METABOLISME NOREPINEFRIN

Miftahur Rahman Az Zaki

Jurusan Akupunktur Politeknik Kesehatan Kementrian Kesehatan Surakarta

Abstrak
Norepinefrin atau noradrenalin adalan hormone dan juga neurotransmitter.
Sebagai hormon, norepinefrin di sekresikan oleh kelenjar adrenal dan bekerja
bersama epinefrin atau adrenalin untuk memberikan energy tubuh tiba-tiba pada
saat stress, yang dikenal dengan respon melawan atau lari. Sebagai
neurotransmitter, norepinefrin menyampaikan implus saraf dari satu neuron ke
neuron yang lain.
Obat-obat yang menghambat reuptake norepinefrin dan serotonin mungkin
efektif untuk mengobati depresi. Selain itu, beberapa studi telah menemukan
kadar norepinefrin yang meningkat pada pasien mengalami mania.
Kata kunci: Norepinefrin, Epinefrin, Neurotransmitter

A. Pendahuluan
Norepinefrin adalah suatu amin simpatik, yang bekerja melalui efek
langsung pada reseptor dan reseptor di jantung. Itulah yang menyebabkan
vasokontriksi perifer (aksi -adrenergik), dan efek inotropic positif pada jantung
serta dilatasi arteri coroner (aksi -adrenergik). Aksi ini mengakibatkan
peningkatan tekanan darah sistemik dan aliran darah arteri coroner.
Pada infark miokard yang disertai dengan hipotensi, norepinefrin biasanya
meningkatkan tekanan darah aorta, aliran darah arteri coroner, dan oksigenasi
miokard, sehingga akan membantu membatasi area iskemia dan infark miokard.
Venous return menignkat dan jantung cenderung kembali ke kecepatan dan ritme
yang lebih normal dibandingkan saat keadaan hipotensi.

Pada hipotensi yang menetap setelah dilakukan koreksi terhadap

kekurangan volume darah, norepinefrin membantu meningkatkan tekanan darah
ke tingkat optimal dan menghasilkan sirkulasi yang lebih kuat. Namun, efek
norepinefrin pada reseptor 1 kurang bila dibandingkan dengan epinefrin atau
isoproterenol. Diyakini bahwa efek

-adrenergik dihasilkan dari hambatan

terhadap produksi cyclic adenosine-3,5-monophosphate (AMP) dengan cara

menghambat enzim adenil siklase, di mana efek -adrenergik dihasilkan dari
stimulasi aktivitas adenil siklase.
B Lokalisasi Norepinefrin
Badan sel neuron di otak yang mengandung norepinefrin terletak di lokus
seruleus dan nucleus lain di pons dan medula. Dari lokus seruleus, akson neuron
noradrenergic membentuk sistem lokus seruleus. Akson-akson tersebut turun ke
medula spinalis, masuk ke dalam sereblum, dan naik untuk mempersarafi nucleus
paraventrikel, supraoptik dan periventrikel hipotalamus, thalamus, telensefalon
basal, dan seluruh neokorteks. Dari badan sel di nucleus motorik dorsal vagus,
nucleus traktus solitaries,dan daerah di tegmentum dorsal dan lateral, akson
neuron noradrenergic membentuk sistem tegmentum lateral yang berproyeksi ke
medula spinalis, batang otak, seluruh hipotalamus dan telensefalon basal. Serat
asendens dari lokus seruleus membentuk berkas noradrenergic dorsal, sementara
serat asendens sistem tegmentum lateral membentuk berkas noradrenergic
ventral.
Obat-obat yang meningkatkan kadar norepinefrin ekstrasel di otak akan
meningkatkan suasana hati, dan obat-obat yang menurunkan kadar norepinefrin
ekstra sel menimbulkan depresi. Namun, seperti yang ditulis di ats, penekanan
telah bergeser dari norepinefrin ke serotonin dalam pathogenesis depresi. Selain
itu, pada orang dengan defisiensi DBH congenital masih normal dalam hal
suasana hatinya. Akan tetapi, tentunya keadaan yang berkaitan dengan
monoamine dan fungsi otot kompleks karena kadar neurotransmitter ekstraselular
yang tinggi dapat mempunyai pengaruh sekunder, terutama pada reseptor.

