EVIDENCE BASED CASE REPORT

Penggunaan Angiotensin Receptor Neprilysin

Inhibitor LCZ696 pada Pasien Gagal Jantung dengan
Preserved Ejection Fraction

Oleh

Iman Setiadi

0906508163

Pembimbing :

Dr. dr. Muhammad Yamin SpJP(K), FIHA, FACC, FSCAI

Modul Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUPN DR. CIPTO MANGUNKUSUMO
2014
1
 LEMBAR PERSETUJUAN

Makalah ini diajukan oleh

Nama : Iman Setiadi

NPM : 0906508136

Program Studi : Pendidikan Dokter

Judul Makalah : Terapi Angiotensin Nerilypsin Inhibitor LCZ696 pada Pasien Gagal Jantung dengan
Preserved Ejection Fraction

Telah diajukan kepada pembimbing dan diterima sebagai persyaratan mengikuti ujian modul praktik
klinik Ilmu Penyakit Dalam.

Pembimbing: Dr. dr. Muhammad Yamin SpJP(K), FIHA, FACC, FSCAI ( )

Ditetapkan di : Jakarta

Tanggal : 25 April 2014

2
 LEMBAR PERNYATAAN ANTIPLAGIARISME

Saya yang bertanda tangan di bawah ini dengan sebenarnya menyatakan bahwa tugas makalah ini
saya susun tanpa tindakan plagiarisme sesuai dengan peraturan yang berlaku di Universitas Indonesia.

Jika di kemudian hari ternyata saya melakukan tindakan plagiarisme, saya akan bertanggung jawab
sepenuhnya dan menerima sanksi yang dijatuhkan oleh Universitas Indonesia kepada saya.

Jakarta, 25 April 2014

Iman Setiadi

3
Evidence Based Case Report

Penggunaan Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor LCZ696 pada

Pasien Gagal Jantung dengan Preserved Ejection Fraction

Setiadi I*, Yamin M#

*Mahasiswa S1,Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia
#Staf Divisi Kardiologi Departemen Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia

Summary
Background:Heart Failure with preserved ejection fraction is associated with substantial morbidity and
mortality but lacking of effective treatment. A first in classs angiotensin receptor neprilysin inhibitor
(ARNI), have potential therapeutic value in heart failure with preserved ejection fraction.

Aim: This report has the objective to obtain the evidence regarding the efficacy bethween ARNI and
Valsartan in treating patients with heart failure preserved ejection fraction.

Method: Articles were searched using two databases : Pubmed and Sciencedirect. The study design is
limited to RCT.

Result: A Randomized clinical trial by Solomon et all, showed significant in patient with LCZ696 to
reduced NT-proBNP to a greater extent than did Valsartan at 12 week and improvement in NYHA class at
36 weeks.

Conclusion: LCZ696 could have favourable effects in patient with this disorder, but need further testing
of the drug in this patient population might be warranted.

Keyword: Angiotensi Neprilysin Receptor Inhibitor, LCZ696, Valsartan, effication, Heart Failure with
Preserved Ejection Fraction

Correspondence to:

Iman Setiadi
Faculty of Medicine, Universitas Indonesia
Salemba Raya 6, Jakarta Pusat 10430.
Email to : imansetiadi@ymail.com

4
Pendahuluan

Ilustrasi Kasus
I. Identitas Pasien
Nama : Ny. S
Jenis kelamin : Perempuan
Usia : 65 tahun
Alamat : Tanjung Priok
Agama : Islam
Pekerjaan : Ibu Rumah Tangga
Status pernikahan : Menikah
Pendidikan terakhir : SD
Jaminan : Askes
Tanggal Pemeriksaan : 10 Maret 2014

II. Anamnesis
Anamnesis dilakukan secara autoanamnesis pada hari Senin, 10 Maret 2014 di poli
umum Puskesmas Kecamatan Koja.

Keluhan Utama
Pasien kontrol dipoli umum dengan keluhan sesak napas sejak 2 tahun SMRS.

