Perbandingan Latanoprostene Bunod 0.024% dan Timolol Maleate 0.

5% pada
Glaukoma Sudut Terbuka atau Hipertensi Okular: Penelitian LUNAR
Tujuan: Untuk membandingkan efek menurunkan tekanan intraokular (IOP) dari
latanoprostene bunod (LBN) 0,024% dengan timolol maleat 0,5% pada subyek dengan
glaukoma sudut terbuka (OAG) atau hipertensi okular (OHT).
Desain: Uji coba klinis non inferioritas, prospektif, acak, tersamar ganda, kelompok paralel.
Metode: Orang dewasa dengan OAG atau OHT dari 46 tempat klinis (Amerika Serikat dan
Uni Eropa) diacak 2:1 untuk LBN diteteskan sekali sehari (QD) di malam hari dan
pembawa/vehikulum di pagi hari atau timolol diteteskan dua kali sehari (BID) selama 3
bulan. IOP diukur pada minggu 2, minggu 6, dan bulan 3 (08:00 AM, 12:00 PM, dan 04:00
PM setiap kunjungan).
Hasil: Sebanyak 387 subyek (LBN, n = 259; timolol, n = 128) menyelesaikan penelitian.
Analisis kovarians menunjukkan bahwa rata-rata penurunan IOP dengan LBN tidak hanya
noninferior terhadap timolol tetapi secara signifikan lebih besar (P 0.025) dibandingkan
timolol pada semuanya tetapi titik pertama kali dalam penelitian ini (minggu 2, 08:00 AM).
Dari subyek yang diobati LBN dan timolol, masing-masing, 31,0% dan 18,5% (P = 0.007)
IOP mereka berkurang 25% dari baseline, dan 17,7% dan 11,1% (P = 0.084) IOP mereka
berkurang menjadi 18 mm Hg sepanjang semua titik/kunjungan waktu dalam penelitian ini.
Efek samping mata yang muncul dari pengobatan mata, meskipun jarang, muncul lebih sering
pada kelompok LBN (semuanya ringan-sedang, kecuali 1 kasus hiperemia parah).
Kesimpulan: LBN 0,024% QD di malam hari noninferior terhadap timolol 0,5% BID selama
3 bulan pengobatan, dengan penurunan IOP secara signifikan lebih besar pada subyek dengan
OAG atau OHT pada semuanya tapi titik waktu paling awal dievaluasi, dan menunjukkan
hasil yang baik.
LATANOPROSTENE BUNOD (LBN; BOL-303259-X; Bausch + Lomb) adalah
sebuah analog prostaglandin F2 yang mendonasikan nitrit oksida baru. Senyawa ini cepat
dimetabolisme menjadi asam latanoprost, suatu analog prostaglandin, dan butanadiol
mononitrate, suatu nitrat oksida (NO) yang mendonasikan sebagian, setelah paparan terhadap
esterases pada lingkungan mata. Pemberian analog prostaglandin dan NO telah keduanya
menunjukkan efek menurunkan tekanan intraokular (IOP) pada hewan dan manusia.
Latanoprost (Xalatan; Pfizer Inc, New York, New York, USA), yang dihidrolisis dalam
kornea menjadi asam latanoprost, diindikasikan untuk mengurangi IOP yang meningkat pada
pasien dengan glaukoma sudut terbuka (OAG) dan hipertensi okular (OHT). Data
1

menunjukkan bahwa efek LBN pada IOP dimediasi melalui aksi-aski pada kedua jalur aliran
aqueous nonkonvensional dan konvensional. Sedangkan latanoprost mengurangi IOP dengan
meningkatkan aliran cairan aquous terutama melalui jalur uveosklera (rute nonkonvensional),
pemberian NO dilaporkan menginduksi relaksasi dari trabecular meshwork dan kanal
Schlemm, yang meningkatkan aliran aqueous humor melalui jalur konvensional.
Pada 3 model praklinis dari hipertensi okular (primata non-manusia dengan hipertensi
okular

yang

diinduksi

laser,

anjing

glaukoma,

dan

kelinci

hipertensi

okular

sementara/transien), pemberian topikal dari LBN dengan cepat menurunkan IOP. Model
kelinci tidak sensitif terhadap latanoprost ekimolar, menunjukkan bahwa efek LBN pada
model ini yang hanya dimediasi oleh NO. Selanjutnya, efek menurunkan IOP dari LBN lebih
besar daripada dosis ekimolar dari latanoprost pada kedua anjing glaukoma dan primata
hipertensi okular, mungkin karena aksi NO. Pada suatu penelitian klinis fase 2 acak,
penyidik-tersamar, kelompok paralel, rentang dosis, pada 413 pasien dengan OAG atau OHT,
larutan tetes mata LBN 0,024% mengurangi rata-rata IOP diurnal sampai batas/tingkat yang
secara signifikan lebih besar daripada latanoprost 0,005% (Xalatan) selama 28 hari
pengobatan. Hal ini meningkatkan penurunan IOP dengan LBN 0,024% dibandingkan
dengan Latanoprost 0,005% pada subyek manusia dengan OAG atau OHT yang
mengkonfirmasi temuan-temuan praklinis, memberikan dukungan tambahan untuk efek
farmakologis dari NO yang dilepaskan dari NO yang mendonasikan bagian dari molekul
LBN.
Tujuan dari penelitian fase 3 ini adalah untuk membandingkan efek penurunan IOP
dari LBN 0,024% yang diteteskan sekali sehari (QD) di malam hari dengan timolol maleat
0,5% (selanjutnya disebut sebagai timolol 0,5%) yang diteteskan dua kali sehari (BID) pada
subyek dengan OAG atau OHT. Uji coba fase 3 terbaru lainnya dengan desain yang mirip
(penelitian APOLLO) menemukan bahwa LBN QD di malam hari secara signifikan lebih
baik daripada timolol 0,5% BID berkaitan dengan menurunkan IOP sepanjang hari

