Sistem Pengolahan Air (SPA)

Air untuk produksi (Air untuk Penggunaan Farmasi/APF atau Water for Pharmaceutical
Use/WPU) memegang peranan penting dan kritis dalam industri farmasi. Hal ini disebabkan
beberapa hal, antara lain :

Air merupakan bahan baku, dalam jumlah besar, terutama untuk produk Sirup, Obat
suntik cair, cairan infus, dan lain-lain sehingga apabila tercemar, beresiko sangat fatal
bagi pemakai.

Untuk memastikan produksi obat yang bermutu dan aman bagi para pengguna.

Terdapat 3 hal yang diatur di dalam Sistem Pengolahan Air, yaitu :

1. Spesifikasi Mutu Air
2. Sistem Pemurnian Air
3. Sistem Penyimpanan dan Distribusi Air
Konsep Dasar Sistem Pengolahan Air (SPA)

Selanjutnya, mari kita bahas masing-masing hal tersebut satu persatu

1. Spesifikasi Mutu Air
Secara garis besar, Spesifikasi Mutu Air dapat dibagi menjadi beberapa grade sebagai berikut :

Air Pasokan (Feed Water)

Air Murni (Purified Water)

Air dengan Tingkat Pemurnian yang Tinggi (Highly Purified Water/HPW)

Air Untuk Injeksi (Water for Injection/WFI)

Air dengan Mutu Tertentu untuk Proses dan Pembuatan Bentuk Sediaan

Berikut adalah sebagian persyaratan spesifikasi mutu macam-macam air yang digunakan :

Sedangkan penggunaan dari masing-masing air tersebut adalah sbb :

Catatan : Persyaratan Air Murni dan Air Untuk Injeksi, dapat dilihat pada masing-masing
monografi (lihat Farmakope terbaru)
2. Sistem Pemurnian Air
Kecuali untuk pembuatan WFI, sistem pemurnian air TIDAK DITETAPKAN dalam kompendia.
Jadi Industri Farmasi masing-masing bebas untuk menentukan sistem mana yang paling sesuai
dengan tujuan penggunaannya.
Desain, konfigurasi dan tata letak peralatan pemurnian air, sistem penyimpanan dan distribusi
harus mempertimbangkan hal-hal sbb :

Ketersediaan ruang untuk instalasi

Beban struktural dalam bangunan

Ketersediaan akses yang memadai (terutama untuk pemeliharaan dan pengawasan)

Kemampuan penanganan bahan kimia untuk regenerasi dan sanitasi secara aman.

Berikut salah satu contoh desain dan konfigurasi sistem pemurnian air.

Mekanisme kerja Purified Water System

Purified water system merupakan sistem pengolahan air yang dapat menghilangkan berbagai
cemaran (ion, bahan organik, partikel, mikroba dan gas) yang terdapat di dalam air yang akan
digunakan untuk produksi. Air (raw water) pengolahan air dapat diperoleh dari air PDAM (city
water), Shallow well (sumur dangkal) dengan kedalaman 10-20 m, atau berasal dari Deep well
(sumur dalam) dengan kedalaman 80-150 m. Variasi mutu dari pasokan air mentah (raw water)
yang memenuhi syarat ditentukan dari target mutu air yang akan dihasilkan. Demikian pula mutu
air menentukan peralatan yang diperlukan untuk pengolahan air tersebut. Purified water system
terdiri dari: Multimedia filter, Carbon filter, Water softener, Heat Exchanger (HE), Micro filter,
Ultra filtration (R.O = Reverse Osmosis), dan Electro De-Ionization (EDI).

