BUKU AJAR BIOKIMIA

METABOLISME XENOBIOTIK
PETUNJUK UNTUK MAHASISWA KEDOKTERAN

Amallia N. Setyawati
Bagian Biokimia
Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
 BUKU AJAR

METABOLISME XENOBIOTIK
Petunjuk untuk Mahasiswa Kedokteran

Disusun oleh :

Amallia N Setyawati

BAGIAN BIOKIMIA

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS DIPONEGORO

SEMARANG
 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Tuhan YME, yang telah melimpahkan
rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan buku ajar:
Metabolisme Xenobiotik yang merupakan bagian dari seri bahan ajar kuliah
Biokimia.
Buku ini kami susun dengan tujuan untuk membantu mahasiswa kedokteran di
tingkat semester awal dalam mempelajari mata kuliah Biokimia.
Harapan penulis bahwa dengan mempelajari buku ini dan mengikuti petunjuk
serta saran yang ada dalam buku ini, mahasiswa dapat memahami prinsip-prinsip
Biokimia di dalam regulasi Metabolisme Xenobiotik dan dapat mengaplikasikannya
pada pemahaman konsep klinis.
Penulis menyadari bahwa tak ada gading yang tak retak, bahwa segala sesuatu
ada kekurangannya termasuk buku ini. Oleh karena itu sangat diharapkan berbagai saran
dan kritik dari pembaca untuk menyempurnakan buku ini.
Akhirnya penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu
dalam penulisan buku ini.

Semarang, September 2011

Penulis
 TINJAUAN SUB POKOK BAHASAN

1. Deskripsi singkat subpokok bahasan metabolisme xenobiotik diselenggarakan

dengan tatap muka 2x50 menit pada semester III (Biokimia II), di dalam tatap muka
mahasiswa diberikan materi dasar digesti. Prasarat mengikuti mata kuliah ini mahasiswa
harus telah mengikuti mata kuliah Biologi Kedokteran, Kimia Kedokteran, dan Biokimia I.
2. Kegunaan subpokok bahasan metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat mengerti
dasar-dasar xenobiotik yang berguna tubuh manusia, berbagai proses, konsep serta
prinsip biokimia yang berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan
terapeutik, farmasi, toksikologi, managemen kanker dan kecanduan obat.
3. Tujuan Intruksional umum, setelah mengikuti mata kuliah mahasiswa diharapkan
dapat memahami dan menjelaskan tentang struktur, fungsi dan peran berbagai
molekul penyusun tubuh manusia, berbagai proses, konsep serta prinsip biokimia
yang berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan terapeutik,
farmasi, toksikologi, managemen kanker dan kecanduan obat.
4. Susunan atau urutan bahan ajar :
a. Pendahuluan metabolisme xenobiotik
b. Intisari reaksi metabolisme xenobiotik
c. Fase I metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim yang
berperan, interaksi
d. Fase II metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim yang
berperan, interaksi
e.Reaksi toksik metabolisme xenobiotik
f. Senarai
h. Daftar Pustaka
i. Latihan soal
j. Umpan balik dan tindak lanjut
k. Ringkasan
l. Kunci Jawaban
m. Tugas Mandiri
5. Petunjuk bagi mahasiswa untuk mempelajari bahan ajar :
a. Membaca bahan ajar dengan seksama.
b. Membuat skema hubungan pada masing-masing subtopik.
c. Mengerjakan latihan soal di akhir bahan ajar, (Tes disajikan dalam bahasa
Inggris dan bahasa Indonesia dengan tujuan memperkenalkan istilah
kepada mahasiswa ketika mempelajari naskah text book).
d. Mengerjakan dan mengumpulkan tugas mandiri sebelum ujian akhir
semester.
e. Pertanyaan/ketidak-jelasan dalam materi dapat merujuk pada buku ajar
referensi atau dengan mengirim email pertanyaan ke:
amallianuggetsiana@yahoo.com.
Materi tutorial tersedia online pada weblog staf:
http://staff.undip.ac.id/fk/amallia_setyawati/
 DAFTAR ISI

PENDAHULUAN
Deskripsi singkat mata kuliah
Relevansi mata kuliah
Standar Kompetensi Dasar
Standar Kompetensi Khusus
Kompetensi dasar, indikator
PENYAJIAN BAHAN AJAR
Pendahuluan metabolisme xenobiotik
Intisari reaksi metabolisme xenobiotik
Fase I metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim
Fase II metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim
Senarai
Daftar Pustaka
PENUTUP
Tes formatif MCQ & clinically oriented cases
Umpan balik
Tindak lanjut
Ringkasan
Kunci jawaban tes formatif
Tugas mandiri
SUPLEMEN KORELASI KLINIS XENOBIOTIK
 PENDAHULUAN

1.1 DESKRIPSI SINGKAT :

Subpokok bahasan ini mengajak Anda memahami prinsip-prinsip Biokimia
yang erat hubungannya dengan metabolisme senyawa asing (xenobiotik).
Pemahaman mengenai metabolisme xenobiotik merupakan dasar dalam
menjelaskan prinsip farmakologi dan terapeutik, farmasi, toksikologi, managemen
kanker dan kecanduan obat.
1. 2 MANFAAT MATA KULIAH:
Manusia dewasa ini semakin rentan terhadap berbagai paparan senyawa
kimia termasuk di antaranya obat, polutan, penyedap makanan. Pemahaman
mengenai bagaimana xenobiotik ditangani pada level seluler penting di dalam
mempelajari bagaimana suatu kerusakan kimiawi dapat muncul sebagai akibat
paparan senyawa asing tersebut.
1.3 TUJUAN INSTRUKSIONAL UMUM :
Setelah menyelesaikan subpokok bahasan mata kuliah (akhir semester) Anda
diharapkan sudah mampu menjelaskan struktur, fungsi dan peran berbagai molekul
penyusun tubuh manusia, berbagai proses, konsep serta prinsip biokimia yang
berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan terapeutik, farmasi,
toksikologi, managemen kanker dan kecanduan obat.
1.4 TUJUAN INSTRUKSIONAL KHUSUS
1. Mahasiswa dapat menjelaskan kepentingan biomedis metabolisme xenobiotik
2. Mahasiswa dapat mengidentifikasi organ yang terlibat dalam metabolisme
xenobiotik
3. Mahasiswa dapat menyebutkan fase-fase dalam metabolisme xenobiotik
4. Mahasiswa dapat menjelaskan prinsip biokimia fase I metabolisme xenobiotik
5. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang terlibat dalam fase I metabolisme
xenobiotik
6. Mahasiswa dapat menjelaskan isoform sitokrom P450 dan hubungannya
dengan interaksi antar obat
7. Mahasiswa dapat menjelaskan prinsip biokimia fase II metabolisme xenobiotik
8. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang terlibat dalam fase II
metabolisme xenobiotik
 9. Mahasiswa dapat menjelaskan reaksi terhadap xenobiotik (farmakodinamik,
karsinogenik, dan imunologik)
10. Mahasiswa dapat menjelaskan aplikasi klinis metabolisme xenobiotik