METODE

DESAIN PENELITIAN: Penelitian LUNAR (Clinicaltrials.gov identifier: NCT01749930)

adalah penelitian klinis acak, multicenter, tersamar ganda, kelompok paralel, yang dilakukan
di 46 tempat penelitian di Amerika Serikat (40), Inggris (3), Jerman (2), dan Italia (1) antara
28 Januari 2013 dan 26 November 2014. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Praktek
Klinis Baik (seperti yang dijelaskan dalam Konferensi Internasional tentang pedoman
2

Harmonisasi), prinsip-prinsip etika Deklarasi Helsinki, Kode Peraturan Federal, dan

peraturan lokal yang berlaku. Persetujuan Institutional Review Board/Komite Etik diperoleh
pada setiap tempat yang berpartisipasi, dan semua subyek penelitian memberikan informed
consent tertulis sebelum berpartisipasi. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk
mengevaluasi noninferioritas dari efek menurunkan IOP rata-rata dari LBN 0,024% selama 3
bulan pengobatan dengan timolol 0,5%. Jika noninferioritas dari LBN 0,024% dicapai, tujuan
kedua adalah untuk mengevaluasi keunggulan statistik LBN 0,024% terhadap timolol 0,5%.
Penelitian ini terdiri dari 2 fase: 3 bulan fase efikasi terkontrol aktif diikuti oleh 3 bulan fase
ekstensi keamanan open-label, yang hasilnya akan dipublikasikan secara terpisah.

SUBYEK: Penelitian ini melibatkan subyek pria dan perempuan berusia 18 tahun dengan
diagnosis OAG (termasuk pigmen atau pseudoeksfoliatif) atau OHT pada 1 atau kedua mata.
Tekanan intraokular dinilai sekali pada kunjungan 1 (Skrining) dan pada 08:00 AM, 12:00
PM, dan 04:00 PM selama kunjungan 3 (Kelayakan, Hari 0) untuk menentukan baseline dan
nilai kelayakan. Subyek yang sudah menerima pengobatan dengan obat yang menurunkan
IOP diminta untuk menjalani periode washout sebelum kunjungan 3, durasi yang bervariasi
tergantung pada jenis obat penurun IOP yang digunakan (periode washout maksimum, 28 + 5
hari). Pada kunjungan 3, dan setelah washout, jika diperlukan, peserta penelitian diminta
untuk memiliki IOP 26 mm Hg pada minimal 1 dari 3 titik waktu (08:00 AM, 12:00 PM,
dan 04:00 PM), 24 mm Hg pada minimal 1 titik waktu, dan 22 mm Hg pada 1 titik waktu,
semua pada mata yang sama, dan IOP 36 mm Hg pada semua 3 titik wakttu pengukuran
pada kedua mata. Subyek-subyek potensial yang menjalani washout dikeluarkan dari
partisipasi dalam penelitian jika IOP melebihi 36 mm Hg pada kedua mata pada setiap titik
selama periode washout. Subyek yang memenuhi syarat juga memiliki ketajaman visual
terbaik dikoreksi (BCVA) dari + 0.7 logaritma dari sudut minimal unit resolusi (logMAR)
(setara Snellen dengan sekitar 20/100) atau lebih baik pada kedua mata.
Subyek tidak memenuhi syarat untuk partisipasi penelitian jika mereka terlibat dalam
percobaan klinis lain selama penelitian ini, atau terlibat dalam percobaan klinis lain dalam
waktu 30 hari sebelum kunjungan 1 (skrining), untuk subyek yang membutuhkan periode
washout, atau 30 hari sebelum kunjungan 3 (Kelayakan, Hari 0) untuk subyek yang tidak
memerlukan periode washout. Subyek juga dieksklusikan jika mereka diketahui memiliki
hipersensitivitas atau kontraindikasi dengan bahan aktif atau tidak aktif dari pengobatan
penelitian; tidak dapat menghentikan penggunaan lensa kontak atau selama pengobatan tetes
3