Multimedia filter. Multimedia filter berfungsi untuk menghilangkan lumpur, endapan dan
partikel-partikel yang terdapat pada raw water. Multimedia filter terdiri dari beberapa filter
dengan porositas 6-12 mm; 2,4 4,8 mm; 1,2-2,4 mm; dan 0,6-1,2 mm. Filter-filter ini tersusun
dalam satu vessel (tabung) dengan bagian bawah tabung diberikan gravel atau pasir sebagai alas
vessel (sehingga sering juga disebut dengan sand filter).
Active Carbon filter. Carbon aktif adalah karbon yang telah diaktifkan dengan menggunakan
uap bertekanan tinggi atau karbon dioksida (CO2) yang berasal dari bahan yang memiliki daya
adsorbsi yang sangat tinggi. Biasanya digunakan dalam bentuk granular (butiran). Active
carbon berfungsi sebagai pre-treatment sebelum proses de-ionisasi untuk menghilangkan
chlorine, chloramine, benzene, pestisida, bahan-bahan organik, warna, bau dan rasa dalam air.
Water Softener Filter. Water softener filter berisi resin anionik yang berfungsi untuk
menghilangkan dan/atau menurunkan kesadahan air dengan cara mengikat ion Ca++ dan Mg++
yang menyebabkan tingginya tingkat kesadahan air.
Reverse Osmosis. Reverse osmosis merupakan teknik pembuatan air murni (purified water) yang
dapat menurunkn hingga 95% Total Dissolve Solids (TDS) di dalam air. Reverse osmosis terdiri
dari lapisan filter yang sangat halus (hingga 0,0001 mikron)
EDI (Elektonic De-Ionization). EDI merupakan perkembangan dari Ion Exchange system
dimana sebagai pengikat ion (+) dan (-) dipakai juga elektroda disamping resin. Elektroda ini
dihubungkan dengan arus listrik searah sehingga proses pemurnian air dapat berlangsung terus
menerus tanpa perlu regenerasi. Setelah melewati EDI, selanjutnya purified water yang
dihasilkan ditampung dalam tanki penampungan (storage tank) yang dilengkapi dengan CIP
(cleaning in place) dan looping system dan siap didistribusikan ke ruang produksi.
3. sistem Penyimpanan dan Distribusi Air
Sistem penyimpanan dan distribusi merupakan salah satu bagian penting dari seluruh sistem, dan
harus dirancang terintegrasi sepenuhnya dengan komponen sistem pemurnian air. Sistem
penyimpanan dan distribusi harus dikonfigurasikan untuk mencegah kontaminasi berulang
terhadap air setelah pengolahan. Konfigurasi ini harus
menerapkan kombinasi pemantauan online dan offline untuk menjamin spesifikasi air
yang tepat dipertahankan. Selanjutnya, setelah air dimurnikan dengan menggunakan metode
yang sesuai, dapat digunakan secara langsung atau lebih sering, disalurkan ke dalam tangki
penyimpanan untuk didistribusikan ke titik pengguna.
Teknik pengendalian biokontaminasi
Salah satu permasalah yang harus mendapat perhatian serius selama penyimpanan dan distribusi
air adalah masalah pengendalian proliferasi mikroba. Terdapat beberapa teknik yang digunakan
terpisah atau, lebih sering, dalam kombinasi, yaitu :

Mempertahankan sirkulasi aliran turbulen secara kontinu dalam sistem distribusi air
untuk mengurangi kecenderungan pembentukan biofilm

Desain sistem yang memastikan pipa sependek mungkin

Dalam sistem bersuhu ambien, pipa dilindungi terhadap pengaruh pipa panas yang
berdekatan

Deadlegs pada instalasi pipa lebih kecil dari tiga kali diameter pipa cabang

Pengukur tekanan dipisahkan dari sistem dengan membran

Penggunaan katup diafragma yang higienis

Sistem pemipaan dipasang dengan kemiringan tertentu untuk memungkinkan

pengosongan drainable

Penghambatan pertumbuhan mikroba dengan cara berikut: radiasi ultraviolet dalam

sistem pemipaan; mempertahankan pemanasan sistem (pada suhu acuan > 65C); sanitasi
sistem secara berkala menggunakan air panas (pada suhu acuan >70C) atau air panas
superheated atau uap murni; dan sanitasi rutin secara kimiawi menggunakan ozon atau
bahan kimia yang cocok.

Jika digunakan sanitasi kimiawi, penting untuk membuktikan residu bahan kimia telah
dihilangkan sebelum air digunakan. Ozon dapat dihilangkan secara efektif menggunakan radiasi
ultraviolet pada panjang gelombang 254 nm yang jam
penggunaannya diperiksa secara berkala.

Kualifikasi dan Inspeksi Sistem Pengolahan Air

Sistem Pengolahan Air merupak sistem kritis yang berdampak langsung terhadap mutu, sehingga
parameter mutu kritis sistem tersebut harus dikualifikasi. Kualifikasi yang akan dilakukan harus
mengikuti kaidah validasi yang mencakup Kualifikasi Desain (KD), kualfikasi Instalasi (KI),
Kualifikasi Operasional (KO) dan Kualifikasi Kinerja (KK) sesuai dengan Pedoman CPOB. KD,
KI dan KO sangat tergantung dari masing-masing sistem yang diinstall oleh masing-masing
industri farmasi, sehingga Juknis CPOB tidak memberikan guideline yang spesifik. juknis CPOB
(dan juga POPP CPOB) hanya memberikan guideline mengenai pelaksanaan KK (kualifikasi
Kinerja) dengan pendekatan 3 fase, yaitu fase 1, fase 2 dan fase 3. Berikut ringkasan pelaksanaan
KK 3 fase :

