EFEK PENURUN TEKANAN INTRAOKULAR PADA UMUMNYA

MENGGUNAKAN OBAT KOMBINASI TETAP DENGAN TIMOLOL DALAM

MANAJEMEN GLAUKOMA SUDUT TERBUKA PRIMER

Abstrak

· TUJUAN: Untuk mengevaluasi tekanan intraokular (IOP) –efek penurunan dan tolerabilitas
okular brimonidine / timolol, dorzolamide / timolol dan latanoprost / timolol terapi kombinasi
tetap dalam pengelolaan primer glaukoma sudut terbuka.

· METODE: Setiap obat diberikan untuk dua bulan, setelah itu kurva tonometrik sirkadian adalah
merekam menggunakan tonometer applanation Goldmann. Ketidaknyamanan penglihatan
(hiperemia konjungtiva, membakar atau menyengat, sensasi benda asing, gatal, nyeri mata)
setiap mata dinilai oleh subjek pada standar skala ketidaknyamanan penglihatan.

· HASIL: Di antara tiga kelompok studi, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam TIO dasar
rata-rata pengukuran, pengukuran rata-rata IOP bulan ke dua, dan rata-rata (%) perubahan IOP
dari awal. Di antara ketiganya kelompok belajar, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
berarti pengukuran IOP yang diperoleh di sirkadian kurva tonometrik pada awal dan pada dua
bulan kontrol. Singkatnya brimonidine / timolol, dorzolamide / timolol dan terapi kombinasi
tetap latanoprost / timolol menunjukkan efek yang serupa pada level IOP.

· KESIMPULAN: Brimonidine / timolol, dorzolamide / timolol dan kombinasi tetap latanoprost /

timolol terapi menunjukkan efikasi penurun serupa pada level IOP dimana tidak ada perbedaan
antara satu sama lain.

· KEYWORDS: tekanan intraokular; sudut terbuka primer glaukoma; brimonidine / timolol;

dorzolamide / timolol; latanoprost / timolol
PENGANTAR

Glaukoma telah ditetapkan sebagai terbanyak kedua penyebab kebutaan dunia, yang dapat
mempengaruhi 60,5 juta orang di seluruh dunia pada tahun 2010, dan 79,6 juta pada tahun
2020, dan sekitar 74% pasien glaukoma memiliki primary glaukoma sudut terbuka (POAG) [1]

. Pengobatan glaucoma berfokus terutama pada menurunkan tekanan intraokular (IOP) [2]

. Selama dekade terakhir, intervensi efektif telah dilakukan dikembangkan untuk

memperlambat proses itu, dan ada yang sedang berlangsung pengembangan metode untuk
mendeteksi glaukoma sebelumnya, untuk memonitor perkembangan lebih andal dan untuk
mengobati glaucoma lebih efektif. Metaanalisis terbaru dari penurunan TIO efek obat glaukoma
menunjukkan penurunan TIO rata-rata maksimum 33% dari TIO awal dalam kasus monoterapi
[3]

. Namun, banyak pasien membutuhkan lebih dari satu obat untuk mencapai pengurangan IOP
yang adequat. Baru-baru ini, untuk memaksimalkan kepatuhan pengobatan pasien dan kualitas
hidup, beberapa kombinasi tetap yang umum obat penurun IOP yang digunakan telah
dikembangkan [6]

.Saat ini tersedia secara komersial, obat kombinasi tetap kebanyakan termasuk topikal beta-
blocker 0,5% timolol dikombinasikan dengan analog prostaglandin, alphaadrenoceptor

agonis atau anhidrase karbonik topical inhibitor [7,8]

. Semakin banyak uji klinis yang dipublikasikan mengevaluasi kemanjuran dari opsi kombinasi
tetap ini.

Namun, hasil yang tidak konsisten dari penelitian ini membuatnya sulit untuk menarik
kesimpulan dari tingkat pengurangan IOP yang dapat dicapai dengan kombinasi tetap dengan
berbeda obat-obatan.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efek penurunan TIO dan tolerabilitas
okular brimonidine / timolol, dorzolamide / timolol dan latanoprost / timolol terapi kombinasi
tetap dalam manjemen primer glaukoma sudut terbuka.

