untuk mengurangi resistensi pembuluh darah intrahepatik.
Efek pada tekanan portal dan aliran darah limfatik
Dalam sebuah artikel yang diterbitkan oleh Bosch dan rekan dua dekade lalu, itu
menunjukkan bahwa somatostatin menunjukan mengurangi penyempitan tekanan
vena hepatik dan diperkirakan aliran darah hati pada pasien sirosis. Terjepit tekanan
vena hepatik menurun 28,4% setelah 250 lg injeksi bolus. Selama infus
berkelanjutan dari somatostatin, penyempitan tekanan vena hepatik dan
diperkirakan aliran darah hati menurun, masing-masing, 17,0% dan 17,4% . Temuan
ini dikonfirmasi oleh eksperimen lain. Somatostatin dosis yang lebih tinggi infus
(500 lg / h) menghasilkan efek lebih jelas pada gradien tekanan vena hati pada
dosis klasik 250 lg / h.41 Efek pada terjepit tekanan vena hepatik diamati pada
pasien sirosis tidak hadir pada pasien dengan hepatitis kronis . Dalam sebuah
penelitian di mana tidak ada injeksi bolus somatostatin diberikan, infus
berkelanjutan somatostatin menurunkan estimasi aliran darah hati, tetapi tidak
berpengaruh pada tekanan portal. Setelah perdarahan varises akut, gradien
tekanan vena hati mengalami penurunan oleh somatostatin. Efeknya bertahan
selama pengukuran 24 jam. Selain itu, peningkatan gradien tekanan vena hepatik
diamati setelah transfusi darah dan makan pada pasien yang menerima plasebo
dicegah oleh somatostatin infus.
Sedangkan somatostatin yang diinduksi memilliki efek jangka panjang pada
tekanan portal, hasil octreotide jauh lebih konsisten. Dalam beberapa penelitian
octreotide menurunkan tekanan portal secara signifikan, sedangkan dalam
penelitian lain efeknya tidak signifikan atau absent. Meskipun suntikan bolus
octreotide nyata mengurangi tekanan portal, infus berkelanjutan atau berulang
suntikan octreotide memiliki efek lebih pendek dan signifikan dibandingkan dengan
yang suntikan bolus pertama. Di sisi lain, octreotide konsisten mencegah
postprandial hiperemia limfatik pada pasien dengan hipertensi portal.
Beberapa pertimbangan yang tepat di sini. gradien tekanan vena hepatik
mencerminkan tekanan portal pada sirosis alkoholik tetapi kurang akurat untuk
presinusoidal hipertensi portal. Selain itu, belum diketahui apakah pengukuran ini
akurat mencerminkan tekanan portal selama pemberian obat vasoaktif. Akhirnya,

tidak diketahui apakah perubahan tekanan portal dan aliran darah portal yang
sebanding dengan perubahan tekanan varises dan aliran darah kolateral portal
sistemik, yang merupakan faktor penyebab utama dalam perdarahan varises.
Efek pada aliran darah kolateral portal sistemik dan varises tekanan
Aliran darah azigos, yang sejajar aliran darah kolateral portal sistemik, mengalami
penurunan sebesar 45% setelah injeksi bolus somatostatin dan sebesar 23% selama
infus berkelanjutan dari 500 lg / h. Temuan ini dikonfirmasi oleh teknik non
invasive. injeksi bolus 250 lg somatostatin menurunkan tekanan varises esofagus
yang diukur dengan baik metode invasif dan non-invasif, efek ini langsung dan
signifikan, dan diamati dalam hipertensi portal sirosis serta non-sirosis. Perbedaan
pada setiap individu dalam perubahan tekanan tinggi, namun (15-71%). Dalam
studi lain, injeksi somatostatin tidak mempengaruhi tekanan varises yang diukur
langsung. Efeknya bisa terjawab karena pengukuran tekanan dilakukan 2,5-6 menit
setelah injeksi. Pada saat ini efek maksimal, yang terjadi dalam 30-90 detik dalam
studi lain, bisa berkurang. Aliran darah azigos itu akut berkurang setelah injeksi
bolus octreotide, tetapi efeknya menghilang injeksi setelah suntikan berulang atau
pemberian terus menerus. Injeksi 50-200 lg octreotide mengakibatkan penurunan
yang signifikan pada tekanan varises dalam satu penilitian tetapi gagal untuk
melakukannya dalam beberapa penelitian lainnya.
Mekanisme yang somatostatin memodulasi efek hemodinamik
Beberapa faktor endogen, termasuk vasodilator dan vasokonstriktor,
mengendalikan tonus pembuluh darah. Dalam sirosis, vasodilatasi arteri sistemik
dan limfatik yang menonjol disebabkan oleh kelebihan produksi vasodilator
(misalnya nitrat oksida, glukagon, peptida intestinal vasoaktif [VIP]) tetapi juga
karena arteri hiporeaktifitas meningkatnya kadar vasokonstriktor (misalnya
endothelin-1, angiotensin II dan norepinephrin) . Selanjutnya, dengan tinggi nya
vasokonstriktor, produksi oksida nitrat dalam hati kekurangan, yang menghasilkan
peningkatan resistensi vaskuler intrahepatik.
Hal ini juga diketahui bahwa hiperemia postprandial, yang dimediasi oleh peptida
usus vasoaktif pencernaan seperti glukagon, memperburuk hipertensi portal. Dalam
penelitian awal, disarankan bahwa efek penghambatan somatostatin pada rilis
glukagon adalah mekanisme utama dimana somatostatin penurunan tekanan
Portal. Beberapa pengamatan mendukung hipotesis ini: (1) pengurangan ditandai
tekanan portal yang disebabkan oleh somatostatin didampingi oleh penurunan yang
signifikan dari tingkat glukagon, (2) infus simultan glukagon menghapuskan efek
hemodinamik dari somatostatin, (3) octreotide tumpul peningkatan postprandial
tingkat serum glukagon dan peningkatan postprandial dicegah dalam aliran darah
hati dan tekanan portal, (4) dalam studi dengan suntikan octreotide berulang,
tingkat glukagon dan tekanan portal sangat menurun setelah dosis pertama
octreotide, namun tingkat antara glukagon dan tekanan portal secara bertahap