Riwayat Penyakit Sekarang

Keluhan yang pertama kali dirasakan adalah sesak yang muncul dua tahun sebelum
masuk rumah sakit. Keluhan sesak muncul saat sedang beraktivitas dan dirasakan memberat
seperti saat aktivitas ringan mandi dan berjalan dari kamar tidur ke toilet (jarak + sepuluh
meter). Saat sesak, pasien biasanya segera duduk beristirahat dan sesak pun hilang. Sesak juga
muncul saat pasien berbaring tanpa bantal sehingga pasien baru merasa lebih enak jika tidur
dengan tiga bantal. Beberapa kali pasien pernah terbangun tengah malam akibat sesak.
Keluhan sesak tidak disertai suara ngik-ngik dan baru tidak ada riwayat sesak sejak kecil. Pasien
juga mengaku kedua kakinya terlihat bengkak pada dua tahun lalu dan tidak membaik sehingga
pasien mulai berobat ke puskesmas. Namun, saat ini bengkak sudah tidak ada.
Pasien pernah tidak kontrol dan minum obat selama 1 bulan dikarenakan pasien pulang
kampung. Pasien juga didiagnosis hipertensi sejak tahun 2007 dan biasanya pasien rutin
minum obat tetapi 1 bulan terkahir ini pasien mengaku tidak minum obat dikarenakan pulang
kampung.
Pasien tidak ada merasakan nyeri dada, keringat malam, batuk lama maupun batuk
berdahak hingga berdarah, demam lama, dan penurunan berat badan. Keluhan BAB dan BAK

5
disangkal. Saat ini pasien tidak mengeluhkan sesak, pasien ke poli umum untuk kontrol dan
mengambil obat. Keluhan mudah lemas, lesu maupun nyeri kepala tidak ada.
Saat ini, pasien merasa keluhan sesak sudah tidak ada. Pasien ke poli umum untuk
kontrol dan mengambil obat. Namun, pasien terlihat lebih murung dan banyak memikirkan
anaknya. Bicara pasien menjadi lebih sedikit dan seringkali tidak menjawab pertanyaan dengan
tepat.

Riwayat Penyakit Dahulu

Riwayat hipertensi sejak tahun 2007, DM, asma, alergi, kuning, penyakit jantung, ginjal,
hati, saluran pencernaan, dan keganasan disangkal. Riwayat dirawat di rumah sakit dan operasi
sebelumnya disangkal.

Riwayat Penyakit Keluarga

Riwayat hipertensi, DM, asma, alergi, penyakit jantung, ginjal, hati, saluran pencernaan,
dan keganasan pada keluarga disangkal.

Riwayat Sosial
Saat usia muda, pasien bekerja sebagai tukang cathering dan berhenti 20 tahun SMRS.
Sejak 20 tahun SMRS, pasien sebagai ibu rumah tangga. Pembayaran pasien menggunakan
ASKES. Pasien tinggal di rumah anaknya yang ke-5 bersama suami, cucu, dan menantu. Riwayat
penggunaan obat suntik, konsumsi alkohol, merokok, transfusi darah, dan hubungan seksual
berganti-ganti pasangan disangkal.

III. Pemeriksaan Fisis

(Pemeriksaan fisis dilakukan pada 10 Maret 2014, pukul 09.30)
Kesadaran : kompos mentis
Keadaan umum : tampak sakit ringan
Keadaan gizi : normal
Tinggi badan : 155 cm
Berat badan : 48 kg
Indeks massa tubuh : 19,98 kg/m2
Habitus : astenikusi
Tanda Vital
Tekanan darah :180/90 mmHg
Frekuensi nadi :100 kali/min, regular, isi cukup, denyut kuat
Suhu :37oC aksila