SUBJEK DAN METODE

Desain Studi

Desain penelitian dari penelitian ini adalah uji klinis prospektif. Penelitian ini disetujui oleh
Dewan Tinjauan Kelembagaan lokal (27012009/01) dan dibawa sesuai dengan Deklarasi
Helsinki. Tertulis informed consent diperoleh dari semua subjek. pasien dewasa (> 35 tahun)
dirawat di Departemen Ophtalmology universitas kami antara Februari 2009 dan Juli 2009 dan
didiagnosis dengan POAG sebagai kelompok studi.

POAG didefinisikan sebagai TIO yang tidak diobati lebih dari 21 mm Hg setidaknya satu mata
diukur pada dua berturut-turut kesempatan dengan selang waktu minimal 2 jam tetapi tidak
lebih dari 4wk . Juga, perubahan glaukoma di bidang visual atau cakram optik atau cacat pada
lapisan serat saraf retina yang dievaluasi.

Kriteria eksklusi mencakup TIO yang tidak diobati lebih dari 30 mm Hg dikonfirmasi pada 2 kali
dalam 1wk; glaukoma sudut tertutup; kelainan kornea mencegah ketidakbenaran pengukuran
TIO, termasuk photorefractive keratektomi; operasi penyaringan sebelumnya; kehidupan yang
mengancam atau kondisi akibat penyakit sehingga membatasi kemampuan pasien untuk
berpartisipasi di penelitian; penyebab sekunder TIO tinggi, seperti penggunaan kortikosteroid,
iridocyclitis, atau trauma okular; kondisi dimana percobaan obat merupakan kontraindikasi;
hanya memiliki 1 mata atau kehamilan. Gangguan irama tidur-bangun yang signifikan dan
penggunaan rutin obat hipnotik seperti yang dilaporkan oleh pasien juga dianggap sebagai
alasan untuk pengecualian.

Menggunakan perangkat keras generator nomor acak, pasien diacak untuk menerima 1 dari
pengobatan berikut urutan:

Kelompok 1: Kombinasi tetap dari 0,2% brimonidin tartrat dan 0,5% timolol maleat (Combigan®

, Abdi Ibrahim, Turki);

Kelompok 2: Kombinasi tetap dorzolamide 2% hidroklorida dan 0,5% timolol maleat (Cosopt ®

, MSD Pharm. Ind., Turki);

Grup 3: Kombinasi tetap sebesar 0,005% latanoprost dan 0,5% timolol maleat (Xalacom ®,
Pfizer, Turki).

Peserta diinstruksikan untuk menanamkan obat tetes mata menurut protokol penelitian, dua
kali sehari untuk Kelompok 1 dan 2 (8 pagi dan 8 malam) dan sekali sehari untuk Grup 3 (8
pagi). Setiap obat percobaan diberikan selama dua bulan, setelah itu kurva tonometrik sirkadian
dicatat.

Metode Tekanan intraokular diukur pada 08:30 pagi, 10:30 pagi, 12:00, 13:30, 15:30, dan 17:30
malam pada awal dan pada dua bulan kontrol menggunakan Goldmann tonometer applanasi.
Semua pengukuran dilakukan oleh seorang evaluator terlatih pada penugasan pengobatan.
Ketidaknyamanan penglihatan (konjungtiva hiperemia, terbakar atau menyengat, sensasi benda
asing, gatal, nyeri mata) dari masing-masing mata dinilai oleh subjek pada skala
ketidaknyamanan penglihatan standar mulai dari 0 hingga 5, dan dicatat oleh staf studi 5 menit
setelah yang pertama penerapan obat dan pada kontrol dua bulan [9]

Analisis Statistik

Data dianalisis menggunakan Statistik Perangkat lunak Paket untuk Ilmu Sosial (SPSS) (versi 10.0
untuk Windows). Semua perbedaan yang terkait dengan probabilitas peluang 0,05 atau kurang
dianggap secara statistic. Ketika Tipe I error (琢) dari 0,05, kesalahan tipe II (茁) dari 0,20 (1- 茁
= 0,80) dan penyimpangan 0,05 dianggap, masing-masing kelompok harus memiliki setidaknya
17 orang dengan analisis daya.

