Statin untuk pengobatan hipertensi portal pada sirosis

Kelompok kami meluncurkan gagasan untuk menggunakan kembali statin untuk hipertensi porta pada sirosis di awal
tahun 2000-an. Pada saat itu, ada beberapa bukti eksperimental menunjukkan bahwa statin menjadi target pada
beberapa mekanisme patofisiologis yang berkontribusi terhadap hipertensi porta pada sirosis. Hipotesis utama dalam
fase awal ini adalah bahwa statin dapat meningkatkan produksi NO dalam sirkulasi hati dan dengan cara itu
menurunkan resistensi hati sehingga tekanan portal menurun. Fakta bahwa obat itu disetujui
untuk indikasi lain, dan bahwa simvastatin telah kedaluwarsa patennya, memungkinkan kami untuk menguji konsep
ini sebelumnya pada pasien. Studi wal ini menilai efek akut dari 40 mg (per oral) simvastatin pada 13 pasien dengan
sirosis. Simvastatin menunjukkan efek hemodinamik akut pada sirosis, hanya 30 menit setelah pemberian oral,
dengan meningkatkan aliran darah hati (+ 20%) dan menurunkannya resistensi vaskular hati (-14%). Menariknya, ini
berhubungan dengan peningkatan produk NO (NOx) pembuluh darah vena hati. Tidak ada perubahan hemodinamik
sistemik dalam tekanan darah atau curah jantung.

Ini menunjukkan bahwa peningkatan aliran darah hati bukan karena vasodilatasi splanknikus (yang dapat
membahayakan), tetapi karena redistribusi aliran dari collateral ke hati sebagai akibat dari penurunan resistensi hati.
Kami kemudian mengacak 17 pasien dengan simvastatin atau plasebo (dua 40 mg dosis) dan menilai respons sirkulasi
hati terhadap hiperemia splanknikus yang disebabkan oleh makanan standar. Pretreatment dengan simvastatin
dilemahkan (sebesar 50%) meningkat dalam tekanan portal yang terjadi setelah makan, memperkuat lebih lanjut
konsep bahwa simvastatin memfasilitasi vasodilatasi hati sirkulasi di hati sirosis.

Satu-satunya tanda tanya dari data ini adalah hepatic venous pressure gradient (HVPG) tidak menurun secara
signifikan dengan pemberian akut simvastatin. Namun, kami mendalilkan, berdasarkan data praklinis, bahwa
peningkatan NO hati yang berkelanjutan produksi akan menghasilkan, dalam jangka menengah,
dalam penurunan tekanan porta. Hipotesis ini telah diuji dalam uji acak kedua kami. Pada 59 pasien dengan sirosis
dengan hipertensi portal yang parah dari tiga rumah sakit Spanyol. Simvastatin diberikan secara oral dengan dosis
awal 20 mg sekali sehari (OD) kemuadian ditingkatkan menjadi 40 mg OD per oral pada hari ke-15. Respon
hemodinamik terhadap simvastatin dinilai selama 1 bulan. Simvastatin secara signifikan menurunkan tekanan portal
tanpa menginduksi hipotensi arteri. Sekali lagi, kami bisa menunjukkan penurunan tekanan portall berhubungan
dengan penurunan resistensi vaskular hati. Besarnya penurunan HVPG tersebut disebabkan oleh simvastatin yang
berasosiasi sedang (-8%), tetapi tetap ada terlepas dari apakah pasien menggunakan non-selektif
beta-adrenergik blocker atau tidak. Apalagi efek simvastatin sedikit lebih besar pada mereka yang menggunakan beta-
blocker (−11%).
Penemuan ini menunjukkan bahwa kedua obat tersebut, dengan melalui mekanisme yang berbeda (dalam kasus ini
mengurangi aliran masuk portal pada beta-blocker dan penurunan resistensi hati pada simvastatin), memiliki efek
aditif yang mengurangi tekanan portal.
Efek menguntungkan lain dari simvastatin adalah peningkatan pembersihan hati dari indocyanine green, yang menguji
beberapa proses yang terlibat dalam fungsi hati, di antaranya perfusi efektif dari hepatosit.

