TELAAH JURNAL

RABU, 30 Maret 2016

PRIMARY CERVICAL CANCER SCREENING WITH HPV TESTING
COMPARED WITH LIQUID-BASED CYTOLOGY

Oleh:
Charisma tiara Ramadhani
Daniela Selvam
Imam Arief Winarta
Novi Auliya Dewi
Rebeka Anastasia Marpaung
Rudi Thenggono
Sarah Amalia
Stefen agustinus

Pembimbing:
dr. Patiyus Agustiansyah, Sp.OG (K)
BAGIAN ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FK UNSRI
RUMAH SAKIT MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG
2015
TELAAH KRITIS JURNAL
1. Judul Artikel Jurnal :

Primary cervical cancer screening with hpv testing compared with liquidbased cytology
2. Gambaran Umum
a. Latar Belakang
Pencegahan sekunder terhadap kanker serviks bergantung pada
diagnosis yang akurat dan pengobatan prekursornya, yaitu CIN (cervical
intraepithelial neoplasia) 2 dan CIN3 untuk mencegah progresivitas dari
prekursor menjadi penyakit invasif. Dewasa ini terdapat bukti nyata yang
mengatakan bahwa infeksi serviks oleh high risk Human Papilloma Virus
(hrHPV) adalah penyebab kanker serviks, dan tes DNA hrHPV dari sampel
serviks telah terbukti meningkatkan sensitivitas untuk mendeteksi lesi
prekanker yang relevan dibanding dengan sitologi. Studi lain mengatakan
bahwa nilai prediktif negatif dari tes DNA hrHPV untuk CIN3+ lebih tinggi
dibandingkan dengan sitologi. Yang menjadi pertanyaan adalah apakah
realisasi dari tes DNA hrHPV sebagai skrining primer mampu memberikan
deteksi lesi prekanker yang lebih baik, dan akhirnya mampu mengurangi
morbiditas dan mortalitas kanker serviks, dibandingkan dengan sitologi.
Dua percobaan besar yang dilakukan di Eropa telah mengeksplorasi
dampak dari uji hrHPV primer terhadap sitologi pada kelompok kontrol
pada insidensi CIN2+ dan CIN3+. Studi percobaan random terkontrol yang
membandingkan tes hrHPV dengan LBC sebagai skrining primer untuk
kanker serviks pertama kali dilakukan di Amerika Utara. Dalam penelitian
kali ini yang dilakukan di Kanada bertujuan untuk memastikan efikasi tes
DNA hrHPV sebagai skrining primer untuk kanker serviks dengan interval
skrining 4 tahun, dalam populasi yang terdiri dari wanita yang memenuhi
syarat untuk skrining dalam program skrining yang diorganisir oleh Kanada.
b. Subjek, Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian ini dilakukan pada perempuan di Kanada berusia 25 65 tahun
yang berpartisipasi dalam program provinsi dan mendapat perhatian dari
CFP (Collaborating Family Physician) antara bulan Januari 2008 dan Maret
2011.
2

c. Metode
Jenis penelitian ini adalah penelitian eksperimental, menggunakan
desain uji klinis berupa desain paralel dimana subyek dirandomisasi, dan
dibagi menjadi 2 kelompok yaitu kelompok kontrol dan kelompok
intervensi dimana kelompok kontrol menerima pengobatan standar dan
berlaku sebagai kontrol dan kelompok intervensi memperoleh pengobatan
baru. Tes Chi-square digunakan untuk membandingkan data kategori
demografi dan Z-test digunakan untuk menguji proporsi.
Pada penelitian yang dilakukan mulai dari Januari 2008 ini, kelompok
kontrol dan intervensi dikategorikan sebagai berikut:
1.
Kelompok kontrol: dilakukan pemeriksaan LBC saat masuk, jika hasil
LBC didapatkan LSIL (Low Grade Squamous Intraepithelial
Lesion), partisipan dirujuk untuk kolposkopi. Jika hasil LBC
didapatkan ASC-US (Atypical Squamous Cell of Unknown
Significance), dilanjutkan pemeriksan hrHPV, jika didapatkan hasil
tes positif maka partisipan dirujuk untuk kolposkopi, sedangkan
2.

jika hasil negatif dilakukan uji LBC ulang 12 bulan kemudian.