mata lainnya (misalnya, air mata buatan) dan selama 15 menit setelah pemberian berangsurangsur dari obat penelitian dan selama kunjungan penelitian; memiliki ketebalan kornea pusat
>600 m pada kedua mata; memiliki kondisi apapun yang mencegah tonometri applanation
yang dapat terpercaya (misalnya, kelainan permukaan kornea yang signifikan) pada kedua
mata; atau memiliki glaukoma lanjut (rasio cup-to-disc >0,8 atau fiksasi terpisah/split
fixation) atau penyakit mata lainnya yang signifikan. Penelitian ini juga mengeksklusikan
subyek yang memerlukan pengobatan dengan kortikosteroid mata atau sistemik, subyek yang
membutuhkan atau diperkirakan membutuhkan pengobatan topikal atau sistemik tambahan
untuk OAG atau OHT, dan subyek dengan antisipasi kebutuhan untuk memulai atau
memodifikasi obat yang diketahui mempengaruhi IOP (misalnya, antagonis -adrenergik,
agonis -adrenergik, calcium channel blockers, angiotensin-converting enzyme A inhibitor
dan angiotensin II receptor blockers) selama penelitian.

PENGOBATAN DAN PENILAIAN PENELITIAN: Produk penelitian LBN 0,024%,

vehikulumnya, serta komparator timolol 0,5% diproduksi oleh Bausch & Lomb Inc (Tampa,
Florida, USA). Data baseline/dasar demografi dan klinis (yaitu, riwayat medis dan mata yang
relevan, obat yang bersamaan, penilaian mata) dicatat pada kunjungan 1 (skrining). Mata
penelitian didefinisikan sebagai mata yang memenuhi per kriteria inklusi pada kunjungan 3
(Kelayakan, Hari 0). Jika kedua mata memenuhi, mata penelitian adalah mata dengan nilai
rata-rata IOP diurnal yang lebih tinggi (didefinisikan sebagai rata-rata IOP yang dicatat pada
08:00 AM, 12:00 PM, dan 04:00 PM) pada kunjungan 3, atau mata kanan jika kedua mata
memiliki nilai IOP diurnal rata-rata yang sama. Jika kedua mata subjek memiliki diagnosis
OAG atau OHT, maka kedua mata diobati selama durasi penelitian, meskipun hanya 1 mata
yang memenuhi kriteria inklusi penelitian pada kunjungan 3.
Subyek yang memenuhi syarat diacak pada kunjungan 3 dalam rasio 2:1 untuk
menerima 3 bulan pengobatan dengan LBN 0,024% QD di malam hari (sekitar 08.00 PM)
dan vehikulum QD di pagi hari (sekitar 08.00 AM) atau timolol 0,5% BID. Masing-masing
subjek menerima kotak penelitian yang berisi 4 botol tetes mata dengan label penelitian yang
dibuat komputer (yaitu, kekosongan label komersial) dan diinstruksikan untuk meneteskan 1
tetes obat penelitian dari botol dosis ''Malam'' ke dalam mata yang terganggu/sakit sekitar
pada sekitar 08:00 PM setiap malam dan 1 tetes dari botol dosi ''Siang'' sekitar 08:00 AM
setiap pagi. Jadwal pengacakan dibuat sebelum setiap pendaftaran penelitian oleh ahli
statistik tidak dinyatakan terlibat dalam penelitian menggunakan SAS (SAS Institute, Cary,
4

North Carolina, Amerika Serikat; Version 9.2). Alokasi obat penelitian selesai melalui
penggunaan IRT (Teknologi Respons Interaktif), yang menentukan yang mana kotak untuk
memberikan ke masing-masing subjek. Subyek dan personil tempat penelitian sepenuhnya
tersamar untuk tugas pengobatan. Kepatuhan ditentukan sebagai jumlah sebenarnya
pemberian secara pelan-pelan (obat penelitian), sebagaimana dicatat pada buku harian pasien,
dibagi dengan jumlah pemberian yang diharapkan.
Subyek menyelesaikan 3 kunjungan penelitian (kunjungan 4 [minggu 2 2 hari];
kunjungan 5 [minggu 6 3 hari]; kunjungan 6 [bulan 3 10 hari]) setelah pengacakan.
Tekanan intraokular dinilai pada setiap kunjungan pada kedua mata pada 08:00 AM, 12:00
PM, dan 04:00 PM menggunakan tonometer applanation Goldman. Pada hari ini, dosis AM
obat penelitian diberikan setelah penilaian IOP pertama hari tersebut. Tekanan intraokular
diukur dua kali berturut-turut dan IOP rata-rata dicatat untuk pengukuran berturut-turut dalam
2 mm Hg. Pada kasus pengukuran berturut-turut yang berbeda dengan >2 mm Hg,
pengukuran ketiga diambil dan median IOP dicatat. Bila mungkin, IOP diukur oleh operator
yang sama dengan menggunakan tonometer yang sama pada setiap kunjungan untuk subjek
tertentu.
Penilaian keamanan yang tercatat pada setiap kunjungan termasuk efek samping yang
muncul tiba-tiba setelah pengobatan (TEAE) pada mata dan sistemik, pengukuran tanda vital,
BCVA (diukur dengan menggunakan protokol standar ETDRS), dan pemeriksaan celahlampu; di samping itu, oftalmoskopi dan specular mikroskop dilakukan pada hari 0 dan bulan
3. Hiperemia konjungtiva dinilai oleh peneliti pada referensi fotografi 1-4 (none, ringan,
sedang, berat) skala sebelum penilaian IOP pada setiap titik waktu/kunjungan penelitian.