6
 Frekuensi napas : 20kali/min, teratur, dalam, thorakoabdominal

Status Generalis
Kulit : sawo matang, turgor kulit baik
Kepala : normocephal, deformitas (), nyeri tekan ()
Rambut : hitam, persebaran rambut merata,tidak mudah dicabut
Mata : konjungtiva pucat(/), sklera ikterik (/)
Telinga :liang telinga lapang, membran timpani intak, serumen minimal
Hidung : deformitas (), deviasi septum (), sekret ()
Tenggorokan : tenang, faring hiperemis (), T1/T1,
Gigi dan mulut : higienitas oral baik, beberapa gigi sudah tidak ada
Leher : JVP 5-2cmH2O, tidak teraba pembesaran KGB
Jantung
Inspeksi : iktus kordis tidak terlihat
Palpasi : iktus kordis teraba pada sela iga 5, 3 jari lateral linea midklavikula
sinistra.
Perkusi : batas jantung kanan pada linea sternalis dekstra
batas jantung kiri di 3 jari lateral linea midklavikula sinistra
pinggang jantung di sela iga 2 linea parasternal kiri
Auskultasi : BJ I-II reguler, murmur (), gallop ()
Paru
Inspeksi : dada kiri sama dengan dada kanan saat statis dan dinamis
Palpasi : ekspansi dada kanan = kiri, fremitus kanan = kiri
Perkusi : lapang atas : sonor/sonor
lapang bawah : sonor/sonor
Auskultasi : vesikuler/vesikuler, ronki (-/-), mengi (-/-)
Abdomen
Inspeksi : datar, lemas, tidak ada venektasi, tidak ada massa
Palpasi : supel, tidak terdapat nyeri tekan dan nyeri lepas, hepar dan limpa
tidak teraba, ballotement negatif, turgor cukup, nyeri tekan (-), hati
limpa sulit teraba.
Perkusi : timpani , shifting dullness (-)
Auskultasi : bising usus (+) 2x/menit
Ekstremitas : akral teraba hangat, pitting edema tangan -/-, pitting edema tungkai (-
/-), clubbing finger -/-, palmar eritem
(-/-), CRT < 2s

7
Pemeriksaan Penunjang Lain
Pada pasien, dilakukan pemeriksaan elektrokardiogram pada tanggal, Pada pemeriksaan
tersebut, diperoleh hasil sebagai berikut :
1. Irama sinus dengan normoaksis
2. Denyut jantung 107 x/menit
3. Gelombang P normal dengan interval PR 0,10s
4. Kompleks QRS 0,08s
5. Tidak terdapat perubahan segmen ST dan T
6. Tidak terdapat hipertrofi ventrikel kiri ataupun kanan
7. Tidak terdapat branch bundle block ataupun low voltage
8. Terdapat gambar P Mitral dan Poor R progression

8
V. Daftar Masalah
Berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisis dan penunjang, maka daftar masalah pada
pasien tersebut adalah :
1. Congestive heart failure functional class III
2. Hipertensi grade II

VI. Ringkasan
Pasien wanita, usia 65 tahun adalah pasien kontrol poli umum dengan keluhan sesak
sejak 2 tahun SMRS. Pasien mengeluh sesak nafas dengan DOE (+), PND (+), ortopneu (+), serta
edema pada kedua ekstrimitas. Terdapat riwayat hipertensi sejak tahun 2007 terkontrol dengan
amlodipin 1x5 mg.
Pada pemeriksaan fisis ditemukan tekanan darah 180/90 mmHg. Pada pemeriksaan
umum didapatkan pelebaran batas jantung kiri yang mengarah pada kardiomegali, dan tidak
terdapat peningkatan JVP atau edema. Pada EKG ditemukan sinus takikardi dan terdapat
gambar P Mitral dan Poor R progression walaupun pasien tidak memiliki gejala klinis sesuai
dengan gambaran EKG.

9
Tinjauan Pustaka
Gagal jantung dengan preserved ejection fraction memiliki presentasi mencapai setengah dari total
kasus gagal jantung, dan berkaitan dengan morbiditas dan mortalitas. Selain itu, tidak ada pengobatan
sampai saat ini yang terbukti dapat meningkatkan klinis pasien. Mekanisme patofisiologi yang terlibat
dalamgangguan ini meliputi abnormalitas fungsi diastolik dengan peningkatan tekanan pengisian
ventrikel, peningkatan kekakuan pembuluh darah dan kelainan fungsi sistolik walaupun fraksi ejeksi
masih dapat dipertahankan. Pada individual dengan masalah ini juga terjadi gangguan natriuretic.1,2

Beberapa terapi farmakologi telah dilakukan penelitian untuk melihat efek yang menguntungkan pada
pasien gagal jantung, seperti obat Beta Bloker, Calcium Channel Blocker, ACE inhibitor dan Angiotensin
Receptor Blockers, namun dari semua obat tersebut tidak memperlihatkan hasil yang bermanfaat.3

LCZ696 merupakan obat pertama pada kelas angiotensin receptor neprilysin inhibitor yang terdiri dari
gugus molekul neprilysin (neutral endopeptidase) inhibitor prodrug AHU377 dan valsartan (ARB) dalam
satu kompleks. AHU377 kemudian dimetabolisme menjadi LBQ657 yang merupakan inhibitor aktif
neprilysin. Neprilysin mendegradasi secara aktiv natriuretic peptides, termasuk atrial natriuretic peptides
(ANP), B-type natriuretic peptide(BNP), dan C-type natriuretic peptide, tetapi tidak pada NT-proBNP.4