Uji acak kecil berikutnya menguji efek dari simvastatin dalam tekanan porta dibandingkan 3 bulan
Simvastatin (40 mg OD secara oral) dengan plasebo pada pasien dengan sirosis. Penilaian akhir tersedia pada 24
pasien dan dikonfirmasi bahwa HVPG menurun oleh simvastatin (-15%), sedangkan di sana
tidak ada perubahan pada kelompok plasebo. Uji acak kecil lainnya (n = 23) , randomized, open-label
study membandingkan efek 1bulan propranolol versus propranolol + atorvastatin (20 mg setiap hari,
secara oral) pada HVPG. Kelompok atorvastatin + propranolol mengalami penurunan tekanan portal yang lebih besar
daripada kelompok propranolol.

Randomised trials with clinical end points

Secara farmakologis penurunan tekanan portal memiliki asosiasi kuat sangat kuat dengan outcome yang lebih baik,
terutama dalam penelitian yang dilakukan dengan non-selektif beta-blocker.
Tetap saja, sebelum merekomendasikan pengobatan baru yang mampu menurunkan tekanan portal untuk
penggunaan klinis, masih perlu untuk menunjukkan manfaat dalam hasil klinis yang relevan dalam uji coba acak fase
III. Di konteks sirosis terkompensata, hasil utama yang menarik adalah pada perkembangan dekompensasi sirosis,
dimana kematian akibat liver jarang terjadi sebelum dekompensasi terjadi. Pada pasien dengan sirosis dekompensata,
yang memiliki mortalitas tinggi tingkat dalam jangka menengah, hasil yang menentukan terapeutik keberhasilannya
kurang jelas. Pada beberapa pasien, prognosisnya sangat tergantung pada apakah perdarahan varises pada hanya
kejadian dekompensasi (dimana kasus risiko kematian relative rendah), atau apakah perdarahan varises terjadi dalam
konteks komplikasi lain sirosis (di mana kematian tinggi). Di kasus sebelumnya, pada konferensi Baveno VI
disepakati bahwa perkembangan peristiwa dekompensasi baru akan menjadi titik akhir yang bermakna, sedangkan
pada pasien dengan perdarahan varises dan komplikasi lain mortalitas akan menjadi titik akhir yang paling berarti.

Hanya satu uji acak yang mengevaluasi efek statin pada komplikasi klinis sirosis (uji 'BLEPS') .Dari
catatan, penelitian ini dilakukan sebelum konferensi Baveno VI, dan oleh karena itu, sebelum pertimbangan mengenai
desain percobaan dibahas di atas. Studi tersebut menargetkan pasien yang sembuh dari episode perdarahan variceal,
dan oleh karena itu kerangka itu pada umumnya dikenal sebagai profilaksis sekunder perdarahan verises. Desain
penelitiannya inovatif, dimana titik akhir utama adalah perdarahan ulang, dan gabungan perdarahan ulang
dan kematian. Alasannya, di satu sisi, bahwa pasien dengan Sirosis dekompensata berisiko tinggi untuk meninggal,
dan karenanya kematian bersaing dengan perdarahan ulang sebagai peristiwa terminal. Di sisi lain, pada percobaan
kami sebelumnya simvastatin dapat meningkatkan fungsi hati, bersama dengan bukti baru yang dihasilkan
oleh kelompok kami dan orang lain dalam model praklinis menyarankan manfaat potensial tambahan dari statin
(termasuk proteksi dari LPS menginduksi kerusakan hati dan pencegahan kerusakan hati setelah syok hipovolemik
atau iskemia / cedera reperfusi pada tikus sirosis; lihat bagian 'Pendahuluan'), mengarahkan kami ke hipotesis
bahwa simvastatin dapat menargetkan mekanisme lain yang mengarah ke kerusakan sirosis dan, dengan cara ini, dapat
meningkatkan kelangsungan hidup secara independen dengan mencegah perdarahan.