TITIK AKHIR: Titik akhir efikasi primer adalah IOP pada mata penelitian diukur pada titik
waktu tertentu dari 08:00 AM, 12:00 PM, dan 04:00 PM pada setiap kunjungan pascapengacakan (minggu 2, minggu 6, dan bulan 3). Titik akhir efikasi sekunder termasuk
proporsi mata dengan TIO 25% dari baseline secara konsisten di semua 9 penilaian pascapengacakan; berubah dari baseline pada IOP pada 08:00 AM, 12:00 PM, dan 04:00 PM; dan
perubahan dari baseline pada IOP diurnal pada minggu 2, minggu 6, dan bulan 3. Titik akhir
keamanan termasuk insidensi efek samping (AE) mata dan sistemik, tanda-tanda vital,
BCVA, dan penilaian hiperemia konjungtiva.

ANALISIS STATISTIK: Ukuran sampel dari 300 subyek pada populasi per-protokol (PP)
dihitung menyediakan kekuatan yang memadai (90%) untuk mendeteksi perbedaan IOP
(margin noninferioritas) 1,5 mm Hg, dengan asumsi standar deviasi (SD) 3,75 mm Hg dan
2-sisi = 0,05. SD diperoleh dengan mengumpulkan SD dari LBN 0,024% penelitian fase 2b
dan kekuatan timolol dari penelitian fase 3. Sebanyak 393 subyek diacak dengan rasio 2:1
pada masing-masing kelompok pengobatan LBN 0,024% dan timolol 0,5%, untuk
memperhitungkan potensi pelanggaran protokol dan dropout.
Analisis efikasi primer dilakukan dengan menggunakan analisis kovarians
(ANCOVA) di populasi intent-to-treat (ITT) (yaitu, semua subyek secara acak yang diberikan
setidaknya 1 dosis obat penelitian dan memiliki baseline dan minimal 1 IOP pascapengacakan), dengan kelompok pengobatan secara acak sebagai variabel klasifikasi dan IOP
rata-rata cocok/sesuai waktu sebagai suatu kovariat. Data yang hilang dihubungkan
menggunakan metode last-observation-dilakukan-forward (LOCF) untuk IOP pada mata
penelitian yang diukur pada 08:00 AM, 12:00 PM, dan 04:00 PM pada setiap kunjungan
pasca-pengacakan. Dua pengobatan, LBN 0,024% dan timolol 0,5%, dibandingkan untuk
setiap titik waktu pada setiap kunjungan dengan menentukan rata-rata kuadrat terkecil (LS)
pada masing-masing kelompok pengobatan, perbedaan pada rata-rata LS (LBN 0,024% timolol 0,5%), dan interval kepercayaan (CI) 95% 2 sisi untuk perbedaan. Noninferioritas
ditetapkan jika batas atas dari CI untuk perbedaan tidak melebihi 1,5 mm Hg pada semua 9
penilaian IOP dan tidak melebihi 1,0 mm Hg untuk setidaknya 5 dari 9 titik waktu. Jika
noninferioritas ditentukan, keunggulan/superioritas disimpulkan jika batas atas 95% CI tidak
melebihi 0 mm Hg pada setiap dari 9 IOP titik waktu pengukuran. Analisis ini diulang pada
populasi PP dalam rangka untuk melengkapi analisis primer.
Analisis titik akhir sekunder dilakukan setelah demonstrasi noninferioritas dari LBN
0,024% terhadap timolol 0,5%. Proporsi subyek dengan IOP 18 mm Hg pada semua 9 titik
waktu pengukuran pasca pengacakan dan proporsi dengan penurunan TIO 25% pada semua
9 titik waktu dirangkum secara kategoris. Persentase penurunan dari baseline pada IOP
dihitung sebagai 100 X (baseline IOP rata-rata - postbaseline IOP rata-rata)/baseline IOP ratarata. Untuk setiap titik akhir sekunder, 95% CI 2 sisi sekitar perbedaan pada proporsi (LBN
0,024% - timolol 0,5%) dan nilai P dari uji Pearson X2 ditampilkan. ANCOVA perubahan dari
baseline pada IOP dilakukan dengan istilah efek tetap/fixed-effect untuk pengobatan dan
baseline untuk 3 titik waktu pasca-pengacakan (08:00 AM, 12:00 PM, dan 04:00 PM) pada
kunjungan 4/minggu 2, kunjungan 5/minggu 6, dan kunjungan 6/bulan 3. ANCOVA
6