Fungsi normal sistem lokus seruleus masih merupakan teka-teki, meskipun

kegiatan listriknya akan meningkat oleh rangsang sensorik yang tak diduga dan
mungkin berhubungan dengan perilaku berjaga. Sistem noradrenergik tegmentum
ventral berperan dalam pengaturan sekresi

vasopressin dan oksitosin, dan

menyesuaikan sekresi hormone-hormon hipofisiotrofik yang mengatur sekresi

hormon-hormon hipofisis anterior. Norepinefrin dan serotonin kedua-duanya
tampak berperan dalam pengaturan suhu tubuh.
Norepinefrin disekresi oleh ujung neuron-neuron yang badan sel somanya
terletak dalam batang otak dan hipotalamus. Secara khas, neuron-neuron
penyekresi norepinefrin yang terletak di dalam lokus serules di dalam pons akan
mengirimkan serabut-serabut saraf ke daerah yang luas di dalam otak dan akan
membantu pengaturan seluruh aktivitas dan perasaan, seperti peningkatan
kewaspadaan. Pada sebagian besar daerah ini, norepinefrin mungkin mengaktivasi
reseptor eksitasi, namun pada daerah yang lalin malahan menaktivasi reseptor
inhibisi. Norepinefrin juga disekresikan oleh sebagian besar neuron postganglion
system saraf simpatik, yang epinefrin nya merangsang beberapa organ tetapi
menghambat organ lain.

C. Biosintesis & pelepasan katekolamin.

Berbagai katekolamin utama yang terdapat dalam tubuh norepinefrin,
epinefrin dan dopamin terbentuk melalui hidroksilasi asam amino tirosin.
(gambar 4-19)
NH2
HC
CH2

NH2
COOH

HC
Fenilalanin
hidroksilase

tetrahidrobiopterin

CH2

NH2
COOH

HC

Tirosin hidroksilase
tetrahidrobiopterin

HO

CH2

COOH

OH
fenilalanin

OH

Tirosin

Dopa
(Dihidroksifenilalanin)

Dopadekarboksilase
piridoksalfosfat

HN CH3

NH2

NH2

CH2

CH2

CH2

HC

OH

HC

OH

Feniletanolamin
-Nmetiltransferase

HO

Dopamin hidroksilase

HO
Sadenosilmethio
nin

OH
Epinefrin

CH2

askorbat

HO

OH

OH

Norepinefrin

Dopamin

Gambar 4-19. Biosentesis katekolamin. Garis putus-putus menandakan inhibisi tirosin hidroksilase
oleh Norepinefrin dan Dopamin. Kofaktor-kofaktor esensial dicetak miring.

Sebagian tirosin dibentuk dari fenilalanin, tetapi sebagian besar berasal dari
makanan. Fenilalanin hidroksilase ditemukan terutama di hati. Tirosin diangkut ke
dalam neuron penghasil katekolamin dan sel-sel medula adrenal melalui
mekanisme konsentrasi. Tirosin diubah menjadi dopa dan kemudian menjadi
dopamin dalam sitoplasma sel oleh tirosin hidroksilase dan dopa dekarboksilase.
Dekarboksilase tersebut, yang juga disebut dekarboksilase L-asam amino
aromatik,

serupa

tapi

mungkin

tidak

sama

dengan

5-hidroksitriptofan

dekarboksilase. Dopamine kemudian memasuki vesikel-vesikel bergranula, dan

diubah menjadi norepinefrin oleh dopamin -hidroksi-lase. L- dopa merupakan
isomer yang berperan, tetapi norepinefrin yang terbentuk adalah dalam

konfigurasi D. Hal ini juga terjadi meskipun sifatnya levorotatory (-).