Studi BLEPS melibatkan 158 pasien dengan sirosis dari etiologi yang berbeda (sirosis alkohol 70%), diobati dengan
simvastatin 40 mg OD secara oral atau plasebo hingga 24 bulan, selain terapi standar untuk mencegah perdarahan
ulang (non-selektif beta-blocker dan endoskopi ligasi varises). Luaran primer adalah gabungan dari perdarahan ulang
dan kematian. Luaran sekunder utama adalah komponen individu (kematian dan perdarahan ulang). Tambahan
simvastatin tidak berhubungan secara signifikan dengan penurunan pendarahan ulang. Namun, hal itu
berhubungngan signifikan dengan manfaat kelangsungan hidup (HR menambahkan simvastatin ke standar
terapi: 0,39), terutama terkait dengan penurunan mortalitas terkait dengan perdarahan dan infeksi. Ini merupakan
temuan yang bertentangan (kurangnya efek mencegah komplikasi tapi peningkatan kelangsungan hidup) masih belum
dipahami sepenuhnya. Penjelasan mekanistik yang dapat kami usulkan didukung oleh ekstensif data dalam uji
praklinis yang menunjukkan preteatment dengan statin dapat meningkatkan kelangsungan hidup dengan mengurangi
respon inflamasi kuat yang dipicu oleh infeksi atau perdarahan pada pasien dengan sirosis.Respon inflamasi ini
dianggap memainkan peran utama dalam pengembangan ACLF dan kematian pada pasien-pasien ini.

Uji coba acak yang sedang berlangsung pada pasien dengan sirosis
Sepengetahuan kami, setidaknya ada tiga tambahan uji klinis acak yang sedang dilakukan untuk menilai efek statin
pada luaran relevan sirosis. Studi ini mencakup pasien dengan seluruh spektrum sirosis. Studi SIMPRO
(NCT01282398) adalah multicentre randomised controlled trial (RCT saat ini
sedang berlangsung di Spanyol. Uji coba ditujukan pada tahap awal
sirosis (untuk pasien tanpa clinically significant portal
hypertension (CSPH)), dan mengacak pasien untuk simvastatin
40 mg OD atau plasebo. Tujuan akhir utama dari uji coba ini adalah berkembangnya CSPH, yang merupakan tahapan
perkembangan alamiah dari sirosis. Study SACRED (NCT03654053)
adalah RCT multisenter di USA, membandingkan simvastatin
40 mg OD dengan plasebo pada pasien dengan sirosis kompensata dengan
risiko terjadi dekompensata (dengan dugaan secara klinis mengalami hipertensi portal). Tujuan utama adalah bebas
dari dekompensasi dan bertahan hidup. Akhirnya, proyek LIVERHOPE (NCT03780673)
adalah RCT di Eropa yang akan menguji apakah pada pasien dengan
sirosis dekompensata (hingga Child-Pugh 12 poin), kombinasi simvastatin (20 mg OD) + rifaximin dapat mencegah
perkembangan ke ACLF. Khususnya, ketiga uji coba sedang dilakukan dengan
simvastatin.dll Hasil dari uji coba ini diharapkan dapat memperjelas potensi statin untuk meningkatkan prognosis
pada sirosis.

Studi observasi: efek statin pada luaran sirosis

Setelah data awal tentang potensi statin pada sirosis, semakin banyak studi observasi telah
menilai efek statin dalam berbagai konteks penyakit hati lanjut.
Ini telah diringkas dalam meta-analisis terbaru. Secara global,
penelitian ini menunjukkan bahwa pasien sirosis yang menerima
statin memiliki tingkat dekompensasi sirosis yang lebih rendah,
kejadian kanker hati lebih rendah, menurunkan angka infeksi dan meningkat
angka survival. Catatan, dalam analisis rinci disediakan
oleh Mohanty et al, efek statin mengurangi kematian
secara kuantitatif lebih besar daripada efek pada dekompensasi,
menunjukkan bahwa dalam kematian tidak
secara eksklusif terkait dengan penurunan morbiditas hati. Meskipun ini
studi secara metodologis baik dan memiliki penyesuaian menyeluruh
untuk potensial perancu, ada kemungkinan sisa perancu pada pengguna statin dapat
menyebabkan perkiraan yang berlebihan dari manfaat potensial statin. Potensi bias dalam
studi observasi dengan statin telah diakui secara luas,
dan kemungkinan menjelaskan rendahnya perpindahan tingkat hasil dari
studi observasional ke uji acak dalam upaya sebelumnya untuk tujuan untuk indikasi klinis.
Sebagian besar studi ini melakukan adjustment atau matching untuk kumpulan perancu atau
kecenderungan tertentu menilai dan menilai efek menerima statin. Setelah ini
pencocokan (atau penyesuaian), penggunaan statin mungkin mencerminkan lebih baik
akses atau kepatuhan perawatan kesehatan secara keseluruhan, dan kurangnya penggunaan
statin mungkin mencerminkan persepsi penyakit hati yang lebih parah
dan kontraindikasi untuk statin. Banyak dari penelitian ini yang dilakukan
tidak memperhitungkan bias waktu abadi. Terlepas dari potensi ini
bias, bagaimanapun, hasil uji acak awal pada sirosis dan
alasan biologis yang lebih kuat daripada untuk upaya repurposing lainnya
membuat sirosis menjadi indikasi yang lebih menjanjikan untuk statin.