perubahan dari baseline pada IOP diurnal rata-rata juga dilakukan dengan istilah efek tetap
untuk pengobatan dan baseline IOP diurnal pada setiap kunjungan pasca-pengacakan.
Analisis keamanan dilakukan pada populasi keamanan, yang mencakup semua subjek
secara acak yang diberikan setidaknya 1 dosis obat penelitian. Semua AE diberi kode dengan
menggunakan kamus medis untuk Pengaturan Aktivitas kamus versi 13.0. TEAE mata
dirangkum untuk mata penelitian dan sesama mata diobati secara terpisah oleh kelompok
pengobatan. TEAE nonokular dirangkum untuk setiap kelompok pengobatan menggunakan
ringkasan berlainan pada subjek dan tingkat kejadian dengan kelas organ sistem dan istilah
yang lebih disukai. TEAE okular dan nonokular dirangkum oleh hubungan terhadap obat
penelitian dan keparahan. Data BCVA, hiperemia konjungtiva, biomikroskopi lampu
celap/slit-lamp, dan oftalmoskopi disajikan secara terpisah untuk mata penelitian dan sesama
mata yang diobati dan dirangkum menggunakan statistik deskriptif (BCVA) atau secara
kategoris (hiperemia konjungtiva, biomikroskopi lampu celah, dan oftalmoskopi). Hiperemia
konjungtiva diklasifikasikan sebagai none, ringan, sedang, atau berat melalui penggunaan
standar fotografi.
Semua CI, uji statistik, dan nilai P yang dihasilkan dilaporkan sebagai 2 sisi dan
dievaluasi pada tingkat signifikansi 5%. Data kontinyu dirangkum dengan statistik deskriptif
(jumlah, rata-rata, SD, median, minimum, dan maksimum). Analisis statistik dilakukan
dengan menggunakan software SAS (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA) versi 9.2
atau lebih tinggi.
HASIL

SUBYEK: Dari 756 subyek yang diskrining, 420 terdaftar dan diacak untuk LBN 0,024% (n
= 283) atau timolol 0,5% (n = 137), dan 387 (92,1%) menyelesaikan 3 bulan pengobatan
penelitian (Gambar 1). Secara keseluruhan, 415 subyek menerima setidaknya 1 penetesan
obat penelitian dan meliputi populasi keamanan. Populasi ITT meliputi 414 subyek (LBN
0,024%, n = 278; timolol 0,5%, n = 136). Proporsi subyek pada populasi ITT yang
menyelesaikan penelitian sama dengan pada kelompok LBN 0,024% (259/278; 93,2%) dan
kelompok timolol 0,5% (128/136; 94,1%).
Pada populasi ITT, subjek rata-rata berusi 64,7 tahun (rentang, 23-88 tahun) dan
sebagian besar adalah perempuan (58,2%), putih (kulit) (70,8%), dan non-Hispanik/nonLatino (86,7%; Tabel 1). subyek hitam/Afrika-Amerika terdiri dari 27,8% dari keseluruhan
populasi. Karakteristik demografi dan baseline mata (rata-rata ketebalan kornea,
7

pembiasan/refraksi bola, dan pembiasan/refraksi silinder) adalah sebanding antara kelompok

pengobatan. Mayoritas subyek (72%) telah diobati dengan obat-obatan penurun IOP dalam
waktu 30 hari sebelum pendaftaran. Riwayat medis nonokular adalah sama antara kelompok
pengobatan. Baseline rata-rata (SD) diurnal IOP (rata-rata IOP pada 08:00 AM, 12:00 PM,
dan 04:00 PM) adalah 26,6 (2,4) mm Hg untuk subyek yang diacak untuk LBN 0,024% dan
26,4 (2,3) mm Hg untuk subyek yang diacak untuk timolol 0,5%.