Norepinefrin dekstrorotatori (+) sangat kurang aktif. Reaksi yang lebih terbatas
pada sintesis adalah pengubahan tirosin menjadi dopa. Tirosin hidroksilase, yang
mengkatalisis reaksi ini, dipengaruhi inhibisi umpan balik oleh dopamine dan
norepinefrin, dan dengan demikian merupakan pengawasan internal proses
sintesis tersebut. Kofaktor tirosin hidroksilase adalah tetrahidrobiopterin, yang
berubah menjadi dihidrobiopterin saat tirosin diubah menjadi dopa.
Beberapa neuron dan sel-sel medula adrenal juga mengandung enzim
sitoplasmik feniletanolamin-N-metiltransferase (PNMT), yang mengatalisis
pengubahan norepinefrin menjadi epinefrin. Dalam sel-sel tersebut, tampaknya
norepinefrin meninggalkan vesikel, diubah menjadi epinefrin dan kemudian
memasuki vesikel-vesikel penyimpanan lain.
Dalam vesikel bergranula, norepinefrin dan epinefrin berikatan dengan
ATP dan berkaitan dengan protein yang dinamakan kromogranin A, yang
fungsinya tidak diketahui. Pada beberapa, tetapi tidak semua, neuron adrenergic,
vesikel besar bergranula juga mengandung neuropeptida Y. kromogranin A
merupakan suatu 49-kDa protein yang juga terdapat pada berbagai sel endokrin
dan neuroendokrin lain, dan mungkin berperan secara umum sebagai penyimpan
hormon atau penghasil hormon. Suatu protein yang berkaitan, kromoganin B
dibentuk dibeberapa jaringan. Kadar kromogranin A dalam plasma meningkat
pada penderita dengan berbagai tumor endokrin.
D. Katabolisme katekolamin.
Norepinefrin, seperti halnya transmitter amina dan asam amino lainnya,
dipindahkan dari celah sinaptik dan berikatan dengan reseptor postsinaptik,
berikatan dengan reseptor presinaptik, diambil kembali dengan ke dalam neuron
presinaptik atau katabolisme. Pengambilan kembali merupakan mekanisme
penting dalam hal norepinefrin, dan hipersensitivitas struktur-struktur yang
mengalami denervasi simpatis mungkin dapat diterangkan sebagian berdasarkan
hal ini. Setelah neuron noradrenergic dipotong, ujung-ujungnya berdegenerasi,

akibatnya tidak terjadi pengambilan kembali, dan makin banyak norepinefrin dari
sumber-sumber lain mampu merangsang reseptor di efektor autonom.
Norepinefrin mengalami metabolisme menjadi produk yang tidak aktif
secara biologic melalui oksidasi dan metilasi. Reaksi pertama yang dikatalisis oleh
monoamine oksidase (MAO) dan reaksi yang berikutnya oleh katekol-Ometiltransferse (COMT). MAO ditemukan dipermukaan luar mitokondria.
Terdapat dua isoform MAO, MAO-A dan MAO-B, yang berbeda dalam hal
spesifitas substrat dan sensifitasnya terhadap obat-obat. Keduanya terdapat dalam
neuron. MAO tersebar luas, terutama bnayak di ujung-ujung saraf tempat
katekolamin dilepaskan COMT juga tersebar luas, terutama dijaringan hati, ginjal,
dan otot polos. Di otak, COMT terdapat di sel-sel glia, dan sejumlah kecil
ditemukan di neuron-neuron postsinaptik, tetapi COMT tidak ditemukan di
neuron-neuron presinaptik noedrenergik. Dengan demikian terdapat dua pola
metabolisme katekolamin yang berbeda.
Norepinefrin ekstraseluler sebagian besar berbentuk O-metilasi, dan
pengukuran kadar derivat O-metilasi metanefrin dalam kemih merupakan
indikator yang baik untuk menunujukan kecepatan sekresi norepinefrin. Derivate
O-metilasi yang tidak disekresi sebagian besar mengalami oksidasi, dan asam 3metoksi-4-hidroksi mandelat (asam vanililmandelat, VMA). Merupakan metabolit
katekolamin yang paling banyak dalam kemih. Sejumlah kecil derivat O-metilasi
juga berkonjugasi dengan sulfat dan glukuronida.
Di ujung-ujung saraf noradrenergic, sebaliknya sebagian norepinefrin terus
menerus diubah oleh MAO intrasel menjadi derivate deaminasi yang secara
fisiologis tidak aktif, yaitu asam 3,4- dihidroksimendelat (DOMA) dan suatu
senyawa glikol (DPHG), yang selanjutnya di ubah menjadi derivat-derivat Ometil-nya, VMA dan MHPG.
E. Reseptor Alfa dan Beta
Epinefrin