Statin dan kanker hati

Sebuah meta-analisis terbaru
studi observasi menunjukkan bahwa penggunaan statin bisa memiliki efek perlindungan
dalam perkembangannya kanker hati. Ini bisa mencerminkan efek kemopreventif yang
sebenarnya, efek mencegah perkembangan CLD menjadi sirosis,
atau efek yang memperlambat perkembangan sirosis. Studi terbaru menunjukkan bahwa efek
pencegahan ini terbatas pada statin lipofilik (simvastatin dan atorvastatin), tanpa efek
dari statin hidrofilik (pravastatin dan rosuvastatin) . Sekali lagi,
hasil pengamatan ini harus diambil dengan hati-hati karena
risiko bias yang signifikan. Dua uji klinis acak kecil menunjukkan a
efek positif pravastatin, tetapi kelompok kontrol percobaan jelas merupakan terapi di bawah
standar, kemungkinan terkait dengan efek merusak, membuat hasil tidak dapat
diinterpretasikan.

Sebuah non-blind randomised trial menilai jika menambahkan

pravastatin (40 mg OD) pada sorafenib dapat meningkatkan ourcome dibandingkan dengan sorafenib saja pada 323
pasien dengan Child-Pugh A dengan sirosis dan advanced hepatocellular
carcinoma. Strudy dihentikan pada analisis karena kurangnya efficacy. Tidak ada perbedaan antara kedua kelompok
baik dalam survival(HR = 1.00) atau progression-free
survival (HR = 1.00). Pravastatin aman. Hanya 1 dari 155 pasien
pada kelompok pravastatin menunjukkan peningkatan kreatin kinase.
Uji coba tambahan pada pasien dengan Child-Pugh
B dengan advance HCC, dilaporkan hanya dalam bentuk abstrak, menunjukkan secara numerik
kelangsungan hidup median lebih pendek dengan pravastatin 40 mg OD saja (3.1
bulan), dibandingkan dengan sorafenib saja (3,8 bulan),
sorafenib + pravastatin (4 bulan) dan standar perawatan (3.5
bulan). Profil keamanan pravastatin pada pasien dengan Child-Pugh B mirip dengan pasien dengan Child-Pugh A.
Statin dan non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic
Steatohepatitis
non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) saat ini merupakan penyakit hati yang paling umum (30% dari populasi
umum). Sebagian dari pasien ini dapat berkembang menjadi non-alkohol
steatohepatitis (NASH), penyakit yang lebih parah yang pada akhirnya dapat menyebabkan sirosis. NASH secara
kausal berhubungan dengan obesitas viseral, resistensi insulin dan sindrom metabolik, dan berhubungan dengan
prevalensi penyakit kardiovaskular dan diabetes yang tinggi.
derajat fibrosis hati adalah prediktor prognostik terkuat pada NASH.