Inspeksi Sistem Pengolahan Air

SPA merupakan salah satu sarana penunjang kritis, sehingga senantiasa menjadi subyek
inspeksi oleh Badan POM. Berikut adalah acuan yang dapat digunakan mengenai apa saja yang
perlu disiapkan dalam pelaksanaan inspeksi atau audit mutu :

Gambar SPA terakhir yang menunjukan semua peralatan dalam sistem denganpenandaan
fungsi alat mulai dari awall inlet sampai titik pengguna lengkap dengantitik pengambilan
sampel;

Gambar pemipaan yang disetujui (misal, ortografis dan/ atau isometris);

Pola pengambilan sampel dan pemantauan dilengkapi gambar semua titik sampel;

Program pelatihan untuk pengambilan dan pengujian sampel;

Penetapan batas waspada dan batas bertindak untuk pemantauan;

Pemantauan hasil dan evaluasi tren;

Pemeriksaan terhadap kajian sistem tahunan yang terakhir;

Pengkajian perubahan terhadap sistem sejak inspeksi terakhir dan pemeriksaan apakah
pengendalian perubahan telah diimplementasikan;

Pengkajian terhadap penyimpangan yang tercatat dan investigasinya;

lnspeksi umum terhadap status dan kondisi sistem;

Pengkajian catatan perawatan, kegagalan dan perbaikan; dan

Pemeriksaan kalibrasi dan standardisasi instrumen kritis.

Sistem Tata Udara (AHU/HVAC)

Sistem Tata Udara atau yang lebih sering dikenal dengan AHU (Air handling Unit) atau HVAC
(Heating, Ventilating and Air Conditioning), memegang peran penting dalam industri farmasi.
Hal ini antara lain disebabkan karena :

Untuk memberikan perlindungan terhadap lingkungan pembuatan produk,

Memastikan produksi obat yang bermutu,

Memberikan lingkungan kerja yang nyaman bagi personil,

Memberikan perlindungan pada Iingkungan di mana terdapat bahan berbahaya melalui

pengaturan sistem pembuangan udara yang efektif dan aman dari bahan tersebut.

AHU merupakan cerminan penerapan CPOB dan merupakan salah satu sarana penunjang kritis
yang membedakan antara industri farmasi dengan industri lainnya.
Pengertian
Sistem Tata Udara adalah suatu sistem yang mengondisikan lingkungan melalui pengendalian
suhu, kelembaban nisbi, arah pergerakan udara dan mutu udara termasuk pengendalian partikel
dan pembuangan kontaminan yang ada di udara (seperti vapors dan fumes).
Disebut sistem karena AHU terdiri dari beberapa mesin/alat yang masing-masing memiliki
fungsi yang berbeda, yang terintegrasi sedemikian rupa sehingga membentuk suatu sistem tata
udara yang dapat mengontrol suhu, kelembaban, tekanan udara, tingkat kebersihan, pola aliran
udara serta jumlah pergantian udara di ruang produksi sesuai dengan persyaratan ruangan yang
telah ditentukan.
Sistem Tata Udara (AHU/HVAC), biasanya terdiri dari :
1. Cooling coil atau evaporator
2. Static Pressure Fan atau Blower
3. Filter
4. Ducting
5. Dumper

HVAC dengan Sistem Chilled Water

Desain Sistem HVAC
Tujuan dari desain Sistem Tata Udara adalah untuk menyediakan sistem sesuai dengan ketentuan
CPOB untuk memenuhi kebutuhan perlindungan produk dan proses sejalan dengan persyaratan
GEP (Good Engineering Practices), seperti keandalan, perawatan, keberlanjutan, fleksibilitas,
dan keamanan.
Desain Sistem Tata Udara memengaruhi tata letak ruang berkaitan dengan hal seperti posisi
ruang penyangga udara (airlock) dan pintu. Tata letak ruang memberikan efek pada kaskade
perbedaan tekanan udara ruangan dan pengendalian kontaminasi silang. Pencegahan kontaminasi
dan kontaminasi silang merupakan suatu pertimbangan desain yang esensial dari sistem Tata

Udara. Mengingat aspek kritis ini, desain Sistem Tata Udara harus dipertimbangkan pada tahap
desain konsep industri farmasi.
Masalah yang biasanya dikaitkan dengan desain Sistem Tata Udara adalah : .

Pola alur personil, peralatan dan material;

Sistem produksi terbuka atau tertutup;

Estimasi kegiatan pembuatan di setiap ruangan;

Tata letak ruang;

Finishing dan kerapatan konstruksi ruangan;

Lokasi dan konstruksi pintu;

Strategi ruang penyangga udara;

Strategi pembersihan dan penggantian pakaian;

Kebutuhan area untuk peralatan sistem Tata udara dan jaringan saruran udara (ductwork);

Lokasi untuk pemasokan udara, pengembalian udara dan pembuangan udara.