kembali ke baseline. Namun, meskipun keduanya somatostatin dan octreotide

menghambat sekresi glukagon melalui interaksi dengan SSTR subtipe 2, octreotide
dan somatostatin memiliki efek yang berbeda pada hemodinamik limfatik,
menunjukkan keterlibatan mekanisme lain. Selain itu, injeksi bolus somatostatin
menyebabkan penurunan maksimal dalam varises dan tekanan portal dalam 0,5-2
menit, yang terlalu cepat akan dikaitkan dengan penghambatan glukagon sendiri.
Memang, dibutuhkan 10 menit untuk penghambatan maksimal glukagon sekresi,
dan glukagon paruh adalah 25 menit pada sirosis.
Permulaan yang sangat cepat efek dari somatostatin merupakan indikasi dari
tindakan langsung yang melibatkan otot polos pembuluh darah. Meskipun
konsentrasi tinggi somatostatin dapat mendatangkan vasokonstriksi sistemik
sementara, dan octreotide menyebabkan vasokonstriksi arteri brakialis langsung
pada pasien sirosis, tidak ada efek vasokonstriksi langsung somatostatin pada
pembuluh darah limfatik telah ditunjukkan sampai terakhir kali. Namun, dengan
adanya vasokonstriktor yang melibatkan aktivasi protein kinase C, yang merupakan
kasus pada pasien sirosis, octreotide diberikan efek vasokonstriksi pada arteri
mesenterika. Selanjutnya, somatostatin dan octreotide memiliki efek vasokonstriksi
pada agunan Portal-sistemik dengan adanya endotelin-1. dengan cara ini,
somatostatin dan octreotide menurun baik aliran darah kolateral portal dan sistemik
portal.
Kelima subtipe SSTR (SSTR3> SSTR1,4> SSTR2,5) telah dijelaskan dalam aorta
yang normal tikus, dan SSTR subtipe 1 dan, pada tingkat lebih rendah, SSTR subtipe
2 dan 4 yang hadir di pembuluh darah manusia. Setelah vaskular cedera, SSTR2
meningkat perlahan. pada sel endotel vaskular, hanya SSTR subtipe 1 dan 4 telah
terbukti ada. Pengobatan sel endotel vaskular dengan somatostatin mengakibatkan
SSTR1- dimediasi relaksasi, sedangkan sel-sel otot polos pembuluh darah
dihubungkan dengan respon somatostatin melalui SSTR4. Tergantung pada jenis
struktur pembuluh darah dan spesies, efek yang berbeda dari somatostatin pada
kontraksi pembuluh darah telah dilaporkan, yang mungkin berhubungan dengan
tanggapan yang berbeda dari SSTR subtipe.
Pada saat ini, bagaimanapun juga, tidak terdapat informasi tentang tanggapan
SSTR subtipe dalam pembuluh darah limfatik manusia. Dalam model tikus in vitro
non sirosis hipertensi portal, efek vasokonstriksi lokal octreotide pada otot polos
pembuluh darah arteri mesenterika superior adalah endotelium independen,
aktivasi terlibat protein kinase C dan dikaitkan dengan aktivasi fosfolipase A2
dengan formasi berikutnya prostanoids vasokonstriksi. Namun, hanya SSTR4, yang
octreotide tidak memiliki afinitas, telah terlibat dalam aktivasi fosfolipase A2.
Temuan ini membutuhkan pemeriksaan tambahan.
Masih belum diketahui apakah somatostatin memiliki efek langsung pada agunan
Portal-sistemik pada manusia, tetapi dalam model tikus hipertensi portal, baik