1.5 KOMPETENSI DASAR dan INDIKATOR

KOMPETENSI DASAR INDIKATOR

Mahasiswa dapat 1. Menyebutkan kepentingan metabolisme
menjelaskan kepentingan xenobiotik (additif, polutan, dst)
biomedis metabolisme 2. Menyebutkan keterkaitan metabolisme
xenobiotik xenobiotik terhadap farmakologi dan
terapeutik, farmasi, toksikologi, managemen
kanker dan kecanduan obat
Mahasiswa dapat 1. Mahasiswa dapat menyebutkan organ yang
mengidentifikasi organ terlibat dalam metabolisme xenobiotik
yang terlibat dalam 2. Mahasiswa dapat menunjukkan lokasi organ
metabolisme xenobiotik tempat terjadinya metabolisme xenobiotik
Mahasiswa dapat 1. Mahasiswa dapat menyebutkan
menjelaskan fase-fase definisi/kegunaan fase 1
dalam metabolisme 2. Mahasiswa dapat menyebutkan
xenobiotik definisi/kegunaan fase 2
Mahasiswa dapat 1. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksi
menjelaskan prinsip utama, hidroksilasi
biokimia fase I 2. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksi
metabolisme xenobiotik lainnya seperti deaminasi, dehalogenasi,
desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi dan
reduksi.
Mahasiswa dapat 1. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang
menjelaskan enzim yang berperanan terhadap reaksi utama,
terlibat dalam fase I hidroksilasi
metabolisme xenobiotik 2. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang
berperanan dalam reaksi lainnya seperti
deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi,
epoksidasi, peroksigenasi dan reduksi.
Mahasiswa dapat 1. Mahasiswa dapat menyebutkan karakteristik
menjelaskan isoform enzim monooksigenase atau sitokrom P450
sitokrom P450 dan 2. Mahasiswa dapat xenobiotik yang berperan
hubungannya dengan dalam induksi/inhibisi enzim sitokrom P450
interaksi antar obat
Mahasiswa dapat 1. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksi utama
menjelaskan prinsip fase II UDP-glucoronosyl transferase (UDPG
biokimia fase II transferase), glukuronidasi, sulfasi, konjugasi
metabolisme xenobiotik glutation
2. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksi lain
fase II: Asetilasi, metilasi
Mahasiswa dapat 1. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang
menyebutkan enzim yang berperanan terhadap reaksi utama fase II
terlibat dalam fase II UDP-glucoronosyl transferase (UDPG
metabolisme xenobiotik transferase), glukuronidasi, sulfasi, konjugasi
glutation
2. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang
berperanan reaksi lain fase II: Asetilasi,
metilasi
Mahasiswa dapat Mahasiswa dapat menyebutkan pengaruh
menjelaskan reaksi metabolisme xenobiotik yang dapat
terhadap xenobiotik mengakibatkan cedera sel, berikatannya
(farmakodinamik, hapten, dan mutasi
karsinogenik, dan
imunologik)
Mahasiswa dapat Mahasiswa dapat menyebutkan pengaruh
menjelaskan aplikasi klinis metabolisme xenobiotik di dalam aplikasi klinis
metabolisme xenobiotik khususnya pada pengaruh interaksi antar obat

.
 PENYAJIAN

METABOLISME XENOBIOTIK
Xenobiotik adalah bahan kimia yang ditemukan dalam organisme, tetapi tidak
diharapkan untuk diproduksi atau terdapat di dalamnya, atau mereka adalah bahan
kimia yang ditemukan dalam konsentrasi yang lebih tinggi dari biasanya. Terdapat
lima proses kemungkinan penyerapan usus xenobiotik, mereka transpor aktif, difusi
pasif, pinositosis, filtrasi melalui "pori-pori" dan penyerapan limfatik. Sejumlah faktor
yang dapat mengubah tingkat penyerapan xenobiotik yang meliputi diet, motilitas
usus, gangguan gastro flora usus, perubahan dalam laju pengosongan lambung,
usia, dan tingkat disolusi. Xenobiotik yang dimetabolisme oleh biotransformasi atau
reaksi detoksifikasi dan mereka dikelompokkan ke dalam fase satu dan fase dua
reaksi. Fase pertama reaksi berupa reaksi oksidasi satu meliputi reaksi reduksi,
hidrolisis dan fasekedua berupa sulfasi, asetilasi, metilasi dan konjugasi dengan
asam glukuronat, glutation dan glisin. Ekskresi terjadi melalui urin xenobiotik, napas
feses, dan keringat.
Xenobiotik (Gk xenos asing) merupakan semua senyawa yang asing bagi tubuh
(obat, zat aditif, lain-lain).

Rute Masuk Digesti Metabolisme

Inhalasi
Transdermal
Intravena

Gambar 1. Skema ilustrasi masuknya senyawa asing ke dalam tubuh

Gambar 2. Beragam zat/senyawa asing yang dapat masuk ke dalam tubuh

Kelas utama xenobiotik antara lain obat-obatan, karsinogen kimiawi, dan beragam
senyawa lainnya seperti polychlorinated biphenyls (PCBs) dan insektisida tertentu.
Terdapat lebih dari 200.000 persenyawaan yang dihasilkan oleh lingkungan. Banyak
dari persenyawaan ini yang dimetabolisme di dalam hati. Terdapat kurang lebih 30
jenis enzim berbeda yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik.