Variabel kontinu disajikan sebagai standar rata-rata deviasi (SD). Distribusi normalitas
dikonfirmasi oleh Tes Kolmogorov Smirnov. Analisis varians satu arah (ANOVA) tes digunakan
untuk membandingkan kelompok independen variabel kontinyu, dan analisis post-hoc
Bonferroni adalah digunakan untuk beberapa tes perbandingan. Distribusi dari variabel kategori
di kedua kelompok dibandingkan menggunakan Uji chi-square Pearson.

HASIL

Sebanyak 111 mata 61 pasien yang didiagnosis POAG dimasukkan dalam penelitian. Satu pasien
di Grup 1 telah dihapus dari penelitian karena mengantuk di siang hari. Perawatan dihentikan
karena reaksi alergi dalam dua pasien, satu dari Grup 2 dan satu dari Grup 3. Karena perubahan
ini, data tersedia untuk 34 mata dari 18 pasien (10 wanita, 8 pria, usia rata-rata 56,17 依 7,49)
di Grup 1, 34 mata 20 pasien (11 wanita, 9 pria, usia rata-rata 56,05) 7.82) di Grup 2, dan 38
mata 20 pasien (9 perempuan, 11 laki-laki, usia rata-rata 58.60 依 6.06) di Kelompok 3. Kisaran
usia pasien berbeda dari 37 hingga 70 tahun. Kelompok yang diteliti tidak berbeda satu sama
lain dalam hal jenis kelamin dan usia ( > 0,05 dan> 0,05, masing-masing).

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara rerata pengukuran ketebalan kornea sentral dalam
tiga studi kelompok. Berarti ketebalan kornea sentral adalah 540,06 依 23,27 滋 m untuk Grup
1, 535,94 依 25,37 滋 m untuk Grup 2, dan 544,29 依 33,57 滋 m untuk Kelompok 3. Perubahan
tekanan intraocular di antara kelompok-kelompok studi ditunjukkan pada Tabel 1. Di antara
tiga kelompok subjek, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam pengukuran dasar TIO rata-
rata, rata rata IOP bulan ke-2 pengukuran, dan rata-rata (%) perubahan IOP dari awal

(Tabel 1). Perbedaan signifikan yang diamati antara pengukuran dasar TIO rata-rata, rata rata
IOP bulan ke-2 pengukuran di ketiga kelompok (<0,001).

Rerata IOPs diukur pada 08:30 pagi, 10:30, 12:00 siang, 13:30, 15:30, dan 17:30 malam pada
awal dan pada kontrol dua bulan ditunjukkan pada Tabel 2. Di antara tiga kelompok subjek,
tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kurva tonometrik circadian diperoleh pada awal dan
padakontrol dua bulan (> 0,05).

Semua obat pada umumnya ditoleransi dengan baik selama peride penelitian, dan beberapa
efek samping dicatat. Seperti yang disebutkan di atas, satu pasien di Grup 1 mengundurkan diri
dari penelitian karena somnolen siang hari. Reaksi alergi adalah alasannya penghentian dalam
dua pasien, satu dari Grup 2 dan satu dari Kelompok 3. Ada efek samping sistemik lainnya di
kelompok selama masa spenelitian. Pasien di Grup 1 melaporkan lebih sedikit hyperemia
konjungtiva dibandingkan dengan pasien di Grup 2 dan pasien dengan Kelompok 3 pada
kenyamanan dan kuesioner tolerabilitas baik pada menit ke-5. dan pada dua bulan kontrol
(Tabel 3). Demikian pula, pasien Grup 2 dilaporkan kurang hiperemia dibandingkan dengan
pasien di Grup 3 pada kedua kunjungan.