PARAMETER KRITIS
Parameter kritis dari tata udara yang dapat memengaruhi produk adalah :

suhu

kelembaban

partikel udara (viabel dan non viabel)

perbedaan tekanan antar ruang dan pola aliran udara

volume alir udara dan pertukaran udara

sistem filtrasi udara

Pertimbangan :

Klasifikasi ruang

Produk/bahan yang digunakan

Jenis proses, padat, cairan/semi padat atau steril

Proses terbuka atau tertutup

Persyaratan Kelas Ruangan

Tipe-tipe Dasar Desain HVAC

Ada 3 kategori dasar untuk Sistem Tata Udara:
1. Sistem udara segar 100% (sekali lewaf) /full fresh-air (once-through);
2. Sistem resirkulasi; dan
3. Sistem ekstraksi/ exhaust.

Sistem ini menyuplai udara luar yang sudah diolah hingga memenuhi persyaratan kondisi suatu
ruang, kemudian diekstrak dan dibuang ke atmosfer. Sistem ini biasanya
digunakan pada fasilitas yang menangani produk/ pelarut beracun untuk mencegah udara
tercemar disirkulasikan kembali.

Resirkulasi harus tidak menyebabkan risiko kontaminasi atau kontaminasi silang (termasuk uap
dan bahan yang mudah menguap). Kemungkinan penggunaan udara resirkulasi ini dapat
diterima, bergantung pada jenis kontaminan udara pada sistem udara balik. Hal ini dapat diterima
blla filtet HEPA dipasang pada aliran udara pasokan (atau aliran udara balik) untuk
menghilangkan kontaminan sehingga mencegah kontaminasi silang.

Bila dimungkinkan, debu atau cemaran uap hendaklah dihilangkan dari sumbernya. Titik tempat
ekstraksi hendaklah sedekat mungkin dengan sumber keluarnya debu. Dapat digunakan ventilasi

setempat atau tudung penangkap debu yang sesuai. Contoh aplikasi sistem adalah Area:
Ruangan, Glove boxes, atau Lemari yang dilengkapi dengan tudung buangan.
Contoh Aplikasi Sistem Tata Udara (AHU/HVAC)

Pengkajian Resiko
Pengkajian risiko digunakan sebagai suatu proses untuk mengevaluasi dampak sistem atau
komponen terhadap mutu produk. Penilaian risiko dilakukan dengan membagi sistem menjadi
komponen-komponen dan mengevaluasi dampak dari sistem/komponen tersebut pada Parameter
Proses Kritis (Critical Process Parameters/ CPPs) yang diturunkan dari Atribut Mutu Kritis
(Critical Quality Attributes/CQAs). Karena komponen yang ada dalam sistem dapat secara
signifikan berdampak pada kemampuan untuk menjaga CPPs tetap dalam batas keberterimaan,
penetapan batas sistem merupakan langkah yang sangat penting bagi keberhasilan suatu
pengkajian risiko.
Risiko dan dampak potensial suatu kegagalan sistem hendaklah dikaji oleh ahli tata udara dengan
mempertimbangkan semua moda kegagalan yang potensial, misal:

Kegagalan aliran udara;

Kegagalan filter (kehilangan pengendalian partikel udara atau kontaminasi silang),

Kegagalan pengendalian kelembaban; dan

Kegagalan satu unit Penanganan Udara yang dapat menyebabkan gangguan pada
perbedaan tekanan yang dihasilkan oleh Unit Penanganan Udara yang lain.

MANAJEMEN MUTU
Apakah Annual Product Review (APR) merupakan validasi proses retrospektif?

APR tidak sama dengan Validasi Proses Retrospektif, tapi data APR dapat digunakan
untuk validasi retrospektif, dengan ketentuan dapat menjawab semua parameter yang
ditentukan dalam protokol validasi retrospektif.
(Pedoman CPOB Edisi 2012 menggunakan istilah Product Quality Review (PQR)/
Pengkajian Mutu Produk (PMP) untuk APR).

PERSONALIA
Apakah Penanggung Jawab Pengawasan Mutu harus seorang apoteker ?

Menurut PP No. 51 Tahun 2009 Tentang Pekerjaan Kefarmasian Pasal 9 Ayat 1

Penanggung Jawab Pengawasan Mutu harus seorang apoteker. Pedoman CPOB Edisi
2012 menyebutkan bahwa: Kepala bagian Pengawasan Mutu hendaklah seorang apoteker
terkualifikasi dan memperoleh pelatihan yang sesuai, memiliki pengalaman praktis
yang memadai dan keterampilan manajerial sehingga memungkinkan untuk
melaksanakan tugasnya secara profesional.