Gambar 3. Golongan enzim yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik

Metabolisme xenobiotik terbagi menjadi dua fase:

Gambar 4. Intisari skematis metabolisme xenobiotik

INTISARI REAKSI METABOLISME XENOBIOTIK

(1)Fase I, reaksi utamanya berupa hidroksilasi, yang dikatalisis oleh beberapa
monooksigenase atau sitokrom P450. Hidroksilasi dapat menghentikan aksi obat,
walaupun tidak selalu. Selain reaksi hidroksilasi terdapat beberapa reaksi lainnya
seperti deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi dan reduksi.
Reaksi yang melibatkan juga proses hidrolisis (dikatalisis oleh esterase) dan
terdapat juga beberapa reaksi non P-450 yang tidak muncul pada fase-1.
(2) Fase-2, senyawa yang terhidroksilasi pada fase-1 kemudian dikonversi dengan
enzim khusus menjadi beragam metabolit polar dengan konjugasi terhadap asam
glukoronat, glutation, asam amino, atau metilasi.
Tujuan keseluruhan dari dua fase metabolisme xenobiotik adalah untuk
meningkatkan kelarutan di dalam air (water solubility/hidrofilik) dan dengan demikian
akan mempermudah ekskresi melalui ginjal. Xenobiotik yang hidrofobik akan
bertahan di dalam jaringan adiposa tanpa batas waktu kecuali diubah menjadi
bentuk yang lebih polar. Pada kasus tertentu, reaksi metabolik fase 1 akan
mengubah xenobiotik dari senyawa inaktif menjadi senyawa aktif biologis.Konjugasi
pada fase II juga dapat meningkatkan aktivitas biologis xenobiotik.
FASE I METABOLISME XENOBIOTIK

Hidroksilasi Hidroksilasi
Monooksigenase Deaminasi
Sitokrom P450 Dehalogenasi
Desulfurasi
Epoksidasi
Peroksigenasi
Reduksi
Gambar 5. Reaksi fase I mengubah xenobiotik dari inaktif menjadi senyawa aktif.
Merupakan reaksi detoksifikasi dan aktivasi

Isoform sitokrom P450 melaksanakan serangkaian xenobiotik pada

metabolisme fase-1
1. Enzim yang bertanggung-jawab dikenal sebagai monooksigenase atau sitokrom
P450, genom manusia mengkode paling tidak sejumlah 14 famili dari enzim ini.
Terdapat sejumlah 35-60 sitokrom yang berbed. Reaksi ini dikatalisis oleh
monooksigenase (sitokrom P450) sesuai dengan reaksi sebagai berikut:
 RH: di atas mewakili sejumlah xenobiotik termasuk obat, karsinogen, pestisida,
produk petroleum, dan polutan (seperti campuran PCB). Senyawa lainnya,
senyawa endogen, seperti steroid, eikosanoid, asam lemak, dan retinoid.
Substrat yang ada umumnya bersifat lipofilik dan menjadi hidrofilik melalui reaksi
hidroksilasi. Sitokrom P450, dikenal sebagai biokatalis yang paling luas
bekerjanya.
Telah ditunjukkan bahwa penggunaan 18O2 yang melepas 1 atom oksigen
memasuki R-OH dan 1 atom memasuki air. Reaksi yang dikatalisis oleh sitokrom
P450 dapat ditunjukkan sebagai berikut:
Substrat yang ada umumnya bersifat lipofilik dan menjadi hidrofilik melalui reaksi
hidroksilasi. Sitokrom P450, dikenal sebagai biokatalis yang paling luas
bekerjanya.Telah ditunjukkan bahwa penggunaan 18O2 yang melepas 1 atom
oksigen memasuki R-OH dan 1 atom memasuki air. Reaksi yang dikatalisis oleh
sitokrom P450 dapat ditunjukkan sebagai berikut:
Reduced cytochrome P450 Oxidized cytochrome P450
RH + O2 R-OH + H2O

Isoform Sitokrom P450 menyusun superfamili heme yang mengandung enzim.

Berikut ini beberapa hal terkait dengan sitokrom P450,

(1) Karena sejumlah besar isoform telah ditemukan, diperlukan adanya sistem
nomenklatur yang sistematis untuk isoform P450 dan ge-nya. Hal ini tersedia
dan luas dipergunakan berdasarkan struktur homologi. Simbol CYP
menunjukkan singkatan sitokrom. Sistem nomenklatur yang dipergunakan
adalah:CYP(famili)Y(subfamili). Dinyatakan sebagai famili: bila memiliki
homologi kemiripan sekuensing sebesar 40%, sedangkan subfamili yang sama
bila memiliki kemiripan 55%.
(2) Seperti hemoglobin, tersusun atas hemeprotein.
(3) Terdistribusi luas pada beragam spesies.
(4) Terdapat dalam jumlah terbanyak di liver dan usus halus, tetapi diperkirakan
ada pada seluruh jaringan. Pada liver dan jaringan lainnya, hadir pada membran
 halus retikulum endoplasama, yang menyusun bagian fraksi mikrosomal. Pada
sistem mikrosomal hepatik, sitokrom P450 tersusun atas 20% dari total protein.
Pada kelenjar adrenal, ditemukan di mitokondria sama seperti pada retikulum
endoplasma, beragam enzim hidroksilase yang ada dalam organ memiliki peran
dalam biosintesis kolesterol dan steroid. Sistem mitokondrial sitokrom P450
berbeda dari sistem mikrosomal menggunakan NADP yang berikatan dengan
NADP-flavoprotein, adrenodoxin reduktase dan protein besi-sulfur non-heme.
Sebagai tambahan, isoform P450 terlibat dalam biosintesis steroid yang lebih
terbatas dalam spesifisitas substratnya.
(5) Paling tidak terdapat sejumlah enam sitokrom P450 yang ada di dalam retikulum
endoplasma di liver manusia.
(6) NADPH dan bukan NADH yang terlibat dalam mekanisme reaksi sitokrom P450.
Enzim yang menggunakan NADPH untuk menghasilkan sitokrom P450.
(7) Lipid juga merupakan komponen sistem sistem sitokrom P450. Lipid yang sesuai
merupakan jenis fosfatidilkolin, di mana lipid terutama terdapat pada membran
retikulum endoplasma.
(8) Kebanyakan bentuk sitokrom P450 juga dapat diinduksi, sebagai contoh
pemberian fenobarbital dari obat lainnya dapat menyebabkan hipertrofi smooth
endoplasmic reticulum dan kenaikan jumlah sitokrom dalam kurun waktu 4-5
hari. Mekanisme induksi telah dipelajari secara khusus dan meluas dan pada
banyak kebanyakan kasus dapat meningkatkan jumlah sitokrom P450 dalam 4-5
hari.
Induksi sitokrom P450 memiliki peranan penting dalam pemahaman akan
interaksi obat. Sebagai gambaran, adalah ketika pasien mengkonsumsi
antikoagulan warfarin untuk mencegah terjadinya cendalan darah. Obat ini
dimetabolisme oleh CYP2C9. Jika pada saat yang bersamaan, pasien tersebut
juga mengkonsumsi fenobarbital akan tetapi tidak mendapatkan penyesuaian
dosis warfarin. Maka kurang-lebih dalam 5 hari, level CYP2C9 di dalam hati
akan meningkat dan akibatnya dosis obat menjadi tidak cukup. Sehingga dosis
harus ditingkatkan agar warfarin tetap efektif. Hal ini tentunya akan menjadi
permasalahan di kemudian hari saat fenobarbital tiba-tiba dihentikan. Pasien
akan berada pada resiko perdarahan mengingat bahwa warfarin dosis tinggi
tersebut akan lebih aktif bila dibandingkan dengan kondisi sebelumnya, sebab
 bila konsumsi fenobarbital diturunkan maka level CYP2C9 akan menurun
segera.
Contoh lainnya adalah induksi enzim CYP2E2, yang diinduksi oleh konsumsi
etanol. Hal ini menjadi perhatian ketika P450 juga memetabolisme zat-zat yang
dikenal sebagai karsinogen. Sehingga jika aktivitas CYP2E1 meningkat akibat
induksi menjadikan peningkatan resiko karsinogen sebagai akibat paparan
terhadap zat tersebut.
Polycyclic aromatik hidrokarbon (PAH) dan terkait molekul, karena alasan ini
mereka sebelumnya disebut aromatik hidrokarbon hydroxylases (AHHs).
P450 menunjukkan polimorfisme adalah CYP2D6, yang terlibat dalam
metabolisme debrisoquin (obat antihipertensi dan sparteine (sebuah
antiarrhythmic dan obat oxytoxic). Polimorfisme tertentu dari CYP2D6
menyebabkan metabolisme yang menurun dan berbagai obat-obatan lainnya
sehingga mereka dapat terakumulasi dalam tubuh, sehingga dapat terjadi
konsekuensi tak diinginkan. Polimorfisme lain yang menarik adalah bahwa dari
CYP2A6, yang terlibat dalam metabolisme nikotin. Tiga alel CYP2A6 telah
diidentifikasi: jenis wild dan dua null atau alel tidak aktif. Telah dilaporkan bahwa
individu dengan alel null, yang memiliki gangguan metabolisme nikotin, yang
tampaknya lebih tergantung rokok. Orang-orang ini memiliki konsentrasi asap
nikotin kurang, mungkin karena pada mereka darah dan otak dan konsentrasi
nikotin tetap ditinggikan lagi dibandingkan individu dengan alel wild type.
Menjadikan pemikiran untuk membantu, mencegah, dan mengurangi
ketergantungan nikotin.