EFIKASI: Titik akhir primer. Rata-rata IOP pada mata penelitian secara signifikan lebih
rendah pada kelompok LBN 0,024% daripada pada kelompok timolol 0,5% di sebagian besar
titik waktu yang diukur (12:00 PM, 04:00 PM pada minggu 2, 08:00 AM, 12:00 PM, 04:00
PM pada minggu 6 dan bulan 3) (Gambar 2 dan Tabel 2). Noninferioritas dari LBN 0,024%
terhadap timolol 0,5% ditunjukkan berdasarkan hasil ANCOVA (batas atas dari 95% CI tidak
melebihi 1,0 mm Hg di salah satu dari 9 titik waktu) (Tabel 2). LBN 0,024% juga memenuhi
kriteria untuk keunggulan statistik di atas timolol 0,5% pada semua titik waktu kecuali titik
waktu 08:00 pada minggu 2 (batas atas 95% CI melebihi 0 mm Hg pada titik penilaian
tunggal ini) (Tabel 2). Hasil pada populasi PP konsisten dengan temuan ini (data tidak
ditampilkan). Analisis eksplorasi lebih lanjut menunjukkan bahwa hasil titik akhir primer
tidak berbeda berdasarkan status pengobatan obat penurun IOP sebelumnya saat pendaftaran
atau apakah ada atau tidak subyek pada bersamaan b-blocker sistemik (15,1% dari subyek
LBN dan 13,2% dari subyek timolol) dimasukkan dalam analisis (data tidak ditampilkan).
Titik akhir sekunder. Persentase subyek dengan penurunan TIO 25% secara
konsisten pada semua 9 titik waktu secara signifikan lebih tinggi pada kelompok LBN
(31,0%) dibandingkan dengan kelompok timolol (18,5%; perbedaan proporsi 12,5%; 95% CI
dari perbedaan: 4.0%, 21,1%; P = 0.007) (Gambar 3). Persentase subyek dengan mean IOP
18 mm Hg secara konsisten pada semua 9 titik waktu tidak berbeda pada kelompok LBN
dibandingkan dengan kelompok timolol (masing-masing 17,7% vs 11,1%; perbedaan
proporsi, 6,6%; 95% CI: -0,4%, 13,5%; P = 0.084) (Gambar 3).
Lebih lanjut, ANCOVA menunjukkan bahwa perbedaan pengobatan untuk perubahan
dari baseline pada IOP secara signifikan lebih besar pada kelompok LBN 0,024% daripada
pada kelompok timolol 0,05% pada semua titik waktu (rentang IOP -7,5 hingga -8,8 mm Hg
untuk LBN 0,024%; -6,6 hingga -7,9 mm Hg untuk timolol 0,5%; P 0,025) kecuali untuk
pengukuran 08:00 AM pada minggu 2 (-8,3 mm Hg untuk LBN 0,024% vs -7,9 mm Hg untuk
timolol 0,5%; P = 0,216). Perubahan ini berhubungan dengan penurunan dari baseline mulai
8

dari 29,1% hingga 32,1% pada kelompok LBN 0,024% dan mulai dari 25,2% hingga 28,7%
pada kelompok pengobatan timolol (Tabel Tambahan; Bahan Tambahan tersedia di
AJO.com).
Rata-rata TIO diurnal secara signifikan lebih rendah pada kelompok LBN 0,024%
dibandingkan dengan kelompok timolol 0,5% pada setiap kunjungan (18,6 mm Hg vs 19,2
mm Hg pada minggu 2, 18,2 mm Hg vs 19,1 mm Hg pada minggu 6, dan 18,1 mm Hg vs
19.3 mm Hg pada bulan 3; P 0.034 untuk semua). Serupa dengan perubahan dari baseline
pada titik waktu individual, rata-rata perubahan dari baseline pada rata-rata IOP diurnal
secara signifikan lebih besar pada kelompok LBN 0,024% daripada pada kelompok timolol
0,5% pada setiap kunjungan penelitian pasca-pengacakan (minggu 2, perbedaan, -0,6 mm
Hg ; P = 0.034; minggu 6, perbedaan, -0,9 mm Hg; P = 0,002; bulan 3, perbedaan, -1,2 mm
Hg; P <0.001).

KESELAMATAN: Pada populasi keamanan, rata-rata (SD) hari dari paparan terhadap obat
penelitian adalah 88,8 (17,6) hari pada kelompok LBN 0,024% dan 91,4 (14,9) hari pada
kelompok timolol 0,5%.
Persentase subyek yang mengalami minimal 1 TEAE mata pada mata penelitian
muncul lebih besar pada kelompok LBN 0,024% daripada pada kelompok timolol 0,5%
(Tabel 3). TEAE okular dilaporkan paling sering pada mata penelitian yang diobati LBN
adalah hiperemia konjungtiva, iritasi mata, dan sakit mata. Hanya 2 subyek pada kelompok
LBN 0,024% yang mengalami TEAE mata pada mata penelitian dianggap tidak berhubungan
dengan obat penelitian; semua TEAE lainnya dianggap terkait pengobatan. Dengan
pengecualian dari 1 insiden hiperemia konjungtiva berat pada kelompok LBN 0,024% yang
dianggap mungkin terkait dengan obat penelitian, semua TEAE mata pada mata penelitian
adalah ringan atau sedang pada tingkat keparahannya.
Setidaknya 1 TEAE mata pada sesama mata yang diobati dialami oleh 24,8% subyek
pada kelompok LBN 0,024% dan 13,4% dari mereka pada kelompok timolol 0,5%. Seperti
dengan mata penelitian, TEAE mata yang paling sering dilaporkan pada sesama mata yang
diobati adalah konjungtiva hiperemi (9,3% LBN 0,024%, 0,7% timolol 0,5%), iritasi mata
(7,0% LBN 0,024%, 4,5% timolol 0,5%), dan sakit mata (6,7% LBN 0,024%, 3,0% timolol
0,5%). Persentase subyek yang mengalami setidaknya 1 TEAE mata yang terkait pengobatan
pada sesama mata yang diobati muncul lebih besar pada kelompok LBN 0,024% (23,3%)
dibandingkan dengan kelompok timolol 0,5% (12,7%). Satu subjek pada kelompok LBN
9