Kelompok intervensi: dilakukan pemeriksaan DNA hrHPV saat
masuk, dilanjutkan dengan pemeriksaan LBC. Jika hrHPV positif/
LBC positif maka partisipan dirujuk untuk kolposkopi sedangkan
jika hrHPV positif/ LBC negatif, dilakukan uji hrHPV dan LBC
ulang 12 bulan kemudian
Wanita dengan hasil skrining sitologi >LSIL, ASC-US/hrHPV positif

atau hrHPV yang persisten positif dirujuk untuk kolposkopi

d. Hasil
Dari hasil pengiriman surat undangan ataupun panggilan kepada wanita di
Kanada yang sesuai untuk menjadi partisipan dalam penelitian, 18.648
wanita dirandomisasi dalam penelitian, 5.271 wanita menolak secara
formal untuk berpartisipasi dalam penelitian, 475 wanita tidak memenuhi
kriteria inklusi dan 24.086 tidak memberi jawaban terhadap surat
undangan, sehingga terdapat 29.832 wanita yang dieksklusi.

Dari 18.648 wanita yang berpartisipasi dalam program skrining provinsi

dan dirandomisasi ke dalam uji klinis, 4.381 diidentifikasi oleh CFP, dan
14.267 mendapat surat undangan dari agen pusat BC.

Dari 18.648 partisipan, 6.154 dirandomisasi ke dalam kelompok kontrol,

dan

12.494

dirandomisasi

ke

dalam

kelompok

intervensi.

Berdasarkan rata-rata usia partisipan dalam penelitian, 46,47% mempunyai

gelar sarjana , 37% pernah merokok, 56% dilaporkan memiliki 5 atau
lebih pasangan seksual laki-laki.

Dari 6115 wanita pada kelompok kontrol yang telah menyelesaikan uji
sitologi pertama, didapatkan 5877 (96,1%) partisipan dengan hasil sitologi
negatif. Sedangkan, 42 (66,6%) dari 63 wanita dengan hasil sitologi ASC-

US memiliki hasil hrHPV negatif, dan dianjurkan untuk kembali

melakukan tes sitologi 12 bulan kemudian. Semua wanita lain dengan
hasil sitologi abnormal dianjurkan untuk melakukan kolposkopi, dan
didapatkan baseline screen referral rate sebesar 32,1/1000. Laju deteksi
awal pada kelompok konntrol untuk CIN2+ adalah sebesar 11/1000, dan
5/1000 untuk CIN3+. Untuk 37 wanita dengan hasil sitologi positif/
hrHPV negatif yang akan melakukan kelanjutan tes setelah 12 bulan, 31
(83,7%) masih tetap didapatkan hasil sitologi negatif, sedangkan sisa 6
partisipan lainnya dengan hasil sitologi ASC-US ataupun SIL dilakukan
kolposkopi. Laju rujukan kolposkopi secara keseluruhan pada kelompok
kontrol meningkat sedikit setelah dilakukan tes lanjutan menjadi sebesar
33,2/1000, namun laju deteksi untuk CIN2/CIN3 hampir tidak mengalami
perubahan meski telah dilakukan tes lanjutan.

Dari 12472 wanita yang telah menyelesaikan skrining awal pada

kelopok intervensi, didapatkan 11463 (91,9%) partisipan dengan hasil

hrHPV negatif. 648 (64,2%) orang dari 1009 partisipan dengan hrHPV
positif didapatkan hasil sitologi normal dan direkomendasikan untuk
melakukan pemeriksaan lagi 12 bulan kemudian. Laju rujukan kolposkopi
awal pada kelompok intervensi adalah sebesar 28,9/1000, hasil yang
serupa dijumpai pada laju rujukan kolposkopi awal pada kelompok
kontrol. Laju awal untuk CIN2+ adalah sebesar 9,2/1000 dan untuk CIN3+
adalah sebesar 4,8/1000 pada kelompok intervensi. Dari 648 wanita yang
disarankan untuk melakukan pemeriksaan lanjutan, 380 partisipan dengan

hasil hrHPV positif/ sitologi negatif pada pemeriksaan awal bersedia untuk
melakukan pemeriksaan lanjutan. Wanita dengan hasil tes ACS-US atau
hrHPV positif dirujuk untuk kolposkopi. Hanya didapatkan 4 partisipan
hrHPV negatif dengan sitologi positif, sedangkan didapatkan 125
partisipan dengan sitologi negatif dengan hrHPV positif.