Tabel 1. Isozim sitokrom P450, subtrat, induser dan inhibitornya

FASE II METABOLISME XENOBIOTIK
Pada tahap 1 reaksi, xenobiotik umumnya dikonversi lebih polar, derivatif
dihidroksilasi. Pada tahap 2 reaksi, derivatif ini terkonjugasi dengan molekul seperti
asam glukuronat, sulfat, atau glutation. Hal ini membuat lebih larut dalam air, dan
pada akhirnya diekskresikan dalam urin atau empedu.

A. GLUKURONIDASI
Bilirubin glukuronidasi dibahas dalam bab Biokimia sebelumnya; reaksi dimana
xenobiotik yang terglukuronidasi pada dasarnya sama. UDP-glukuronat Asam
adalah donor glucuronyl, dan berbagai glucuronosyltransferass, hadir dalam kedua
endoplasma retikulum dan sitosol, adalah katalis. Molekul seperti 2-
acetylaminofluorene (karsinogen), anilin, benzoat asam, meprobamate (obat
penenang), fenol, dan steroid.
Sifat-sifat dari sitokrom 450 antara lain: Terlibat dalam tahap I dari metabolisme
xenobiotik, termasuk mungkin 50% dari obat yang diberikan untuk manusia. Terlibat
dalam metabolisme banyak senyawa endogen (Misalnya, steroid). Semua
hemoprotein. Sering menunjukkan spesifisitas substrat yang luas, sehingga
bertindak atas banyak senyawa; akibatnya, P450 berbeda mungkin mengkatalisasi
pembentukan produk yang sama. Katalis yang serbaguna, mungkin mengkatalis
sekitar 60 jenis reaksi. Ditemukan di sebagian besar di hati tapi juga pada semua
jaringan, termasuk usus kecil, otak, dan paru-paru. Terletak di retikulum endoplasma
halus atau di mitokondria (hormon steroidogenik). Dalam beberapa kasus, produk
mereka mutagenik atau karsinogenik. Memiliki banyak massa molekul sekitar 55
kDa. Banyak diinduksi, sehingga merupakan salah satu penyebab interaksi obat.

Gambar 6. Reaksi glukuronidasi

Aktivitas dapat berubah dalam jaringan yang sakit (misalnya, sirosis), mempengaruhi
metabolisme obat, genotipe profil P450 pasien (misalnya, untuk mendeteksi
polimorfisme) mungkin di masa depan terapi obat steroid banyak yang diekskresikan
sebagai glukoronida. Glukuronat yang mungkin melekat pada oksigen, nitrogen, atau
belerang kelompok substrat yang digunakan. Glukoronidase merupakan reaksi yang
paling sering terkonjugasi pada fase II.

B. SULFASI
Beberapa alkohol, arylamines, dan fenol adalah sulfat. Donor sulfat dalam dan
lainnya terlibat dalam reaksi sulfasi biologis (misalnya, sulfation steroid,
glukosaminoglikan, glycolipids, dan glikoprotein) adalah adenosin 3-fosfat- 5-
phosphosulfate (Pap) ; ini senyawa yang disebut "sulfat aktif."