Pasien di Grup 1 melaporkan lebih banyak terbakar atau menyengat dibandingkan dengan
pasien di Grup 3 pada menit ke-5. Pasien di Kelompok 3 melaporkan lebih sedikit gatal
dibandingkan dengan pasien di Grup 2 pada menit ke-5. Pasien di Grup 1 dilaporkan kurang
sensasi benda asing dibandingkan dengan pasien di Grup 2 di kontrol mo kedua (Tabel 3).
DISKUSI

Penelitian ini membandingkan efikasi dan keamanan brimonidine / timolol, dorzolamide /

timolol dan latanoprost / timolol tetap terapi kombinasi dalam manajemen POAG. Setiap
kelompok-kelompok menunjukkan penurunan yang signifikan dari rerata awal IOP di 2mo;
Namun, hasil kelompok serupa pada masing-masing kunjungan waktu selama setiap tahap
penelitian.

Terapi saat ini untuk glaukoma berfokus pada mengurangi IOP di mana tingkat perkembangan
kerusakan glaucoma dihentikan, dan studi terbaru telah mengilustrasikan pentingnya
menurunkan IOP untuk mencegah kerusakan saraf optik. Dalam Advanced Glaucoma
Intervention Study (AGIS), pasien dengan rata-rata TIO rendah memiliki sedikit progresi
kerusakan. Itu hasil AGIS menunjukkan bahwa perkembangan bidang visual hanya dicegah di
mata yang memiliki TIO lebih rendah dari 18 mm Hg di semua kunjungan klinik selama
penelitian. Sejalan dengan temuan ini, 5y data dari Collaborative Initial Glaucoma Treatment
Study (CIGTS) menunjukkan pentingnya menurunkan IOP secara agresif dari awal untuk
mencegah kerusakan lapang visual [10,11]
Kedua studi ini menunjukkan bahwa target tekanan diperlukan untuk mencegah
perkembangan bidang visual lebih rendah dari pemikiran sebelumnya. Kombinasi dua agen
penurun IOP dengan berbeda mekanisme aksi sering digunakan untuk mengobati glaucoma
pasien yang tekanan targetnya tidak dapat dicapai monoterapi. Efikasi, keamanan, dan
kepatuhan adalah yang paling penting aspek dari terapi multi-obat ini. obat kombinasi tetap
membutuhkan pemberian lebih sedikit tetes per hari daripada penggunaan bersamaan dari
kedua obat secara terpisah, dan dengan demikian dapat meningkatkan kepatuhan pasien
dengan terapi.

Dua penelitian telah membandingkan dorzolamide / timolol dan

brimonidine / timolol dalam melaporkan penurunan TIO yang sama

pengobatan hanya selama periode 4 minggu [12,13]

Dua studi independen telah membandingkan dorzolamide / timolol terapi kombinasi tetap
dengan brimonidine / timolol terapi kombinasi tetap

Di masing-masing studi ini, yang diperbaiki kombinasi brimonidine dan timolol lebih efektif dari
kombinasi tetap dorzolamide / timolol dalam mengurangi IOP, dan perawatan sebanding dalam
kemanjuran selama palung periode dalam dosis obat. Kedua perawatan itu ditoleransi dengan
baik, tetapi membakar, menyengat, dan penyimpangan rasa lebih umum dengan dorzolamide /
timolol dibandingkan dengan brimonidine dan timolol bersamaan di setiap studi.

Arcieri et al, dibandingkan dorzolamide / timolol dan brimonidine / timolol pada 30 pasien dan
melaporkan penurunan TIO yang sama, meskipun pengobatan hanya selama periode 4 minggu.
Dalam penelitian ini, efek penurun TIO dari brimonidine / timolol sama dengan dorzolamide /
timolol.