10

Table 2
Referral rates, CIN2+/CIN3+ detection rates and positive predictive values
by trial arm in round 1 of screening
HPV arm (95%CI) Control arm (95%CI)
Referral rates per 1000 tested
Round 1 baseline colposcopy

28.9 (26.0, 31.9)

11

32.1 (27.6, 36.5)

Recommended for follow-up

52.0 (48.1, 55.9)

Round 1 follow-up colposcopy 544.7 (494.5, 594.9)

Round 1 overall colposcopy

57.2 (52.8, 61.7)

6.9 (4.8, 8.9)

162.2 (40.1,284.2)
33.2 (28.7, 37.7)

CIN2+/CIN3+ detection rates per 1000 tested

Round 1 baseline CIN2+

9.2 (7.4, 10.9)

11.0 (8.3.13.7)

Round 1 baseline CIN3+

4.8 (3.6, 6.1)

5.0 (3.1, 6.8)

Round 1 subsequent CIN2+

244.1 (168.8, 319.4)

0.0 (0.0, 489.9)

Round 1 subsequent CIN3+

110.2 (55.3, 165.1)

0.0 (0.0, 489.9)

Round 1 overall CIN2+

16.1 (13.2, 18.9)

11.0 (8.3, 13.7)

Round 1 overall CIN3+

8.0 (5.9, 10.0)

5.0 (3.1, 6.8)

Baseline CIN2+

31.6% (26.6, 36.6)

34.3% (27.3, 41.2)

Baseline CIN3+

16.7% (12.7, 20.7)

15.5% (10.2, 20.8)

Subsequent CIN2+

24.4% (16.9, 31.9)

0% (0.0, 49.0)

Subsequent CIN3+

11.0% (5.5, 16.5)

0% (0.0, 49.0)

Overall CIN2+

28.1% (23.6, 32.6)

33.1% (26.3, 39.9)

Overall CIN3+

13.9 (10.5, 17.3)

15.0% (9.8, 20.1)

Positive predictive value

Abbreviations: CI=confidence interval; CIN=cervical intraepithelial neoplasia;

HPV=human papillomavirus; PPV=positive predictive value.

e. Diskusi
Pada skrining awal, laju deteksi awal CIN2+ hampir sama pada kelompok
intervensi maupun kelompok kontrol. Namun setelah dilakukan pemeriksaan
lanjutan pada wanita dengan hasil pemeriksaan hrHPV positif/ sitologi negatif
ataupun ASC-US positif/HPV negatif, wanita yang dirandomisasi ke dalam
kelompok intervensi mengalami peningkatan dalam laju deteksi CIN2+.
Sementara, pada kelompok kontrol laju deteksi CIN2+ tidak mengnalami
perubahan.

12

Terdapat peningkatan keuntungan dalam penggunaan uji deteksi DNA HPV

sebagai skrining primer kanker serviks. Namun, tingginya infeksi HPV yang tidak
signifikan terutama pada wanita di bawah usia 35 tahun telah menjadi hambatan
dalam potensi penggunaan uji DNA HPV. Jadi, eksplorasi bagaimana caranya
untuk meningkatkan spesivisitas uji hrHPV adalah langkah penting untuk
penerapan uji HPV sebagai skrining kanker serviks. Laju rujukan awal untuk
kolposkopi hampir sama baik pada kelompok intervensi maupun kelompok
kontrol. Hasil pada pemeriksaan awal ini menunjukkan bahwa adanya kesamaan
dalam laju deteksi penyakit pada kedua kelompok. Namun setelah dilakukan
pemeriksaan ulang pada kelompok intervensi setelah 12 bulan kemudian, terjadi
peningkatan sensitivitas dengan tetap menjaga spesivitsitas untuk menangkap
infeksi hrHPV yang tidak signifikan pada pemeriksaan awal sebelumnya. Terdapat
kemungkinan untuk terjadinya peningkatan spesivisitas pada pemeriksaan HPV
dengan memperpanjang interval pemeriksaan ulang pada kelompok intervensi
menjadi 24 bulan dengan potensi perkembangan penyakit yang kecil. Mungkin
laju deteksi penyakit yang akan didapatkan tidak jauh berbeda dengan
pemeriksaan ulang 12 bulan kemudian, namun dapat mengurangi penggunaan
kolposkopi yang tidak perlu pada partisipan dengan memberi waktu agar infeksi
HPV transien dapat sembuh.
Satu hal yang menjadi pertimbangan dalam penggunaan uji DNA HPV
sebagai skrining kanker serviks primer adalah peningkatan penggunaan
kolposkopi pada wanita dengan hrHPV positif. Alasan hal ini menjadi
pertimbangan adalah karena adanya peningkatan biaya dan penggunaan
kolposkopi yang sia-sia, dan dari sudut pandang individu dikarenakan
konsekuensi negatif yang tidak diinginkan dari terap ablasi terhadap fertilitas dan
status reproduksi kedepannya. Karena itu monitoring pola rujukan kolposkopi
pada kedua kelompok dinilai sangat penting. Laju rujukan kolposkopi hampir
sama pada kedua kelompok pada pemeriksaan awal, namun setelah dilakukan
pemeriksaan ulang pada partisipan di kelompok intervensi terjadi peningkatan laju
rujukan kolposkopi.