dan nor epinefrin

,dengan nor epinefrin

kedua nya bekeja pada reseptor dan

mempunyai afinitas lebih besar terhadap reseptor

aderenergik ,sedangkan epinefrin terhadap terhadap reseptor aderenergik

.seperti tertera diatas,reseptor-reseptor dan merupakan reseptor serpentin

yang khas,berikatan dengan protein G,dan masing-masing mempunyai beragram
bentuk.reseptor-reseptor tersebut memiliki keserupaan dengan reseptor-reseptor
dopamine dan serotonin serta reseptor asetilkolin serta reseptor asetilkolin
muskarinik.
F. Efek epinefrin dan nor epinefrin.
Selain

menyerupai

efek

pelepasan

muatan

saraf

nor-adrenergik,

norepinefrin dan epinefrin memperlihatkan efek metabolik yang mencakup

glikogenolisis di hati dan otot rangka, mobilisasi ALB(asam lemak bebas),
peningkatan laktat plasma, dan stimulasi tingkat metabolik. Efek norepinefrin dan
epinefrin dilakukan melalui kerja dua kelas reseptor, reseptor adrenergik- dan .
Reseptor dibagi menjadi dua kelompok, reseptor 1 dan 2, dan rseptor dibagi
menjadi reseptor 1, 2, dan 3. Ada 3 tiga subtipe dari reseptor 1, dan tiga
subtipe reseptor 2.
Norepinefrin dan epinefrin keduanya meningkatkan kekuatan dan
kecepatan kontraksi jantung terisolasi. Respon ini di perantarai oleh reseptop 1.
Katekolamin

juga

meningkatkan

eksibilitas

miokardium,

menyebabkan

ekstrasistol dan, kadang-kadang, aritmia jantung yang lebih serius. Norepinefrin

menyebabkan vasokontriksi pada sebagian organ melalui reseptor 1, tetapi
epinefrin menyebabkan dilatasi pembuluh darah di otot rangka dan di hati melalui
reseptor 2. Hal ini biasanya mengatasi vasokontriksi yang ditimbulkan oleh
epinefrin di tempat lain, dan resitensi prifer total menurun. Bila norepinefrin
diinfuskan secara lambat pada manusia atau hewan normal, tekanan darah sistolik
dan diastolik meningkat. Hiprtensi merangsang baroreseptor karotis dan aorta,
menimbulkan bradikardia refleks yang mengatasi efek kardioakselerasi langsung
norepinefrin. Akibatnya, curah jantung permenit turun. Epinefrin menyebabkan
melebarnya tekanan denyut/nadi, tetapi karena stimulasi baroreseptor tidak cukup
untuk menutupi efek langsung hormon pada jantung, kecepatan denyut dan curah
jantung meningkat.