Hingga saat ini, tidak ada perawatan berlabel untuk NAFLD / NASH,
meskipun studi fase II telah menunjukkan hasil yang menggembirakan. Sementara
ada banyak alasan untuk menyarankan penggunaan statin pada pasien
dengan NASH, sejauh ini hal ini belum dipelajari dengan baik. Data pada percobaan hewan
menunjukkan bahwa ada beberapa manfaat dari penggunaan statin dalam model histologi liver pada NASH. Pada
manusia, tiga analisis post hoc besar
RCT (semuanya mencakup lebih dari 11.000 pasien) menunjukkan bahwa
penggunaan atorvastatin memiliki efek menguntungkan pada NAFLD / NASH, dalam
hal pengurangan enzim hati dan perbaikan infiltrasi lemak hati
(dinilai dengan pencitraan). Lebih penting lagi, pengobatan statin membagi morbiditas dan mortalitas CVD pada
pasien dengan NAFLD / NASH dibandingkan dengan kelompok terapi statin dengan liver normal, serta dibandingkan
dengan pasien dengan NAFLD / NASH tidak menerima statin.

Dalam studi Eropa baru-baru ini pada 1.201 pasien yang menjalani biopsi liver
untuk dugaan NASH, hanya 107 yang menerima statin
(kebanyakan simvastatin pada takaran intensitas sedang). Setelah dilakukan full
adjustment untuk faktor risiko, penggunaan statin dikaitkan dengan adanya steatosis secara signifikan lebih rendah
(OR 0,48, 95% CI 0,26-0,94), NASH (OR 0,62, 95% CI 0,40-0,97) dan dari
advanced fibrosis (tahap fibrosis F2-F4; OR 0,59, 95% CI 0,34- 0,98). Hasilnya dikonfirmasi dalam dua analisis pada
populasi berpasangan. Studi lain pada pasien dengan diabetes dikonfirmasi
bahwa penggunaan statin secara independen berhubungan dengan risiko yang lebih rendah
advanced fibrosis (OR 0,47; 95% CI 0,26-0,84; p = 0,011) dalam analisis multivariat.

Karena itu, tersedia data berkualitas rendah yang menunjukkan bahwa pengobatan statin
dapat memperbaiki histologi hati dan fibrosis hati, mencegah perkembangan penyakit dan menurunkan penyakit
kardiovaskular dan kematian yang berhubungan dengan hati pada pasien dengan NASH. Namun kesimpulan yang
pasti tidak dapat ditarik sampai RCT prospektif mengkonfirmasi
hasil yang menjanjikan ini. Bagaimanapun, karena statin tampaknya aman dalam
konteks ini dan karena banyak pasien dengan NASH mungkin memiliki indikasi
untuk penggunaan statin karena dislipidemia atau faktor risiko kardiovaskular secara bersamaan
jelas bahwa statin kurang digunakan dalam populasi ini. Ini akan sulit melakukan uji coba secara prospektif terutama
menangani statin pada NASH, tetapi
analisis prospektif secara cermat pada pasien yang dirawat secara berurutan, dibandingkan
dengan kecenderungan score-matched pasien tidak menerima statin,
dapat membantu dalam mendefinisikan lebih lanjut manfaat dari statin pada
pasien. Sehubungan dengan itu, sebuah penelitian terbaru melibatkan 20 pasien penderita
steatohepatitis diobati dengan rosuvastatin selama 12 bulan dilaporkan
regresi steatohepatitis pada 19/20 pasien pada biopsy hati yang dilakukan pada akhir penelitian, tetapi interpretasi
hasil yang menggembirakan sulit karena kurangnya kelompok kontrol dan
oleh fakta bahwa derajat fibrosis hati tidak dinilai di
biopsi hati awal dan akhir. Ini membutuhkan analisis baseline
dan study penggunaan statin sebagai faktor perancu potensial
di RCT untuk NAFLD.