Dengan meningkatkan natriuretic peptides, penghambatan neprilysin meningkatkan pembentukan dari

myocardial cyclic guanosine 3'5' monofosfat, yang dapat meningkatkan relaksasi miokard dan
mengurangi terjadinya hipertrofi. Natriuretic peptides juga mencetuskan terjadinya diuresis, natriuresis,
vasodilatasi, dan mungkin memiliki efek tambahan seperti antifibrosis dan antisimpatis.5

Omapatrilat, obat dengan komponen yang mirip dengan LCZ696, bersifat inhibisi terhadap neprilysin
dan ACEinhibitor, yang memiliki efek penurunan tekanan darah yang lebih besar dibandingkan dengan
ACEinhibitor. Namun, pengembangan Omapatrilat (dan senyawa serupa) tidak dilanjutkan kembali
karena pada pasien yang menggunakan obat ini terjadi peningkatan risiko terjadinya angioedema, yang
kemungkinan disebabkan oleh akumulasi bradikinin sekunder terhadap neprilysin dan ACE inhibition.
Karena LCZ696 menghambat reseptor angiotensin tanpa menghambat ACE, diharapkan LCZ696 memiliki
risiko yang lebih rendah untuk terjadinya angioedema jika dibandingkan dengan omapatrilat. 6

LCZ696 mungkin juga memiliki nilai terapi yang potensial pada gagal jantung dengan preserved ejection
fraction.

10
Pertanyaan Klinis
Melihat latar belakang yang telah dipaparkan, maka dibuat pertanyaan klinis dengan struktur sebagai
berikut:

Problem (P) Pada pasien gagal jantung,

Intervention (I) Apakah pemberian Angiotensin Receptor
Neprilysin Inhibitor
Comparison (C) Dengan pemberian Valsartan
Outcome (O) Memberikan efikasi yang lebih baik ditinjau
dari peningkatan kelas fungsional NYHA?

Dengan demikian, pertanyaan klinis yang kami susun yaitu, Pada pasien gagal jantung, apakah
pemberian Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor dengan pemberian Valsartan memberikan efikasi
yang lebih baik ditinjau dari peningkatan kelas fungsional NYHA?

11
Metode

Strategi pencarian dan seleksi

Jenis pertanyaan yang dikemukakan adalah terapi, sehingga jenis studi yang paling tepat untuk
menjawabnya adalah Randomized Clinical Trial (RCT). Dua basisdata terkemuka, yaitu Pubmed dan
Sciencedirect, digunakan dalam pencarian artikel. Pencarian dilakukan pada tanggal 8 April 2014. Kata
kunci yang digunakanadalah Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor/AND/Valsartan/AND/Heart
Failure. Tahun terbit artikel dibatasi pada rentang 2000-2014.

Setiap artikel yang keluar dari hasil pencarian diseleksi kesesuaiannya berdasarkan judul dan abstrak.
Kriteria inklusi artikel adalah jenis studi RCT, membandingkanefikasiAngiotensin Receptor Neprilysin
Inhibitor dan Valsartan, dan ditulis dalam bahasa Inggris atau Indonesia. Sedangkan kriteria eksklusi
adalah tidak didapatkannya naskah lengkap artikel tersebut. Pencarian mendapatkan satu artikel RCT
oleh Solomon et al. (2013).

Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor AND Valsartan AND Heart Failure

n=7 n = 30 Kriteria inklusi:

1. RCT
2. Angiotensin
Receptor Neprilysin
Seleksi judul dan abstrak Inhibitor
3. Valsartan
4. Gagal Jantung
5. Bahasa Inggris atau
Indonesia
n=1 n=1
Kriteria eksklusi:
1. Naskah lengkap
tidak dapat diakses
Penyaringan artikel dan skrining naskah lengkap

12
 n =2

Dua artikel yang sama

n=1

Gambar1. Diagram alur pencarian dan seleksi artikel

Hasil
Telaah kritis menggunakan perangkat dari OxfordEvidence Based Medicine untuk jenis artikel meta
analisis yang juga dipakai di lingkungan FKUI. Dilakukan penilaian terhadap validitas (validity), hasil
(importance), dan relevansi (applicability) studi agar dapat menjawab pertanyaan klinis.