13

Meski LBC awalnya diperkenalkan sebagai uji deteksi penyakit yang lebih
sensitif dibandingkan dengan uji sitologi konvensional, hal ini belum didukung
oleh literatur yang dipublikasi. Namun demikian, LBC telah digunakan secara
luas, dan menawarkan keuntungan dalam mendukung uji DNA hrHPV dari satu
sampel yang sama. Jadi partisipan cukup diambil 1 spesimen, dan tes refleks dapat
dilakukan pada spesimen, sehingga tidak diperlukan kunjungan kembali ataupun
pengambilan sampel berkali-kali. Selain itu, LBC juga mampu memberikan
kesempatan untuk dilakukannya tes lain, contohnya biomarker kanker serviks dan
infeksi PMS.
KESIMPULAN
Setelah dilakukan pemeriksaan lanjutan pada perempuan dengan hasil hrHPV
positif/sitologi negatif atau ASC-US positif/HPV negatif, partisipan yang
dirandomisasi ke dalam kelompok intervensi mengalami peningkatan deteksi
CIN2+ dibanding dengan wanita dalam kelompok kontrol.

3. Telaah Kritis
Berdasarkan jurnal yang diakses dari British Journal of Cancer
merupakan bagian dari kedokteran berbasis bukti (evidence-based medicine)
diartikan sebagai suatu proses evaluasi secara cermat dan sistematis suatu
artikel penelitian untuk menentukan reabilitas, validitas, dan kegunaannya
dalam praktik klinis. Komponen utama yang dinilai dalam critical appraisal
adalah validity, importancy, applicability. Tingkat kepercayaan hasil suatu
penelitian sangat bergantung dari desain penelitian dimana uji klinis
menempati urutan tertinggi. Telaah kritis meliputi semua komponen dari
suatu penelitian dimulai dari komponen pendahuluan, metodologi, hasil, dan
diskusi. Masing-masing komponen memiliki kepentingan yang sama
14

besarnya dalam menentukan apakah hasil penelitian tersebut layak atau

tidak digunakan sebagai referensi.
Evaluasi Jurnal
Telaah kritis meliputi semua komponen dari suatu penelitian dimulai
dari komponen pendahuluan, metodologi, hasil, dan diskusi. Masing-masing
komponen memiliki kepentingan yang sama besarnya dalam menentukan
apakah hasil penelitian tersebut layak atau tidak digunakan sebagai
referensi.
a. Latar Belakang
Komponen-komponen yang harus dipenuhi pada latar belakang jurnal antara lain:

Secara garis besar, latar belakang jurnal ini telah memenuhi komponenkomponen yang harusnya terpapar dalam latar belakang. Pada latar belakang
jurnal telah dijelaskan tentang pentingnya masalah ini dibahas, perbandingan

15

denganpenelitian sebelumnya, dan tujuan utama dari penelitian. Pada jurnal tidak
dipaparkan prevalensi dan insiden, serta hipotesis penelitian secara tersurat.
b. Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitan ini sudah cukup baik karena peneliti telah
memaparkannya secara jelas dilakukannya penelitian ini, yaitu untuk untuk
memastikan efikasi tes DNA hrHPV sebagai skrining primer untuk kanker serviks
dengan interval skrining 4 tahun, dalam populasi yang terdiri dari wanita yang
memenuhi syarat untuk skrining dalam program skrining yang diorganisir oleh
Kanada.