Primary sclerosing cholangitis

Statin juga telah digunakan dalam pengobatan Primary sclerosing cholangitis

(PSC). Berdasarkan efek statin pada sirosis,
telah diusulkan bahwa mungkin memiliki efek yang menguntungkan pada
PSC, di mana tidak ada pengobatan yang efektif.
Baru-baru ini, efek statin pada PSC dievaluasi pada
studi observasional skala nasional di Swedia. Studi ini mencakup semua
pasien yang didiagnosis PSC di Swedia dan concomitant UC atau
Penyakit Crohn dari tahun 2005 hingga 2014. 2.914 pasien
terdeteksi ditindaklanjuti hingga 2016. Dalam periode itu, 3,4%
pasien menjalani transplantasi hati dan 19,9% meninggal. Statin
digunakan oleh hanya 13,9% pasien. Namun, penggunaan statin berhubungan dengan penurunan risiko kematian dari
sebab apapun (HR
0,68; 95% CI 0,54-0,88) serta dengan penurunan kematian
atau transplantasi hati (HR 0,50; 95% CI 0,28- 0,66).
studi juga menunjukkan bahwa penggunaan azathioprine (didokumentasikan dalam 33,7%)
juga dikaitkan dengan penurunan mortalitas (HR 0,66, 95% CI
0,54-0,88), tetapi penggunaan asam ursodeoxycholic (digunakan oleh 60,2%
pasien) tidak mempengaruhi kematian (HR 1,04; 95% CI 0,87-1,25).
Hasil dari studi ini, meskipun menggembirakan, seharusnya
diambil dengan hati-hati sampai dikonfirmasi oleh penelitian lebih lanjut, termasuk
RCT. Sementara itu, tidak ada alasan mengapa pasien tersebut harus
tidak menerima statin jika diindikasikan secara klinis karena alasan lain.

Masalah dengan penggunaan statin pada pasien dengan advanced liver disease
Efek samping yang paling relevan pada statin adalah toksisitas hati dan otot. Statin-induced
liver injury adalah suatu reaksi yang istimewa. Meskipun paling sering terjadi selama
bulan pertama penggunaan, latensi lama hingga 10 tahun telah
dilaporkan. Toksisitas hati tampaknya merupakan efek kelas, tetapi statin
yang paling sering terlibat adalah atorvastatin, simvastatin dan
fluvastatin. Dalam kasus atorvastatin, risiko
peningkatan aminotransferase adalah 0,3%, yang meningkat hingga
2,3% pada pasien yang menerima dosis tinggi (≥ 80 mg). Sebagian besar
peningkatan enzim hati bersifat sementara dan asimtomatik;
namun, peningkatan transaminase yang nyata (lebih dari lima kali
batas atas normal) dengan atau tanpa mialgia dan penyakit kuning
menunjukkan reaksi idiosinkratik yang sebenarnya. Atorvastatin mungkin
menyebabkan toksisitas hati yang signifikan pada 1 dari 3000–5000 pengguna, biasanya menunjukkan pola kolestatik
atau pola campuran dalam test biokimia hati. Ada laporan kasus simvastatin-induced
acute liver failure atau hepatitis autoimun. Dalam kasus simvastatin, yang paling umum
pola cedera hati adalah hepatoseluler. Ada beberapa kasus
laporan simvastatin-induced
acute liver failure atau
hepatitis autoimun. The Food and Drug Administration pada periode tahun 2000-2009 ditemukan statin-associated liver
injuryi yang serius
sangat jarang (≤2 kasus per 1 juta pasien-tahun).

Pasien dengan penyakit yang sudah ada sebelumnya

penyakit hati (termasuk
sirosis kompensata) tidak memiliki risiko yang lebih tinggi untuk terkena statin-induced
liver
injury jika dibandingkan dengan populasi umum. Karena itu,
jika pasien dengan CLD atau dengan yang sudah ada sebelumnya terjadi
perubahan
tes biokimia hati memiliki indikasi untuk statin (misalnya, hiperkolesterolemia),
tidak ada alasan untuk menahan resep mereka.