0,024 % mengalami hiperemia konjungtiva parah yang mungkin berhubungan dengan obat
penelitian; semua TEAE mata lainnya pada sesama mata yang diobati adalah ringan atau
sedang pada tingkat keparahannya.
TEAE nonokular dilaporkan pada 36 dari 278 (12,9%) subyek LBN dan 18 dari 136
(13,2%) subyek timolol 0,5%, tidak ada dari laporan tersebut yang dianggap terkait dengan
pengobatan penelitian kecuali untuk 6 peristiwa/kejadian pada 5 dari 278 (1,8%) subyek LBN
(madarosis, ketidaknyamanan dada, dysgeusia, sakit kepala, insomnia, dan dyspnea) dan 4
peristiwa pada 2 dari 136 (1,5%) subyek timolol (sakit kepala [2 peristiwa], pusing,
mengantuk). Pada kelompok LBN, 15 TEAE nonokular parah dilaporkan (penyakit arteri
koroner, kolelitiasis, ditemukan pada 2 subyek, cedera kepala, dislokasi sendi pada 2 subyek,
fraktur scapular, laserasi kulit, perdarahan subdural, fraktur ulna, arthralgia, kejang,
perdarahan subarachnoid , dan emboli paru) dan dianggap tidak terkait atau tidak mungkin
terkait dengan obat penelitian. Satu TEAE nonokular parah (sakit kepala) terjadi pada
kelompok timolol 0,5% dan dianggap mungkin terkait dengan obat penelitian. Semua TEAE
nonokular lainnya adalah ringan atau sedang pada tingkat keparahannya.
Secara keseluruhan, 4 TEAE serius dilaporkan oleh 4 subyek (subluksasi
shoulder/bahu kiri/fraktur scapular/jatuh, penyakit arteri koroner, gangguan hepatobilier, dan
cedera kepala pada kelompok LBN 0,024%); tidak ada yang dianggap terkait dengan obat
penelitian. Tidak ada kematian terjadi selama 3 bulan fase efikasi.
Terdapat 4 penghentian penelitian karena AE pada kelompok LBN 0,024%; 1
dianggap pasti terkait dengan obat penelitian (hiperemia mata), sementara 3 dianggap
mungkin terkait dengan obat penelitian (meningkatkan insomnia/susah tidur/gangguan
pernapasan, penglihatan kabur/rasa sakit pada tempat penetesan, ruam periokular). Terdapat 1
penghentian penelitian yang terkait AE pada kelompok timolol 0,5% (pusing/sakit kepala),
yang dianggap mungkin terkait dengan obat penelitian.
Pengukuran tanda vital adalah sama antara kelompok pengobatan yang diamati
cenderung tanpa terkait pengobatan. LogMAR BCVA tidak berbeda selama penelitian. Mata
penelitian rata-rata (SD) logMAR BCVA pada kelompok pengobatan LBN dan kelompok
pengobatan timolol adalah masing-masing 0,09 (0,14) dan 0,07 (0,12) pada baseline dan 0,08
(0,12) dan 0,07 (0,13) pada 3 bulan.
Pada baseline, 36,8% dari subyek pada kelompok LBN dan 40,7% dari subyek pada
kelompok timolol ditemukan memiliki hiperemia pada mata penelitian, sebagian besar
ringan, seperti yang dievaluasi oleh peneliti. Pada setiap kunjungan pasca pengobatan,
persentase subyek dengan hiperemia konjungtiva yang dinilai peneliti sedikit lebih tinggi
10

pada kelompok pengobatan LBN dibandingkan dengan kelompok pengobatan timolol

(minggu 2, 47,8% vs 36,6%; minggu 6, 47,8% vs 34,1%; bulan 3, 48,3% vs 31,5%), seperti
persentase subyek dengan hiperemia konjungtiva dianggap sedang atau berat (minggu 2,
6,2% vs 0,7%, minggu 6, 7,5% vs 3,0%; bulan 3, 6,5% vs 3,1%). Hasil yang sama ditemukan
untuk sesama mata yang diobati (data tidak ditampilkan).
DISKUSI
Temuan-temuan dari penelitian klinis acak, multicenter, tersamar ganda, kelompok
paralel ini menunjukkan bahwa larutan tetes mata LBN 0,024% QD di malam hari efektif
menurunkan IOP selama 3 bulan pengobatan pada subyek dengan OAG atau OHT.
Noninferioritas untuk timolol 0,5% BID ditetapkan oleh ANCOVA untuk perbandingan ratarata IOP. Pengobatan dengan LBN juga mengakibatkan penurunan IOP yang signifikan lebih
besar dibandingkan dengan timolol pada semua titik waktu yang dinilai kecuali untuk
penilaian postbaseline pertama pada 08:00 AM/minggu 2 pengobatan. Sebagai ukuran lain
efikasi, respon penurunan TIO dievaluasi dengan jumlah mata yang menunjukkan
pengurangan TIO yang adalah 25% lebih rendah daripada nilai baseline, dan hampir dua
kali lebih banyak subyek mencapai tingkat pengurangan di semua 9 titik waktu pada
kelompok LBN dibandingkan dengan kelompok timolol. Demikian juga, persentase subyek
di antaranya TIO menurun menjadi 18 mm Hg di semua 9 titik waktu adalah secara angka
lebih tinggi pada kelompok LBN dibandingkan dengan kelompok timolol, meskipun
perbedaannya tidak signifikan secara statistik.
Kedua LBN dan timolol ditoleransi dengan baik selama 3 bulan fase efikasi penelitian
ini. Meskipun rendah secara keseluruhan, AE mata lebih sering muncul pada kelompok LBN
dan terutama disebabkan laporan hiperemia konjungtiva dan iritasi mata. Hiperemia
konjungtiva dan iritasi mata juga adalah AE yang tercatat paling sering terjadi yang
dilaporkan dengan penggunaan LBN pada desain 3 bulan serupa lainnya, fase 3 perbandingan
dari LBN dan timolol pada 387 subyek dengan OAG atau OHT. Tingkat dari hiperemia yang
dilaporkan sebagai efek samping dengan LBN di penelitian terakhir (2,8%-3,6%) pada
umumnya serupa dengan yang diamati dengan timolol (1,5%-2,2%) dan lebih rendah
daripada yang dilaporkan dalam penelitian ini. Menurut penilaian peneliti, hiperemia
konjungtiva muncul pada baseline di sekitar 40% dari subyek pada kedua penelitian saat ini
dan sebelumnya dan menunjukkan sedikit variasi oada prevalensi selama 3 bulan pengobatan,
dengan penggunaan LBN dikaitkan dengan tingkat yang sedikit lebih tinggi dibandingkan
dengan timolol. Hiperemia konjungtiva umumnya ditemui dengan penggunaan terapi
11