Sifat-sifat dari sitokrom 450 antara lain: Terlibat dalam tahap I dari metabolisme
xenobiotik, termasuk mungkin 50% dari obat yang diberikan untuk manusia. Terlibat
dalam metabolisme banyak senyawa endogen (Misalnya, steroid). Semua
hemoprotein. Sering menunjukkan spesifisitas substrat yang luas, sehingga
bertindak atas banyak senyawa; akibatnya, P450 berbeda mungkin mengkatalisasi
pembentukan produk yang sama. Katalis yang serbaguna, mungkin mengkatalis
sekitar 60 jenis reaksi. Ditemukan di sebagian besar di hati tapi juga pada semua
jaringan, termasuk usus kecil, otak, dan paru-paru. Terletak di retikulum endoplasma
halus atau di mitokondria (Hormon steroidogenik). Dalam beberapa kasus, produk
mereka mutagenik atau karsinogenik. Memiliki banyak massa molekul sekitar 55
kDa. Banyak diinduksi, sehingga merupakan salah satu penyebab interaksi obat.
Aktivitas dapat berubah dalam jaringan yang sakit (misalnya, sirosis), mempengaruhi
metabolisme obat, genotipe profil P450 pasien (misalnya, untuk mendeteksi
polimorfisme) mungkin di masa depan terapi obat steroid banyak yang diekskresikan
sebagai glukoronida. Glukoronat yang mungkin melekat pada oksigen, nitrogen, atau
belerang kelompok substrat yang digunakan. Glukoronidase merupakan reaksi yang
paling sering terkonjugasi pada fase II.
B. SULFASI
Beberapa alkohol, arylamine, dan fenol adalah sulfat. Donor sulfat dalam dan
lainnyaterlibat dalam reaksi sulfasi biologis (misalnya, sulfation steroid,
glukosaminoglikan, glycolipids, dan glikoprotein) adalah adenosin 3-fosfat- 5-
phosphosulfate (Pap) ; ini senyawa yang disebut "sulfat aktif."

Asam amino+ GSH asam amino - asam amino glutamil + Cysteinylglycine

Gambar 7.
Konjugasi sulfat

Reaksi ini membantu mentransfer asam amino tertentu di seluruh membran plasma,
asam amino yang kemudian terhidrolisis dari kompleks dengan GSH dan yang GSH
yang diresintesis dari cysteinylglycine. Enzim mengkatalisis reaksi atas adalah -
glutamyltransferase (GGT). Hal ini hadir dalam plasma membran sel tubular ginjal
dan sel ductal empedu, dan dalam retikulum endoplasma dari hepatosit. enzim
memiliki nilai diagnostik karena dilepaskan ke darah dari sel-sel hati pada berbagai
penyakit hepatobilier.

C. KONJUGASI DENGAN GLUTATION

Glutation (-glutamil-cysteinylglycine) adalah sebuah tripeptide terdiri dari asam
glutamat, sistein, dan glisin (Glutation yang biasa disingkat GSH (karena kelompok
sulfhidril dari sistein nya, yang merupakan bagian molekul). Sejumlah dari xenobiotik
elektrofilik berpotensi beracun (seperti karsinogen tertentu) adalah konjugasi ke
nukleofilik GSH dalam reaksi yang dapat direpresentasikan sebagai berikut:
R+GSHR-S-G
dimana R = sebuah elektrofilik xenobiotik. Enzim-enzim katalis reaksi ini disebut
Stransferase glutation dan hadir dalam jumlah tinggi di hati, sitosol dan dalam jumlah
yang lebih rendah di jaringan lain. Sebuah variasi glutation-transferase S hadir
dalam jaringan manusia. Mereka menunjukkan kekhasan substrat yang berbeda dan
dapat dipisahkan dengan teknik ektroforesis dan lainnya. Jika xenobiotik berpotensi
beracun tidak terkonjugasi untuk GSH, mereka akan bebas untuk berikatan kovalen
dengan DNA, RNA, atau protein sel dan dapat sehingga menyebabkan kerusakan
sel yang serius. GSH Oleh karena itu sebuah mekanisme pertahanan penting
terhadap racun tertentu senyawa, seperti beberapa obat-obatan dan karsinogen.
Gambar 8. Konjugasi glutation

Gugus glutamil dan glycinyl milik kelompok glutation dikeluarkan oleh enzim khusus,
dan kelompok asetil (sumbangan dari asetil- CoA) ditambahkan ke grup amino dari
sisa cysteinyl bagian. Senyawa yang dihasilkan adalah mercapturic asam, sebuah
konjugasi L-acetylcysteine, yang kemudian diekskresikan dalam urin. Glutation
memiliki fungsi penting lainnya dalam sel manusia terlepas dari perannya dalam
metabolisme xenobiotik.

D. Reaksi LAINNYA

Dua reaksi lainnya yang paling penting adalah asetilasi dan metilasi.
1. Asetilasi:
X + Asetil-KoA
X + Asetil-KoA
Asetil transferase

X: reaksi xenobiotik
Sifat polimorfisme enzim TOKSIK
X + Asetil-KoA Asetil-X + KoA

dimana X merupakan xenobiotik. Adapun asetilasi lain reaksi, asetil-KoA (asetat

aktif) adalah donor asetil. Reaksi-reaksi ini dikatalisis oleh acetyltransferase hadir
dalam sitosol dari berbagai jaringan, khususnya hati. Obat isoniazid, digunakan
dalam pengobatan TB, termasuk golongan asetilasi. Polimorfik jenis
acetyltransferase ada, sehingga individu yang diklasifikasikan sebagai acetylators
cepat atau lambat, dan pengaruh laju pembersihan obat-obatan seperti isoniazid dari
darah.
2. Metilasi
Sedikit xenobiotik yang dikenakan metilasi oleh methyltransferase, menggunakan S-
adenosylmethionine sebagai donor metil, menyebabkan induksi enzim.Metabolit
xenobiotik tertentu dapat menghambat atau merangsang kegiatan enzim
metabolisme xenobiotik. Sekali lagi, ini dapat mempengaruhi dosis obat-obatan
tertentu yang diberikan kepada pasien. Berbagai penyakit (misalnya, sirosis hati)
dapat mempengaruhi aktivitas obat-metabolisme enzim, kadang-kadang yang
memerlukan penyesuaian berbagai dosis obat untuk pasien dengan gangguan ini.
RESPON METABOLISME XENOBIOTIK
Benzo[]piren memerlukan aktifasi Monooksigenase Karsinogenik
(tidak langsung)
Senyawa yang mengalami Alkilasi langsung bereaksi dengan DNA
(Karsinogenik langsung)

Monooksigenase

Substrat Prokarsinogen Senyawa Epoksida

Epoksida + H2O Dihidrodiol (tidak reaktif)

Epoksida hidroksilase

Mo nooksigenase
Epoksida Hidrol
Gambar 9. Penguraian H2O2 (Enzim: Glutation peroksidase)

Xenobiotik tertentu sangat beracun bahkan pada tingkat yang rendah (Misalnya,
sianida).
Di sisi lain, ada beberapa xenobiotik, termasuk obat. Efek samping xenobiotik dapat
dibagi menjadi 3:
Yang pertama adalah sel cedera (sitotoksik), yang dapat mengakibatkan kematian
sel. Ada banyak mekanisme di mana xenobiotik melukai sel-sel.
Gambar 10. Reaksi toksik xenobiotik

Keterangan Gambar:
Pengikatan kovalen dengan Makromolekul Sel Merusak DNA, RNA dan
Protein
Hapten merangsang produksi Antibodi Kerusakan sel akibat mekanisme
imunologi
Reaksi antara spesies Karsinogen kimiawi yg aktif dg DNAKanker.