somatostatin dan octreotide ditingkatkan endotelin-1 yang diinduksi vasokonstriksi

dengan mekanisme yang belum diketahui.
Meskipun perubahan struktural berkontribusi paling peningkatan resistensi
intrahepatik, telah menjadi jelas bahwa tidak hanya tetap, tetapi juga faktor
variabel memainkan peran penting dalam resistensi pembuluh darah hati
meningkat. Telah ditetapkan bahwa resistensi pembuluh darah intrahepatik dapat
dikurangi dengan 20-30% dengan agents.82 farmakologi, 83 The sinusoid hati, yang
merupakan struktur vaskular sempit dalam hati, adalah situs utama resistensi
pembuluh darah intrahepatik dan regulasi aliran darah. Ada beberapa lokasi
potensial untuk regulasi aliran darah sinusoidal: (1) venula Portal; (2) arteriol hati;
(3) ranting arteri; (4) venula pusat; dan (5) sinusoid, dengan sfingter inlet, sfingter
outlet, dan sel-sel sinusoidal dari mana sel-sel stellata hati dan sel endotel
sinusoidal memiliki sifat kontraktil.
Mekanisme oleh somatostatin mengurangi resistensi intrahepatik masih harus
dijelaskan, tapi setidaknya dua efek pada sinusoid hati yang mungkin. Pertama,
terminal saraf vagal aferen pada tikus daerah hepatoportal mengungkapkan SSTR
fungsional. Injeksi somatostatin meningkatkan aktivitas saraf vagal hati, yang telah
terbukti untuk menghasilkan dilatasi sinusoidal hepar secara signifikan. Penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki SSTR subtipe juga terpadat ujung saraf
vagal dan sel-sel sinusoidal terlibat dalam dilatasi sinusoidal. Kedua, sel-sel stellata
hati berada di ruang perisinusoidal dari Disse dan memiliki fitur ultra dan fisiologis
mirip dengan pericytes di organ lain. Kedua lokasi anatomi sel stellata hati dan
kapasitas nya untuk berhubungan atau relaksasi dalam menanggapi berbagai
mediator vasoaktif menunjukkan bahwa sel-sel ini mungkin memainkan peran
dalam modulasi resistensi vaskular intrahepatik dan aliran darah. Baru-baru ini,
telah ditunjukkan secara in vitro bahwa sel stellata hati tikus menunjukan SSTR
subtipe 1-3, dan somatostatin menghambat endotelin-1 yang diinduksi kontraksi sel
stellata hepatik melalui aktivasi SSTR1. Saat ini, belum diketahui bagaimana
somatostatin menginduksi hati relaksasi sel stellata melalui SSTR1, tetapi beberapa
kemungkinan: (1) penghambatan Ca2 + arus melalui induksi GMP siklik, (2)
penghambatan voltage-operated Ca2+ channels, dan (3) penghambatan aktivasi Rho.
Sejak somatostatin yang diinduksi stellata hati relaksasi sel SSTR subtipe 1 yang
spesifik, ini dapat menjelaskan beberapa efek hemodinamik yang berbeda dari
somatostatin dan analog long-acting. Memang, SSTR subtipe 2 dan 5 dengan cepat
diinternalisasi setelah paparan agonis, sedangkan SSTR1 diatur meningkat dalam
menanggapi paparan terus menerus agonis. Namun, hal itu masih harus dibuktikan
apakah efek pada sel-sel stellata hati adalah dari berpengaruh klinis pada pasien
sirosis.
Somatostatin menurun pada aktifitas renin plasma dan penyerapan air yang
dimediasi ADH di ginjal, yang dapat mengakibatkan penurunan mengisi pembuluh
darah dan penurunan sekunder dalam tekanan portal. Efek ini tidak pernah dinilai

pada pasien dengan hipertensi portal. Jika ada, itu tidak akan mempengaruhi
hemodinamik infekssi akut limfa.
Akhirnya, octreotide telah dianggap berasal dari efek antifibrotik, yang dapat
berkontribusi terhadap efek jangka panjang pada resistensi pembuluh darah
intrahepatik. Di beberapa model hewan, pengobatan octreotide mengakibatkan
penurunan yang signifikan pada fibrosis hati. Temuan ini dikonfirmasi pada
percobaan in vitro di mana somatostatin menurunkan sintesis kolagen oleh hati
stellata cells. Namun, hal ini belum pernah diteliti pada manusia. Dalam sebuah
penelitian, pengobatan jangka panjang pasien sirosis dengan octreotide
mengakibatkan fungsi hati membaik. Hal ini dimungkinkan, bagaimanapun, bahwa
fungsi hati membaik disebabkan oleh pemantangan alkohol.