Katekolamin meningkatkan kewaspadaan. Dalam hal ini, epinefrin dan

norepinefrin sama kuatnya, walaupun pada manusia epinefrin biasanya lebih
menimbulkan kecemasan dan kekuatan.
Katekolamin memiliki beberapa efek berbeda yang mempengaruhi glukosa
darah. Epinefrin dan norepinefrin keduanya menyebabkan glikogenelisis. Efek ini
terjadi melalui reseptor adrenergik yang meningkatkan AMP siklik, disertai
pengaktifan fosforiase, dan melalui reseptor adrenergik- yang menignkatkan
CA2+ intrasel. Selain itu, katekolamin meningkatkan sekresi insulin dan glukagen
melalui mekanisme adrenergik- dan menghambat sekresi hormon-hormon ini
melalui mekanisme adrenergik-.
Norepinefrin dan epinefrin juga menyebabkan peningkatan cepat tingkat
metabolik yang independen terhadap hati dan peningkatan ringan yang timbul
lebih lambat yang hilang dengan hepatektomi serta bersamaan dengan
peningkatan konsentrasi laktat darah. Efek kalorigenik ini tidak terjadi bila tidak
teradpat tiroid dan korteks adrenal. Penyebab peningkatan awal pada kecepatan
metabolik tidak diketahui pasti. Hal ini mungkin disebabkan oleh vasokontriksi
kulit, yang menurunkan kehilangan panas dan menyebabkan peningkatan suhu
tubuh, atau oleh peningkatan aktivitas otot, atau oleh keduanya. Peningkatan
kedua mungkin disebabkan oleh oksidasi laktat di hati. Tikus yang tidak mampu
membuat norepinefrin atau epinefrin karenan gen -hidroksilase dopaminnya
dirusak, menjadi tidak toleran terhadap dingin, tetapi taraf metabolisme basalnya
meningkat. Peningkatan peningkatan ini tidak diketahu.
Bila disuntikan, epinefrin dan norepinefrin mula-mula menyebabkan
peningkatan K+ plasma karena pelepaan K+ dari hati, kemudian penurunannya K+
plasma berlangsung berkepanjangan karena meningkatnya pemasukan K+ ke
dalam otot rangka yang diperantarai oleh reseptor adrenergik -2.
Terdapat beberapa bukti bahwa pengaktifan reseptor menghambat efek
ini. Dengan demikian, katekolamin mungkin berperan penting dalam mengatur
rasio antara K+ ekstrasel dan intra sel.

Peningkatan norepinefrin dan epinefrin plasma yang dibutuhkan untuk

menimbulkan berbagai efek yang tercantum di atas telah ditetapkan melalui infus
katekolamin pada manusia istirahat. Secara umum, ambang untuk efek
kardiovaskuler dan metabolik norepinefrin adalah sekitar 1500 pg/mL, yaitu
sekitar lima kali nilai istirahat. Epinefrin, di pihak lain menimbulkan takikardia
bila kadar plasma sekitar 50 pg/mL, yaitu sekitar dua kali nilai istirahata. Ambang
untuk peningkatan tekanan darah sistolik dan lipolisis adalah sekitar 75 pg/mL,
ambang untuk hiperglikemia, peningkata laktat plasma dan penurunan tekanan
darah diastolik adalah sekitar 150 pg/mL dan ambang untuk penurunan sekresi
insulin yang diperantarai oleh reseptor adalah sekitar 400pg/mL. Epinefrin
plasma sering melebihi ambang-ambang tersebut. Di pihak lain, norepinefrin
plasma jarang melebihi ambang untuk efek kardiovaskuler dan metaboliknya dan
sebagian besar efeknya disebabkan oleh penglepasan lokal dari neuron-neuron
simpatis pascaganglion. Sebagian besar tumor medula adrenal (feokromositoma)
mensekresikan norepinefrin, dan temuan yang paling mecolok adalah hipertensi
episodik atau menetap. Feokromositoma yang mensekresikan epinefrin kurang
menimbulkan hipertensi dan sering menyebabkan hiperglikemia episodik,
glikosuria, dan efek metabolik lainnya.
G. Kesimpulan
Norepinefrin merupakan katekolamin natural yang beredar dalam sirkulasi
darah. Kadar katekolamin dalam plasma adalah berfluktuasi dan dapat
meningkatkan sebagai respon tubuh terhadap stimulus yang diterima. Epinefrin
dan Norepinefrin juga disebut sebagai neurotransmiter yang merupakan meditor
kimia yang dilepas ke dalam celah sinap akibat timbulnya potensial aksi pada
ujung saraf. Keduanya terdapat dalam jumlah besar pada sistem aktivasi retikulas
dan hipotamulus.
Norepinefrin akan meningkat bersamaan dengan meningkatnya hormon
stres seperti kortisol dan glukagon. Hal inilah yang menyebabkan terjadinya
penurunan cadangan glikogen dan peningkatan glukogenesis.

Norepinefrin memiliki potensi stimulasi yang sama dengan Epinefrin pada

reseptor 1. Sementara potensi stimulasi reseptor 2 Norepinefrin adalah sangat
kecil. Potensi terbesar Norepinefrin adalah stimulasi reseptor . Maka disebutkan
bahwa Epinefrin dan Norepinefrin akan menstimulasi insulin lewat reseptor dan
menginhibisinya lewat reseptor .