Solomon, dkk

(2010)

121 pasien dengan pemberian LCZ696

Subjek

120 pasien dengan pemberiann Valsartan

Eksperimen

LCZ696 2x50mg/hari dititrasi hingga 2x200mg/hari

Valsarta 2x40mg/hari dititrasi hingga 2x160mg/hari

Randomisasi Ya

Intention to threat Ya

Blind Ya
Validity

Perlakuan sama Ya

Kesamaan
Ya
karakter

CER 8%
Importance

EER 18%

RRR 12,5%

13
 ARR 10%

NNT 10

Kesamaan
Tidak
domain

Kesamaan terapi Tidak

Applicability

Kesamaan
Ya
outcome

Terapi visible Tidak

Efek samping Tidak

Diskusi
Solomon et all14 (2010) melakukan studi multi-center RCT pada pasien Gagal jantung dengan kelas
fungsional NYHA II-III berusia lebih dari 40 tahun, dengan ejeksi fraksi ventrikel kiri lebih dari 45%, dan
mempunyai tanda gejala gagal jantung (sesak setelah aktivitas, othopnea, paroxysmal dyspnoea, dan
edema perifer). Pasien juga harus memenuhi syarat yaitu terjadi peningkatan kadar NT-proBNP lebih
dari 400pg/ml, dalam terapi diuretic, dan mempunyai tekanan darah sistolik kurang dari 140 mmHg,
eGFR paling sedikit 30mL/min per 1,73m2 dan kadar potassium tidak lebih dari 5,2 mmol/L.

Pasien dikelompokkan secara acak pada dua jenis tatalaksana: LCZ696 atau Valsartan. Studi yang
dilakukan Solomon, dkk melibatkan 301 pasien, yang kemudian dibagi secara acak sebanyak 149 pasien
pada kelompok LCZ696, dan 152 pasien pada kelompok valsartan. Pada akhir penelitian didapatkan
jumlah pasien pada kelompok LCZ696 sebanyak 121 pasien sedangkan pada kelompok Valsartan
sebanyak 120 pasien. Berdasarkan tabel karakteristik pasien, didapatkan karakteristik pasien antar
subgrup serupa.

Sebelum dilakukan randomisasi, pasien harus diberhentikan telrbih dahulu pengobatan ACE
inhibitor dan ARB. Dosis awal pengobatan pada kelompok LCZ696 sebesar 50 mg dua kali sehari dan
kelompok Valsartan 40 mg dua kali sehari. Pasien diberikan pengobatan selama 36 minggu. Sepanjang
waktu tersebut dilakukan titrasi dosis obat sampai tercapai dosis maksimal yaitu sebesar 200 mg dua kali

14
sehari pada kelompok LCZ696 dan 160 mg dua kali sehari pada kelompok Valsartan yang diberikan
selama 2-4 minggu.

Penelitian ini bertujuan untuk melihat perubahan yang terjadi pada kadar NT-proBNP. Selain itu,
terdapat juga tujuan sekunder dari penelitian ini berupa penilaian fungsi jantung menggunakan
echocardiography (menilai volume ventrikel kiri dan fraksi ejeksi, volume atrium kiri, opengukuran
fungsi diastolick), perubahan tekanan darah, serta perubahan kelas fungsional NYHA.Penilaian ini
dilakukan pada saat awal/pertama kali, minggu ke12, dan minggu ke 36 pengobatan.

Penelitian ini memperlihatkan terjadinya perubahan NT-proBNP secara siginifikan bermakna

pada Kelompok LCZ696 dibandingkan dengan kelompok valsartan yang dilihat dari perubahan data pada
awal penelitian dengan data pasien pada waktu 12 minggu penelitian (rasio perubahan
LCZ696/valsartan 0,77; 95 % CI 0,64 -0,92, p = 0,005). Selain itu, terjadi pula penurunan tekanan darah
yang lebih besar pada kelompok LCZ696 dibandingkan dengan kelompok Valsartan (p = 0,001 untuk
sistolik dan p=0,09 untuk tekanan darah diastolik). Namun, pada fungsi dan ukuran ventrikel kiri, fungsi
diastolik, atau kecepatan regurgitasi trikuspid dari awal pengobatan sampai 12 minggu pengobatan tidak
memperlihatkan perubahan yang bermakna.