Apa yang dimaksud dengan kompetensi para Apoteker Penanggung Jawab di produksi sediaan
farmasi?

Menurut PP No. 51 Tahun 2009 Tentang Pekerjaan Kefarmasian Pasal 37, apoteker
harus memiliki sertifikat kompetensi profesi yang akan diatur dalam peraturan
menteri. Namun, sementara belum ada peraturan yang dimaksud, industri farmasi dapat
mengukur kompetensi dengan mengacu pada Pedoman CPOB Edisi 2012 Butir 2.5; 2.6
dan 2.7. Apoteker Penanggung Jawab hendaklah memperoleh pelatihan yang sesuai,
memiliki pengalaman praktis yang memadai dan keterampilan manajerial sehingga
memungkinkan untuk melaksanakan tugas secara profesional.

BANGUNAN DAN FASILITAS

Berapa nilai minimum standard jumlah mikroba udara di ruangan yang boleh ditetapkan
sendiri yakni Kelas E? Bagaimana jika industri farmasi menetapkan jumlah angka yang tinggi?

Nilai minimum standar tidak ditetapkan karena tergantung jenis produk dan spesifikasi
mikroba yang ditetapkan dalam masing-masing produk/ sediaan oleh industri sendiri.
(Catatan: Di Amerika Serikat dan Eropa, persyaratan mikrobiologis untuk sediaan krim
dan cairan sudah ditetapkan dalam farmakope).

Di Indonesia ketetapan diserahkan kepada masing-masing industri dengan ketentuan

memenuhi spesifikasi mikrobiologis yang ditetapkan dalam masing-masing produk/
sediaan.

Sistem tata udara dengan aliran udara manakah yang sesuai Pedoman CPOB2012; apakah HVAC
dengan sistem koridor bertekanan udara positif atau negatif?

Pedoman CPOB Edisi 2012 merekomendasikan sistem koridor bersih (untuk sediaan
padat, nonsteril), di mana tekanan udara di koridor lebih tinggi daripada tekanan udara i
ruang proses produksi, sehingga aliran udara terjadi dari koridor ke ruang produksi.
Semua barang yang dibawa melalui koridor tetap dalam keadaan bersih / tidak
terkontaminasi oleh (partikel) bahan/ produk dari ruang-ruang produksi. Untuk sediaan

steril direkomendasikan koridor bertekanan udara negatif relatif terhadap ruang produksi
demi perlindungan pada proses kritis yang sensitif terhadap kontaminan mikroorganisme.

Bila industri farmasi yang sudah memiliki sistem HVAC namun inlet dan outlet-nya tidak sesuai
Pedoman CPOB, apakah industri harus melakukan renovasi HVAC?

Apabila sistem HVAC tidak dapat memenuhi persyaratan parameter kualifikasi

(perbedaan tekanan udara; frekuensi pertukaran udara; pola aliran udara, bila perlu;
waktu recovery; uji integritas filter HEPA), industri harus mempertimbangkan perubahan
pada desain.

Filter jenis apa yang harus digunakan pada sistem HVAC di fasilitas nonsteril, di mana terpasang
1 (satu) AHU yang digunakan untuk beberapa ruang produksi dengan multi produk?

Sistem HVAC yang menggunakan 1 AHU melayani beberapa ruang produksi dengan
udara yang diresirkulasi harus memasang HEPA filter H13 (efisiensi 99,95%) sebagai
filter akhir; dengan udara yang dibuang 100 % (single pass) memasang F8 (EN 779 90 %
ASHRAE 52/76) sampai dengan F9 (85 %EN 1822 atau 95 % ASHRAE 52/76).

Bagaimanakah desain pintu darurat (emergency door) pada ruang aseptis?

Sama dengan pintu darurat lain, desain harus memastikan kerapatan pintu namun mudah
terbuka apabila didorong dari dalam dan hanya dapat dibuka dari dalam.

Apakah udara yang dipasok ke laboratorium mikrobiologi yang digunakan hanya untuk uji
identifikasi (bukan uji sterilitas) harus melewati filter HEPA?

Direkomendasikan laboratorium mikrobiologi yang digunakan hanya untuk uji

identifikasi dilengkapi unit LAF berlatar belakang ruang dengan minimal Kelas D.

Apakah sediaan yang mengandung kortikosteroida sintetis berpotensi tinggi (misal

metilprednisolon) boleh diproduksi di fasilitas nonhormon?