Pajic et al [17] membandingkan efikasi dorzolamid dan latanoprost ketika ditambahkan ke 茁 -

blocker topikal setidaknya 4y pada pasien dengan POAG. Dorzolamide / timolol diperbaiki
kombinasi dan kombinasi tetap latanoprost / timolol secara signifikan mengurangi rata-rata IOP
dari waktu ke waktu (dari 22,6 依 3,0 sampai 13,8 依 1,9 mm Hg dan dari 22,3 依 4,0 hingga
14,7 依 1,9 mm Hg, masing-masing). Kedua pengobatan secara signifikan dan serupa
mengurangi IOP dibandingkan dengan baseline [17]. Dalam studi double-masked, randomized,
crossover, membandingkan efek latanoprost / timolol dan brimonidine / timolol kombinasi
tetap pada tekanan intraokular dengan POAG. Kedua obat itu sama-sama efektif dalam
mengurangi IOP (-35,0% 依 10,0%;-33.6% 依 8.8%, masing-masing) [18]

Perbedaan signifikan yang diamati antara kelompok dalam tingkat keberhasilan (didefinisikan
sebagai pengurangan TIO 逸 3 mm Hg); latanoprost 70%, brimonidine 58%, dorzolamide 40%.
SEBUAH studi multisenter Eropa mengevaluasi IOP pada 325 pasien dengan POAG pada
latanoprost / timolol yang diberikan di pagi hari atau brimonidine / timolol bersamaan
diberikan dua kali sehari [19]. Di baseline, mean diurnal IOP adalah 26,4 mm Hg untuk
latanoprost / timolol groupand26.5mmHg untuk brimonidine bersamaan / kelompok timolol.
Setelah 6mo, berarti TIO harian sangat signifikan lebih rendah pada kelompok latanoprost /
timolol (16,9 mm Hg) saat dibandingkan dengan kelompok brimonidine / timolol (18,2 mm Hg).

Berdasarkan kuesioner pasien dalam penelitian ini, brimonidine / timolol menghasilkan lebih
sedikit hyperemia konjungtiva dari kombinasi tetap lainnya.

Pada penelitian paired-eye tentang ketidaknyamanan yang terkait dengan instilasi tetes mata
pada subjek normal, skor rata-rata ketidaknyamanan mata secara signifikan lebih tinggi dengan
dorzolamide / timolol dibandingkan dengan brimonidine / timolol pada 30-40 setelah instilasi
tetes mata [9].

Dalam sebuah studi open-label, 92% pasien yang beralih dari dorzolamide / monoterapi timolol
ke brimonidine / timolol monoterapi melaporkan peningkatan kenyamanan okular dengan
brimonidine / timolol kombinasi tetap [20]. Keterbatasan utama penelitian ini termasuk durasi
yang relatif singkat (2mo) dan studi lebih lanjut harus mengevaluasi jangka panjang kemanjuran
dan tolerabilitas. Kedua, kuesioner untuk efek samping mungkin tidak menangkap semua
permukaan okular atau efek samping sistemik yang terkait dengan obat studi.

Ketiga, kepatuhan pasien dengan obat-obatan tidak langsung dinilai. Akhirnya, beberapa detail
tentang riwayat dan factor yang mungkin mempengaruhi hasilnya mungkin tidak sepenuhnya
didokumentasikan. Karena keterbatasan ini, asosiasi seharusnya diteliti dengan hati-hati.

Kesimpulannya, terapi obat tunggal selalu merupakan strategi pertama digunakan pada pasien
dengan glaukoma. Tidak ada obat kedua yang ditambahkan sampai monoterapi dengan
berbagai kelas obat telah dicoba dan gagal. Langkah kedua dalam perawatan Algoritma adalah
terapi kombinasi dua obat, dan kombinasi tetap adalah pilihan yang baik untuk tujuan ini. Lebih

baru-baru ini, untuk memaksimalkan kepatuhan pengobatan pasien, beberapa kombinasi tetap
dari penurunan TIO yang umum digunakan terapi telah dikembangkan.

Namun, yang tidak konsisten hasil dari penelitian ini membuat sulit untuk menarik kesimpulan
tingkat pengurangan IOP yang dapat dicapai dengan obat kombinasi-tetap yang berbeda. Studi
klinis lebih lanjut dan terapi kombinasi diperlukan untuk mengevaluasi derajat pengurangan
IOP.