Sasaran ini mencakup makromolekul DNA, RNA, dan protein. Jika makromolekul
untuk yang mengikat xenobiotik reaktif sangat penting bagi kelangsungan hidup sel
jangka pendek, misalnya, protein atau enzim yang terlibat dalam beberapa fungsi
seluler kritis seperti fosforilasi atau pengaturan dari permeabilitas dari membran
plasma, maka efek pada tingkat seluler bisa jadi lebih berat.
Kedua, spesies reaktif dari xenobiotik mungkin mengikat protein, mengubah
antigenisitas nya. Xenobiotik juga dapat menghasilkan hapten, molekul kecil yang
dengan sendirinya tidak merangsang sintesis antibodi tapi akan tetapi bergabung
dengan antibodi bila terbentuk. Antibodi yang dihasilkan kemudian dapat merusak
sel.
Ketiga, reaksi spesies diaktifkan karsinogen kimia dengan DNA dianggap sangat
penting dalam karsinogenesis kimia. Beberapa bahan kimia (misalnya, benzo []
pyrene) memerlukan aktivasi oleh monooxygenase dalam retikulum endoplasma
untuk menjadi karsinogenik (Disebut karsinogen tidak langsung). Kegiatan dari
monooksigenase dan lainnya enzim yang memetabolisme xenobiotik dalam
retikulum endoplasma dengan demikian membantu untuk menentukan apakah
senyawa tersebut menjadi karsinogenik atau "didetoksifikasi." Bahan kimia lainnya
(Misalnya, berbagai agen alkylating) dapat bereaksi secara langsung (direct
karsinogen) dengan DNA tanpa menjalani aktivasi intraseluler.
Enzim epoksida hidroksilase penting untuk diketahui suatu efek protektif terhadap
karsinogen tertentu. Produk monooksigenase pada beberapa substrat prokarsinogen
adalah epoksida. Epoksida sangat reaktif dan mutagenik atau karsinogenik atau
keduanya. Hidrolase epoksida seperti sitokrom P450, juga ada pada membran RE.
DNA probe mampu mendeteksi mereka akan disintesis, memungkinkan skrining
individu untuk polimorfisme yang berpotensi membahayakan sebelum memulai
terapi obat. Sebagai struktur protein yang relevan dan polimorfisme mereka
diungkapkan, membangun model dan teknik lainnya akan mengizinkan desain obat
yang memperhitungkan normal protein target dan polimorfisme mereka. Pada
setidaknya sampai batas tertentu, obat-obatan akan dibuat khusus untuk individu
berdasarkan profil genetik mereka. Era baru rancangan obat dibangun di atas
informasi yang diperoleh dari genomik dan proteomik.

SENARAI
DNA DNA (bahasa Inggris deoxyribonucleic acid), adalah
sejenis asam nukleat yang tergolong biomolekul utama
penyusun berat kering setiap organisme. Di dalam sel,
DNA umumnya terletak di dalam inti sel.
Deaminasi Suatu reaksi kimiawi pada metabolisme yang melepaskan
gugus amina dari molekul senyawa asam amino.
Dehalogenasi Tindakan untuk menghilangkan halogen dari bahan kimia
berbahaya atau terkontaminasi dengan membuat
menjadi kurang beracun.
Desulfurasi Proses penghilangan unsur belerang (sulfur).
Hidrofilik Senyawa yang dapat berikatan dengan air karena
bentuknya yang polar.
Hidroksilase Salah satu dari kelompok enzim yang mengkatalisis
pembentukan gugus
hidroksil pada substrat dengan penggabungan satu atom
 (monooxygenase) atau dua atom (dioxygenase) oksigen
dari O2.
Konjugasi Reaksi di mana terbentuknya ikatan ganda atau triple
dalam senyawa kimia, dengan delokalisasi elektron yang
sesuai, bagian dari molekul.
Peroksidase Suatu enzim yang mengkatalisis transfer oksigen dari
hidrogen peroksida untuk substrat yang sesuai dan
dengan demikian mengoksidasi substrat.

DAFTAR PUSTAKA
1. Devlin T. M., Textbook of Biochemistry with Clinical Correlation Sixth Edition,
Willey Liss A John Willey & Sons, Inc. Publications, 2006.
2. Smith C., Marks A. D., Lieberman M., Marks Basic Medical Biochemistry A
Clinical Approach Second Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
3. Murray R. K., et al, Harpers Biochemistry 25th ed, Appleton & Lange, 2000.
4. Gilbert H. F., Basic Concepts in Biochemistry, The McGraw Hill Companies
Inc., 2000.
5. Zubay G. L., Biochemistry Fourth Edition, The McGraw Hill Companies Inc.,
1998.
6. Marks D.B., Marks A. D., Smith C.M., Alih Bahasa Pendit B. U., Biokimia
Kedokteran Dasar, Penerbit Buku Kedokteran EGC, 1996.
 PENUTUP
3.1TES FORMATIF
LATIHAN SOAL
1. Berikut ini benar untuk reaksi flavoprotein monooksigenase:
A. Katalisis reaksi sama dengan P450
B. Memiliki inti heme
C. Dapat dikarakterisasi melalui puncak gelombang yang terhenti oleh CO
D. A& B benar
E. A, B, & C benar
2. Di bawah ini yang termasuk reaksi xenobiotik type I adalah
A. Oksidasi, Hidrolisis
B. Hidrolisis, Konjugasi
C. Oksidasi, Asetilasi
D. Oksidasi, Alkilasi
E. Hidrolisis, Hidrolisis
3. Below are the characteristics of multiple enzym in xenobiotic metabolism.
A. Inducible
B. Broad specificity
C. Polymorphic (allelic variants)
D. B & C are true
E. A, B & C are true

Soal Kasus 4-5

Nyonya Sri, 40 tahun datang ke UGD RS dengan keluhan muntah, nyeri perut,
tampak kuning. Pada anamnesis didapatkan riwayat konsumsi obat sakit kepala
yang sering dan konsumsi alkohol.