Dalam produksi sediaan yang mengandung kortikosteroida, fasilitas yang perlu dipisah
dari fasilitas produksi nonhormon adalah unit untuk produksi hormon seks (hormon
kelamin) seperti estrogen, progesteron dan turunannya. Namun perlu diberi perhatian

pada pelaksanaan validasi pembersihan alat/mesin yang digunakan memproses

kortikosteroid; pelaksanaan produksi secara campaign; personil menggunakan APD yang
sesuai.

Apakah ruang sampling harus dilengkapi dengan unit LAF?

Ruang sampling untuk pengambilan sampel bahan yang digunakan untuk produksi
nonsteril harus memenuhi persyaratan kebersihan kelas E (seperti untuk fasilitas
produksi); dan direkomendasikan Ruang Sampling dilengkapi dengan sampling booth
(contoh desain lihat POP CPOB 2006, Lampiran 3.22 dan 3.32). Unit LAF atau uni
directional air flow (UDAF) dari sampling booth berfungsi untuk menjamin perlindungan
bahan terhadap risiko kontaminasi dan keamanan operator.

Pengambilan sampel produk steril yang diproses secara aseptis dilakukan di ruang kelas
A/B.

Pengambilan sampel bahan nonsteril untuk produksi produk steril yang diproses dengan
sterilisasi akhir dapat dilakukan di ruang kelas D; pengambilan sampel bahan steril
dilakukan di ruang Kelas C.

Apa yang disebut recovery time?

Recovery time adalah waktu yang diperlukan oleh suatu sistem HVAC untuk mencapai
kembali kondisi at rest kelas kebersihan ruangan yang dilayaninya setelah ruangan
terkait digunakan untuk proses produksi.
Ruangan-ruangan yang memerlukan ketentuan recovery time adalah Ruang Sampling,
Ruang Timbang, Ruang Pembuatan Produk Steril (A, B, C dan D).

Pelaksanaan kualifikasi sis-tem pengolahan air (SPA) terdiri dari 3 fase. Jika modifikasi
dilakukan terhadap sistem (yang sudah dikuali-fikasi), apakah harus dilaksanakan kembali
kualifikasi 3 fase tersebut?

Apabila keseluruhan sistem (unit pengolahan dan sistem distribusi air) yang dimodifikasi,
maka kualifikasi 3 fase harus dilakukan. Apabila hanya sebagian sistem yang
dimodifikasi, pelaksanaan kualifikasi dilakukan berdasarkan kajian risiko terhadap
sistem. Rekualifikasi dapat terdiri dari 3 fase (untuk modifikasi unit pengolahan saja)
atau 1 fase (untuk modifikasi sistem distribusi saja), namun penetapannya didasarkan
pada hasil pengkajian risiko.

PERALATAN
Bagaimanakah kualifikasi air shower?

Penggunaan/tujuan pemasangan air shower harus dipertimbangkan dan tidak dianjurkan

untuk digunakan pada saat masuk ruangan tetapi bila mau keluar ruangan berisiko.
Dalam rangka kualifikasi harus ditetapkan kriteria penerimaan (acceptance criteria)
kebersihan pakaian setelah melewati proses air showering.

Parameter kritis ( yakni jumlah dan posisi nozzle penyembur serta kecepatan semburan/
tiupan dan tarikan/ hisapan udara) diukur dan ditetapkan untuk mencapai acceptance
kriteria tsb.

SANITASI DAN HIGIENE

Bagaimana cara sterilisasi larutan desinfektan?

Sterilisasi larutan desinfektan dilakukan biasanya dengan filtrasi melalui filter steril
(sterilising filter) berpori 0,22 atau bila memungkinkan sterilisasi cara panas basah
(sterilisation by moist heat) menggunakan otoklaf, tergantung sifat/ jenis desinfektan.

Bagaimanakah metode pengujian residu deterjen yang digunakan dalam proses pembersihan?

Residu deterjen diuji melalui antara lain:

1. analisis kimia yang spesifik terhadap zat kimia deterjen dalam jumlah yang sangat
kecil atau;
2. metode Total Organic Carbon (TOC);
3. Uji Busa (Foam Test);
4. spektrofotometri.

PENGAWASAN MUTU
Apakah pola sampling (pengambilan sampel) bahan awal hanya berlaku untuk produk nonsteril
dan supplier baru? Bagaimana pola sampling bahan awal untuk produk steril?

Pola sampling yang sama berlaku untuk semua bahan awal nonsteril dan steril.

Metode apa saja yang boleh digunakan untuk pengujian?