Sirosis dekompensata adalah skenario yang berbeda, sejak awal

mungkin terjadi peningkatan konsentrasi serum statin dengan konsekuensi
peningkatan risiko efek samping. Dalam studi BLEPS, 7
2 dari 69 pasien yang menerima simvastatin (40 mg) berkembang
rhabdomyolysis, yang merupakan frekuensi yang jauh lebih tinggi (3%) daripada
yang dilaporkan pada populasi umum (0,1%) dengan dosis tidak lebih tinggi
dari 40 mg OD. Dua pasien yang mengalami komplikasi ini
memiliki sirosis dekompensata dengan bilirubin> 5 mg / dL.
Ini mungkin hasil dari paparan sistemik yang lebih tinggi terhadap simvastatin
pada pasien dengan sirosis lanjut, yang mungkin mirip
tingkat toksisitas otot yang jauh lebih tinggi yang diamati pada
pasien tanpa sirosis pasien dengan 80 mg simvastatin,
dosis sekarang yang tidak direkomendasikan untuk penggunaan klinis. Memang,
penyakit hati progresif dikaitkan dengan penurunan ekspresi
SLCO1B, transporter anion organik yang mengatur
penyerapan statin oleh hati. Ini mungkin relevan, karena
kehilangan
fungsi
polimorfisme nukleotida tunggal di SLCO1B1
telah dikaitkan dengan statin-induced
myopathy. Beberapa langkah tambahan dalam metabolism simvastatin di hati dan ekskresi empedu
mungkin diubah dengan gangguan fungsi hati. Akhirnya, sangat
data terbaru dari uji coba double-blind dose-finding pada
pasien dengan sirosis dekompeta menunjukkan bahwa dosis
20 mg OD dikaitkan dengan tidak ada toksisitas otot, sedangkan
tingkat toksisitas otot dengan simvastatin 40 mg OD bahkan
lebih tinggi dari pada studi BLEPS. Ini mungkin karena fakta
bahwa studi BLEPS melibatkan pasien dengan hati yang kurang advanced liver
disease, dan selanjutnya menunjukkan bahwa pasien dengan dekompensasi
sirosis sebaiknya tidak diobati dengan simvastatin> 20 mg OD.
Selain itu, dalam uji coba secara acak (disajikan dalam bentuk abstrak)
pada 77 pasien dengan sirosis Child-Pugh
B dan advanced liver
Cancer diobati dengan pravastatin 40 mg OD, tidak ada episode
rhabdomyolysis diamati.

Tabel 1 merangkum saat ini

data khasiat, keamanan dan farmakokinetik yang tersedia untuk berbagai
statin pada pasien dengan sirosis

Ringkasan
Singkatnya, beberapa bukti menunjukkan bahwa statin mungkin
meningkatkan hasil pada sirosis, tetapi bukti randomised
trials terbatas pada satu percobaan, dimana statin berpengaruh positif
diamati pada hasil sekunder. Karena itu, saat ini
tidak ada bukti yang cukup kuat untuk merekomendasikan statin
untuk pengobatan sirosis. Namun, statin harus digunakan
pada pasien ini jika mereka memiliki indikasi metabolik atau kardiovaskular. Hal ini sangat penting mengingat
meningkatnya proporsi pasien dengan sirosis memiliki NAFLD sebagai
etiologi sirosis utama mereka, dengan risiko yang kuat pada
mortalitas kardiovaskular (sebagai lawan liver-related
mortality).
Selain itu, ada bukti bahwa statin tidak diresepkan pada
pasien dengan NASH. Pada sirosis terkompensasi, statin aman dan dapat digunakan pada dosis konvensional jika
diindikasikan
karena dislipidemia atau penyakit kardiovaskular. Sebaliknya,
pada pasien dengan sirosis dekompensasi terdapat informasi yang terbatas
tentang keamanan statin. Simvastatin 40 mg OD adalah
terkait dengan peningkatan risiko toksisitas otot, sedangkan
penelitian kecil menunjukkan bahwa dosis 20 mg OD aman. Pravastatin
40 mg OD tidak dikaitkan dengan toksisitas dalam sebuah penelitian kecil di
pasien dengan Child-Pugh
B yang dirawat dalam waktu singkat.
Dosis simvastatin dan pravastatin ini, oleh karena itu, bisa jadi
pilihan pada pasien dekompensasi bila ada indikasi
untuk statin. Pasien dengan Child-Pugh
C memiliki mortalitas hati jangka pendek yang tinggi yang tidak mungkin diubah oleh statin. Sampai
informasi tambahan tersedia, itu adalah pandangan kami bahwa statin
harus dihindari pada pasien ini.