4. Berdasarkan ilustrasi di atas proses enzimatik metabolisme xenobiotik apakah

yang dominan terganggu
A. Gluthathione S-transferase
B. Cytochrom P450
C. S-adenosyl methionine
D. Acetyltransferase
E. Sulfotransferase
5. Berikut ini benar untuk menjelaskan proses patologis di atas
A. Terbentuknya elektrofil toksik sebagai intermediet metabolit P450
B. Produksi semiquinone imine akan memperbaiki kondisi pasien tersebut
C. Gangguan pembentukan dihydrodiol merupakan penyebab kasus ini
D. A& C benar
E. A & B benar

6. These characteristic are true regarding to the phase II of xenobiotik

metabolism
A. Substantial decrement in hydrophilicity
B. Neutralization of active metabolic intermediates
C. Reaction is located in smooth endoplasmic reticulum
D. A & C are true
 E. A & B are true
7. The enzyme(s) is/are classified as microsomal metabolic
a. CYP450 monooxygenases
b. Aldehyde dehydrogenase
c. Monoamine and diamine oxidases
d. Peroxidases
e. Above all are true
8. The statements below are describing the chemical carcinogenesis in xenobiotic
metabolite
A. Benzo[]pyrene requires activation by monooxygenase
B. The activation of benzo[]pyrene takes place in smooth endoplasic
reticulum
C. The importance is to determine whether such compound is to become
carcinogenic or detoxified
D. A, C are true
E. A, B, and C are true

3.2 UMPAN BALIK

Mahasiswa dapat menjawab 80% pertanyaan dari test formatif di atas.
Apabila kurang dari 80% maka mahasiswa diharapkan mempelajarikembali dengan
mengacu pada buku rujukan dalam penulisan buku ajar ini.

3.3 TINDAK LANJUT

Apabila mahasiswa sudah dapat menjawab pertanyaan secara benar dengan
penguasaan 80% sampai dengan 100% maka dapat melanjutkan pada materi
selanjutnya.

3.4 RINGKASAN
Tubuh manusia menghilangkan xenobiotik oleh metabolisme xenobiotik. Ini terdiri
dari deaktivasi dan sekresi xenobiotik, dan terjadi terutama di hati. Hal tersebut
dapat berjalan melalui rute sekresi urine, feses, napas, dan keringat. Enzim hepatik
bertanggung jawab atas metabolisme xenobiotik dengan mengaktifkan pertama
mereka (oksidasi, reduksi, hidrolisis dan / atau hidrasi xenobiotik), dan kemudian
metabolit sekunder konjugasi aktif dengan glukuronat atau asam sulfat, atau
glutation, diikuti dengan ekskresi dalam empedu atau urin. Sebuah contoh dari
kelompok enzim yang terlibat dalam metabolisme hepatik mikrosomal xenobiotik
adalah sitokrom P450. Enzim yang memetabolisme xenobiotik sangat penting untuk
industri farmasi, karena mereka bertanggung jawab atas kerusakan yang diinduksi
obat.

3.5 KUNCI JAWABAN

1. E
2. A
3. E
4. A
5. A
6. B
7. A
8. E

3.6 TUGAS MANDIRI (dikumpulkan sebelum ujian semester pada bagian

Biokimia FK Undip)
Nama :
NIM :
1. Metabolit obat di bawah ini termasuk yang mengalami perubahan menjadi sulfat
aktif
A. Anilin D. A dan B benar
B. Asam benzoat E. A, B, dan C benar
C. Phenol
Penjelasan soal
............................................... .......................................................................................

............................................... .......................................................................................

2. Factors associated with drug absorption that can result in incomplete absorption
A. drug metabolism by gastrointestinal flora
B. drug hydrophilicity (opposite of lipophilicity)
C. drug stability in gastric acid
D. A, B are true
E. B, C are true
Penjelasan soal
............................................... .......................................................................................

............................................... .......................................................................................

3. Hakkola J, Pelkonen O, Pasanen M, Raunio H.

Xenobiotic-metabolizing cytochrome P450 enzymes in the human feto-placental unit:
role in intrauterine toxicity. Crit Rev Toxicol 1998 Jan;28(1):35-72.
Abstract:
Practically all lipid-soluble xenobiotics enter the conceptus through placental
transfer. Many xenobiotics, including a number of clinically used drugs, are known to
cause unwanted effects in the embryo or fetus, including in utero death, initiation of
birth defects, and production of functional abnormalities.
40. The statement (s) below is/are true to explain the finding of abstract review
above:
A. Significant xenobiotic metabolism occurs also during organogenesis (after
8 weeks of gestation).
B. Maternal cigarette smoking may induce CYP
C. Fetal extrahepatic tissues, the adrenal, contain small amount of CYP
enzymes
D. A, C are true
E. B, C are true
Penjelasan soal
............................................... .......................................................................................

............................................... .......................................................................................

4. The class of oxygenases which has requirements for both an oxidant (molecular
Oxygen) and a reductant (Reduced NADP) is
A. Gluthathione S-transferase
B. Cytochrom P450
C. S-adenosyl methionine
D. Acetyltransferase
E. Sulfotransferase
Penjelasan soal
............................................... .......................................................................................

............................................... .......................................................................................

5. The enzyme epoxide can exert a protective effect against certain carcinogens, by
reaction catalyzation to become
A. Dihydrodiol
B. Cysteinylglycine
C. Active sulfate
D. Semiquinone imine
E. Mercapturic acid
Penjelasan soal
............................................... .......................................................................................

............................................... .......................................................................................

6. Genetic polymorphism of acetyltransferase in xenobiotic metabolism .

A. Slow acetylators are more subject to certain toxin effect
B. It influences clearance rate of drugs
C. There should be dose increment for slow acetylators
 D. A&B are true
E. A,B, C are true

Penjelasan soal
............................................... .......................................................................................

............................................... .......................................................................................