Metode yang diaplikasikan minimal ekuivalen dengan metode resmi yakni metode dari
Farmakope Indonesia, USP, BP, EP, JP terbaru atau bila bukan dari kompendial resmi
harus divalidasi secara komprehensif.

Apakah alat yang digunakan untuk pelaksanaan uji endotoksin harus didepirogenisasi?

Ya. Karena bila alat berkaitan tidak didepirogenisasi tentu ada risiko bahwa hasil
pengujian menunjukkan false endotoxine-positive akibat zat endotoxin yang berasal dari
alat tersebut, bukan dari larutan uji.

INSPEKSI DIRI, AUDIT MUTU DAN AUDIT & PERSETUJUAN PEMASOK

Pada audit eksternal terhadap vendor, apakah pemasok perlu diberi sosialisasi sehingga tidak
menolak untuk diinspeksi?

Biasanya pemasok bahan (yang berniat baik) sudah mengerti dan tidak menolak untuk
diaudit. Adalah tugas dan tanggung jawab calon pembeli bukan Pemerintah /BPOM
untuk memberi penerangan (sosialisasi), bila perlu, agar vendor audit/ inspeksi tidak
ditolak.

Beberapa industri penerima tol tidak bersedia untuk diaudit. Bagaimana menyikapi hal ini?

Penerima Kontrak harus bersedia diaudit oleh Pemberi Kontrak baik dalam rangka
penunjukan maupun secara rutin pasca penunjukan (yang harus tercakup dalam Surat
Kontrak) yang antara lain untuk menentukan apakah (calon) Penerima Kontrak memiliki
kapasitas (penyimpanan, produksi dll.) dan kompeten melakukan proses pembuatan
produk sesuai CPOB dan standar Pemberi Kontrak. Ingat bahwa yang bertanggung jawab
terhadap mutu produk adalah tetap Pemberi Kontrak. Jadi apabila calon Penerima
Kontrak tidak bersedia diaudit, Pemberi Kontrak seharusnya tidak menunjuk/mengikat
perjanjian kontrak dengan perusahaan tersebut.

PEMBUATAN DAN ANALISIS KONTRAK

Apa ada persyaratan bagi penerima analisis berdasarkan kontrak (contract analysis)?

Penerima Kontrak harus memiliki Sertifikat CPOB atau akreditasi dari lembaga
akreditasi nasional yang mencakup ruang lingkup pengujian dan bersedia diaudit oleh
Pemberi Kontrak baik dalam rangka penunjukan maupun secara rutin pasca penunjukan

(tercakup dalam Surat Kontrak) yang antara lain untuk menentukan apakah kompeten
melakukan analisis/pengujian terkait. Yang bertanggung jawab terhadap mutu produk
(yang diuji berdasarkan kontrak) tetap Pemberi Kontrak.

KUALIFIKASI DAN VALIDASI

Apa prasyarat untuk melakukan validasi proses?

Semua bahan (bahan awal, bahan pengemas), alat (mesin-mesin produksi, alat-alat ukur),
sistem-sistem (HVAC, pengolahan air dan uap bersih serta udara bertekanan, bila
bersentuhan dengan produk) dan metode pengujian yang digunakan dalam proses
pembuatan yang akan divalidasi harus dikualifikasi dan/ atau divalidasi lebih dahulu; bila
tidak, langkah validasi proses tidak valid.

Berapa bets sebaiknya yang digunakan untuk me-lakukan validasi retrospektif?

Validasi proses retrospektif: 10-30 bets berurutan.

Apakah setelah dilakukan media fill untuk produk aseptis, tidak perlu lagi dilakukan validasi
proses?

Kita harus memisahkan arti media fill dari validasi proses:

Media fill adalah validasi proses aseptis untuk membuktikan bahwa prosedur dan semua
langkah proses yang dilakukan memberikan sterility assurance; sedangkan validasi
proses adalah untuk membuktikan kehandalan proses dan kinerja mesin untuk masingmasing produk terkait.

Apakah validasi uji sterilitas perlu dilakukan untuk tiap produk steril atau hanya untuk yang
dianggap worst case saja?

Validasi uji sterilitas harus dilakukan untuk tiap produk steril dan masing-masing
kekuatan dengan pertimbangan bahwa penetapan worst case sulit.

Bagaimanakah ketentuan validasi pembersihan bag filter untuk fluid bed drier?

Ketentuan validasi pembersihan bag filter sama dengan ketentuan validasi pembersihan
mesin/peralatan yang lain. Namun pengambilan sampel tidak bisa dengan cara apus tetapi
dengan cara bilas.

Pembersihan filter bag yang digunakan untuk lebih dari satu produk (multy purpose)
harus divalidasi. Bag filter yang product dedicated tidak memerlukan validasi
pembersihan (yang memastikan pengeliminasian cross-contamination). Sedangkan
produk toksis harus menggunakan dedicated bag filter.