Selain penilaian pada minggu ke 12, penelitian ini juga melihat perkembangan pasien pada
minggu ke-36. kadar NT-proBNP pada kelompok LCZ696 terjadi penurunannamun tidak terdapat
hubungan yang bermakna antara dua kelompok (p = 0,20). Selain itu, terjadi juga penurunan tekanan
darah yang lebih besar pada kelompok LCZ696 dibandingkanpada kelompok valsartan (p = 0,006 untuk
sistolik dan p = 0,001 untuk tekanan darah diastolik). Volume atrium kiri berkurang signifikan pada
kelompok LCZ696 setelah 36 minggu pengobatan (p = 0,003). Kelas fungsional NYHA mengalami
perbaikan pada 12 minggu namun tidak berpengaruh secara bermakan antara kelompok (p = 0,11),
namun pada minggu ke 36 terjadi peningkatan Kelas NYHA secara bermakna pada kelompok LCZ696
dibandingkan dengan kelompok Valsartan (p = 0,05).

Keamanan dari dua kelompok obat ini tidak jauh berbeda, hal ini dapat dilihat dari efek samping
yang terjadi pada pasien, pada kelompok LCZ696, didapatkan 22 pasien (15%) memiliki satu atau lebih
efek samping yang serius, termasuk satu kematian; sedangkan pada kelompok Valsartan, 30 pasien
(20%) memiliki satu atau lebih serius efek samping, termasuk dua kematian. Namun pada kelompok
LCZ696 terjadi Angiooedemayang tidak perlu perawatan rumah sakit, sedangkan pada kelompok
Valsartan tidak.

15
 Dengan demikian, studi yang dilakukan Solomon, dkk, memperlihatkan pada pasien gagal jantung
dengan preserved ejection fractionpenggunaan angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696
menurunkan kadar NT-proBNP lebih besar dibadingkan Valsartan pada 12 minggu pengobatan, dan
memiliki hubungan dengan remodeling atrium kiri dan peningkatan kelas fungsional NYHA pada minggu
36 pengobatan, serta pada minggu ke 36, serta secara konsisten dengan hipotesis bahwa LCZ696
menurunkan tekanan ventrikuler kiri dan ketegangan dinding ventrikel. Studi ini memperlihatkan bahwa
LCZ696 efek yang menguntungkan pada pasien gagal jantung.

Kesimpulan dan Saran

Berdasarkan artikel yang ditelaah kritis, maka dapat disimpulkan bahwa penggunaan LCZ969 pada
pasien gagal jantung dengan preserved ejection fraction memiliki efek yang menguntungkan untuk
pasien yaitu: meningkatkan kelas fungsional NYHA pada 36 minggu pengobatan, dan penurunan NT-
proBNP lebih besar pada 12 minggu pengobatan, serta dapat ditoleransi dengan baik. Maka disarankan
untuk dilakukan penelitian serupa pada populasi yang lebih besar termasuk populasi dari Indonesia,
serta untuk melihat apakah terdapat efek samping yang akan terjadi apabila digunakan secara luas.

16
Daftar Pustaka
1. Zile MR, Baicu CF, Gaasch WH. Diastolic heart failureabnormalities in active relaxation and
passive stiff ness of the leftventricle. N Engl J Med 2004; 350: 195359.
2. Borlaug BA, Paulus WJ. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology,
diagnosis, and treatment. Eur Heart J 2011; 32: 67079.
3. Solomon DS, Zile M, Pieske B, Voors A, Shah A, et all. The angiotensin receptor neprilysin
inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind
randomized controlled trial. Lancet 2012; 380: 1387-95
4. Martinez-Rumayor A, Richard AM, Burnett JC, Januzzi JC. Biology of the natriuretic peptides. Am
J Cardiol 2008; 101 (suppl): 3A8A.
5. Potter LR, Abbey-Horsch S, Dickey DM. Natriuretic peptides,their receptors and cyclic guanosine
monopohosphate-dependent signaling functions. Endocr Rev 2006; 27: 4772.
6. Gardner DG, Chen S, Glenn DJ, et al. Molecular biology of the natriuretic peptide system:
implications for physiology and hypertension. Hypertension 2007; 49: 41926.

17