c. Metode Penelitian

16

Metode jurnal kurang lengkap. Pada metode jurnal tidak djelaskan secara
detail mengenai kriteria populasi baik kriteria inklusi, kriteria eksklusi, sampel,
cara mengolah data, metode analisis data, penentuan besar sampel minimal. Pada
jurnal ini hanya menjelaskan mengenai desain penelitian yang dilakukan, dan
variabel yang akan digunakan.
17

d. Hasil Penelitian

Hasil penelitian dalam jurnal ini, telah memenuhi komponen-komponen

yang harus ada dalan hasil penelitian jurnal. Dalam hasil penelitian, telah
dipaparkan jumlah dan persentasi masing-masing variabel.
e. Diskusi
Pada jurnal, terdapat hasil penelitian, perbandingan dengan penelitian
sebelumnya dan sesuai dengan tujuan penelitian.

Penilaian VIA (Validity, Importancy, Applicability)

I.

Study Validity
Research questions

18

Is the research question well-defined that can be answered using this study
design?
Ya. Disain studi pada penelitian ini adalah deskriptif yang menggambarkan
karakteristik sampel sesuai dengan rumusan masalah yang telah ditetapkan
sebelumnya.

Does the author use appropriate methods to answer their question?

Ya. Metode yang digunakan penulis adalah descriptive statistics, metode ini
tepat untuk melakukan studi epidemiologi sesuai dengan tujuan penelitian ini
yaitu untuk mengetahui distribusi dari pasien dengan usia 20 29 tahun yang
melakukan skrining kanker serviks.

Is the data collected in accordance with the purpose of the research?

Ya. Data diperoleh dari recording yang dilakukan oleh National Audit of
Invasive Cervical Cancers sebagai sumber pengumpulan yang data bersifat
nasional yang berarti data tersebut valid dan terpercaya.
Randomization
Was the randomization list concealed from patients, clinicians, and
researchers?
Randomasi tidak dijelaskan secara rinci pada jurnal ini.
Interventions and co-interventions
Were the performed interventions described in sufficient detail to be
followed by others?
Other than intervention, were the two groups cared for in similar way of
treatment?
Penelitian ini tidak bersifat analitik atau pun observasional sehingga tidak
dilakukan intervensi pada sampel kasus tetapi hanya dinilai distribusinya saja.
II.
Importance
Is this study important?
Ya. Penelitian ini penting karena menilai dari urgensi kejadian kanker
serviks yang terus bertambah pada 20 tahun terakhir, untuk itu sangat dibutuhkan
19

pencegahan sedini mungkin dengan mengetahui kapan waktu yang tepat untuk
melakukan skrining kanker serviks. Meskipun penelitian ini memiliki populasi di
negara maju, tetapi bisa menjadi salah satu metode referensi bagi negara
berkembang untuk mencegah bahkan mengeliminasi penyakit kanker serviks.
III.
Applicability
Are your patient so different from these studied that the results may not
apply to them?
Tidak. Studi ini juga bisa diaplikasikan pada skrining penyakit lain
terkhusus penyakit yang memiliki nilai epidemiologi tinggi di daerahnya atau di
negaranya. Sifat penelitian ini adalah mencari tahu variabel apa yang lebih
spesifik yang dapat berperan untuk upaya preventif dari suatu penyakit sehingga
bisa menjadi data epidemiologi baru pada daerah atau negara yang dilakukan
penelitian.
Is your environment so different from the one in the study that the methods
could not be use there?
Lingkungan di Indonesia cukup jauh berbeda dari negara Inggris khususnya
dari segi kewaspadaan masyarakat itu sendiri terhadap suatu penyakit demi
terwujudnya kesejahteraan manusia. Hal ini bisa dijadikan wadah untuk
memotivasi diri sendiri atau bahkan masyarakat sekitar untuk mencontoh perilaku
yang lebih baik untuk menjadikan negara lebih baik, contohnya dalam skrining
awal penyakit khususnya kanker serviks yang memiliki urgensi tinggi untuk
dicegah dan dieliminasi.
Kesimpulan : Jurnal ini valid, penting, dan dapat diterapkan sehingga jurnal ini
dapat digunakan sebagai referensi.

20