PEMBUATAN PRODUK STERIL

Bagaimana persyaratan pakaian dan personil pada validasi proses aseptik / media fill?

Karena validasi dengan media fill adalah menyimulasi proses aseptik yang reguler,
semua kondisi operasional termasuk persyaratan pakaian dan personil harus identis
dengan kondisi proses aseptik reguler.

Apakah personil harus mandi setelah keluar dari area produksi?

Tidak diharuskan personil mandi setelah keluar dari area produksi, kecuali bila
meninggalkan area pembuatan produk yang mengandung antibotika tertentu (misal
betalaktam), hormon seks dan zat berpotensi sangat tinggi yang lain.

Berapa batas jumlah partikel udara dalam area untuk pembuatan/ pengisian dry injections?

Sudah ditetapkan di Pedoman CPOB. Pengisian pada pembuatan dry injection dilakukan
di area kelas kebersihan A dengan latar belakang kelas B. Pengujian dilakukan pada saat
at rest dan saat operasional yaitu pada saat mesin set up (belum menggunakan produk).
Waktu proses removal dari partikel (recovery/clean-up time), sehingga setelah
penghentian operasi dalam waktu tertentu jumlah partikel segera kembali ke kondisi at
rest , harus ditentukan.

Pada saat penimbangan bahan baku steril apakah diperlukan dust collector?

Tergantung desain unit LAF yang dipasang. Apabila unit LAF telah didesain sedemikian
rupa sehingga debu yang tercipta diarahkan ke bagian unit LAF yang berfungsi
menghisap/ mengumpulkan debu, maka dust collector tidak diperlukan.

Apakah di dalam ruang kelas kebersihan A boleh ada interkom?

Tidak boleh ada interkom karena konstruksinya mengandung risiko menampung /

menyimpan debu dan kuman; dan belum ada cara pembersihan dan sanitasi yang tepat
untuk interkom. Namun suatu voice of comunicator yang dilengkapi selaput tembus suara
tapi tidak tembus partikel dapat dipasang sebagai alternatif.

Apakah alat dan mesin mixing harus disterilkan untuk produk dengan sterilisasi akhir?

Alat mixing untuk pembuatan produk dengan sterilisasi akhir tidak perlu disterilkan,
namun harus dicuci kemudian dibilas akhir dengan WFI. Prosedur pembersihan harus
divalidasi dan dibuktikan bahwa kandungan mikroba yang terdeteksi pada permukaan
alat tidak melebihi jumlah tertentu (mis. 25 CFU/25cm2); namun demikian disarankan
bahwa semua peralatan yang akan digunakan untuk memproses produk, meskipun
disterilisasi akhir, disterilkan sebelum digunakan untuk menekan bioburden; dengan
demikian proses sterilisasi akhir produk (yang telah divalidasi) tidak akan dibebani
oleh bioburden peralatan yang dapat bervariasi.

Pada proses sterilisasi infus, apakah harus menggunakan suhu 121oC selama 15 menit?

Sesuai monografi farmakope, produk (termasuk bahan pengemasnya) yang stabil-panas

(heat stable) harus disterilisasi pada suhu 121OC selama 15 menit Produk (termasuk
bahan pengemasnya) yang panas-labil (heat labil) dapat disterilkan pada suhu lebih
rendah yang setara untuk memberikan minimal FO=8 menit dan SAL (Sterility Assurance
Level) 10-6 .

Sediaan tetes mata tidak memerlukan pemeriksaan endotoksin; apakah pada air yang digunakan
untuk proses produksi harus diperiksa endotoksin?

Untuk sediaan tetes mata air murni yang digunakan minimal adalah Purified Water PW
(Air Murni) yang disaring melalui 0,2m filter, dan persyaratan endotoksin tidak relevan
untuk obat tetes mata.
Tapi, jika air yang digunakan untuk sediaan tetes mata tersebut diklaim sebagai WFI
maka pemeriksaan yang dilakukan pada air harus sesuai dengan spesifikasinya; jadi
termasuk pemeriksaan endotoksin.

Bagaimana cara penyaringan produk yang akan diisikan secara aseptis?

Direkomendasikan melakukan filtrasi serial (seri, bukan paralel) melalui filter 0,2 m
kemudian lakukan uji keutuhan (integrity test) terhadap filter.

Untuk produk steril antibiotika, jika validasi media fill sudah memenuhi syarat, apakah tetap
harus dilakukan uji sterilitas?

Ya, keduanya harus dilakukan sebagai bagian dari CPOB.