antihipertensi okular termasuk latanoprost, dan karena itu tidak terduga apakah dilaporkan
sebagai AE atau melalui evaluasi peneliti/investigator prospektif. AE mata lainnya jarang
terjadi dan diamati di antara proporsi yang sama dari pasien pada kedua kelompok penelitian.
Outcome keamanan lainnya adalah biasa-biasa saja.
Penelitian-penelitian landmark seperti Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS),
Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT), Canadian Glaucoma Study, dan United Kingdom
Glaucoma Treatment Study (UKGTS) telah menunjukkan bahwa pada tersangka glaukoma
atau pasien dengan manifestasi glaukoma, onset dan/atau perkembangan hilangnya lapangan
pandang dan kerusakan diskus optik dapat ditunda dengan menurunkan IOP. Selanjutnya,
perkiraan berdasarkan beberapa penelitian ini menunjukkan bahwa setiap 1 mm Hg
pengurangan pada IOP dikaitkan dengan sekitar 10%-19% penurunan risiko untuk
perkembangan glaukoma. Pada kedua penelitian saat ini dan uji coba fase 3 yang dilaporkan
sebelumnya dengan desain yang mirip, terdapat 1,2 mm Hg pengurangan tambahan pada IOP
diurnal dengan LBN dibandingkan dengan timolol pada 3 bulan. Lebih lanjut, penurunan IOP
yang diamati dengan LBN 0,024% pada penelitian fase ini berkisar dari 7,5-9,1 mm Hg
pengurangan dari baseline selama 3 bulan pengobatan. Penurunan IOP dalam penelitian ini
sesuai dengan persen penurunan dari baseline untuk LBN 0,024% mulai dari 29% hingga
32%.
Sementara penelitian fase 3 tidak mengevaluasi penurunan IOP dari LBN terhadap
obat glaukoma yang paling sering digunakan, latanoprost, suatu meta-analisis perbandingan
pengobatan campuran dari uji coba terkontrol secara acak yang mengevaluasi efikasi
penurunan IOP dari analog prostaglandin menemukan rata-rata IOP tambahan menurun 1,0
mm Hg untuk latanoprost di atas timolol setelah 3 bulan pengobatn. Namun, kemampuan
untuk membandingkan data saat ini dengan meta-analisis ini dibatasi oleh beberapa faktor,
termasuk perbedaan pada baseline IOP dan desain penelitian. Dari catatan, uji coba klinis fase
2 head-to-head terbaru membandingkan efektivitas penurunan IOP dari LBN terhadap
Latanoprost pada pasien dengan glaukoma sudut terbuka primer dan OAG. Penurunan IOP
tambahan signifikan secara statistik dari 1,2 mm Hg diamati untuk LBN di atas latanoprost
pada 28 hari.
Kesimpulannya, temuan penelitian ini menunjukkan bahwa LBN 0,024% sekali sehari
di malam hari adalah noninferior terhadap timolol 0,5% yang diberikan dua kali sehari dan
hasil secara signifikan lebih besar menurunkan IOP selama 3 bulan pengobatan pada subyek
dengan OAG atau OHT. Selain itu, pengobatan LBN 0,024% menghasilkan pengurangan
signifikan lebih besar pada rata-rata IOP diurnal daripada timolol 0,5% selama perjalanan
12

penelitian. LBN ditoleransi dengan baik secara keseluruhan dan menunjukkan profil
keamanan yang khas dari terapi analog prostaglandin topikal.

13