TUGAS MENYUSUN ESAY (2 halaman) dengan memilih 1 bahan rujukan topik

di bawah ini
1. White PC, Steiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase
deficiency. Endocr Rev 21:245, 2000
2. Cunningham FG, Mac Donald PC, Gant NF, Leveno KJ, Glistrap LC, Hankins
GDV, Clark SL. The placental hormones in: William Obstetrics, 20th ed, East
Norwalk: CT: Appleton and Lange, 1997, Chapter 6 p.125
3. Brunner LJ, Mc Guinnes ME, Meyer MM, and Munar MY. Acute
acetaminophen toxicity during alcohol chronic use. US Pharmacist.
(http://www.uspharmacist.com)
4. Shader RI, and Oesterheld JR. Contraceptive effectiveness: Cytochromes
and induction. J. Clin Psychopharmacol, 20:119, 2000
5. Ingelman-Sundberg, M. Oscaron M, and McLellan RA. Polymorphic human
cytochrome P450 enzymes: An opportunity for individualized drug treatment.
Trends Pharm Sci.20:342, 1999
 SELAMAT BELAJAR

SUPLEMEN KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK

KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 1

Interaksi obat pada perokok tembakau

Perokok masih menunjukkan prevalensi tinggi di berbagai negara. Individu perokok

dapat mempengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamika obat. Enzim yang
diinduksi oleh rokok dan dapat meningkatkan resiko kanker dengan menigkatkan
aktivasi metabolik karsinogen. PAH (Polisiklik aromatik hidrokarbon) pada rokok
tembakau dipercaya bertanggung-jawab atas induksi sitokrom P450 (CYP) 1A1,
CYP1A2 dan juga diduga untuk CYP2E1, CYP1A1 merupakan enzim ekstrahepatik
yang ditemukan pada paru dan plasenta. Terdapat polimorfisme genetika pada
kemampuan dalam menginduksi CYP1A1, dengan beberapa bukti menunjukkan
kemampuan induksi yang lebih tinggi pada pasien kanker paru. CYP1A2 merupakan
enzim hepar yang bertanggung jawab atas sejumlah obat dan aktivasi beberapa
prokarsinogen. CYP2E1 juga memetabolisme beberapa obat juga mengaktivasi
beberapa karsinogen. Selain itu komponen rokok lainnya termasuk karbon
monoksida dan kadmium terhadap enzim CYP. Beberapa obat yang menginduksi
metabolisme dikarenakan rokok termasuk teofilin (bronkodilator), kafein (alkaloid
xantin, stimulan), tacrine (antikolinesterase), imipramine (anti depresi), haloperidol
(anti-psikotik), pentazocine (antagonis narkotik, opioat), propranolol (anti hipertensi,
-blocker), flecainide (anti aritmia) dan estradiol (sex hormone). Juga ditemukan
bahwa perokok menunjukkan kliren heparin yang lebih cepat, dan diduga terkait
dengan peningkatan aktivasi trombosis terkait rokok dengan naiknya ikatan heparin
dengan antitombin III. Vasokonstriksi kutan dengan nikotin juga dapat
memperlambat absorbsi insulin setelah pemberian subkutan. Interaksi
farmokdinamik juga telah dijelaskan. Perokok dikaitkan dengan efek penurunan
tekanan darah dan heart rate yang lebih rendah dengan pemberian obat hipertensi
golongan beta bloker, sedasi kurang untuk preparat benzodiazepine dan kurangnya
efek analgesi untuk beberapa jenis opioid, yang kebanyakan menunjukkan efek
stimulan nikotin. Akibat perokok perlu untuk dipertimbangkan dalam perencanaan
dan penilaian terapi obat. Perokok juga perlu secara khusus dipelajari dalam
percobaan klinis golongan obat baru.
Senarai:
Polimorfisme genetika: variasi genetika normal > 1% pada populasi, dengan
perbedaan dalam sekuen DNA pada kelompok individual atau populasi termasuk di
antara SNP (single nucleotide), berulangnya sekuen, insersi, delesi dan
rekombinasi. Terjadi dapat sebagai akibat proses probabilitas genetika atai diinduksi
oleh agen eksternal (seperti virus atau radiasi).
Rujukan:
Zevin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking. An update.
Clin Pharmacokinet. 1999 Jun;36(6):425-38.

KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 2

INDUKSI SITOKROM P450: INTERAKSI OBAT DAN EFEK SAMPING

Induksi spesifik sitokrom P450 dapat menurunkan efek terapeutik obat dikarenakan
peningkatan level P450 yang dapat menurunkan metabolisme obat dikarenakan
peningkatan level P450 menaikkan rate metabolisme dan dengan demikian
inaktivasi dan/atau ekskresi obat. Induksi sistem P450 dapat memberikan efek
samping obat akibat dari terbentuknya metabolit toksik
Sebagai contoh, induksi oleh CYP3A4, oleh suatu preparat obat anti TB, rifampin
dapat meningkatkan eliminasi preparat kontraseptif oral, ethinyl estradiol, yang
memberikan level plasma obat sub-efektif dan akhirnya dapat berakibat kegagalan
kontrasepsi.
Contoh lain obat yang juga menginduksi CYP3A4 juga adalah preparat
antikonvulsan, fenitoin dan karbamazepin. Sehingga wanita yang mengkonsumsi
ethinyl estradiol sebagai pilihan kontrasepsinya perlu untuk dengan penyesuaian
kenaikan dosis ataupun juga melengkapi dengan metode kontrasepsi lainnya.
Selain itu agen herbal St. Johnsons wart juga menginduksi aktivitas CYP3A4. Obat-
obatan yang dapat terganggu metabolisme di dalam tubuh antara lain adalah
kontrasepsi oral (ethinyl estradiol), obat anti protease HIV, obat imunosupresi
siklosporin, obat statin (anti kolesterol).
Senarai:
St. Johnsons wart:

St. Johns adalah tanaman herbal. Rebusan bunga dan daunnya digunakan untuk
pengobatan, pada kasus depresi, kecemasan, keletihan, kehilangan nafsu makan,
kesulitan tidur, berderbar-debar, attention deficit-hyperactivity disorder (ADHD),
obsessive-compulsive disorder (OCD), dan seasonal affective disorder (SAD).
Rujukan:
Roby, C.A, Anderson G.D, Kantor E, Dryer DA, and Burstein AH. St Johns
wort: Effect on CYP3A4 activity. Clin Pharmacol. Ther. 67: 451, 2000; Shader
RI, and Oesterheld JR. Contraceptive effectiveness: Cytochrome and
induction. J. Clin Psychopharmacol.20:119,2000

KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 3

POLIMORFISME GENETIKA ENZIM CYP450

Polimorfisme CYP2C9 terjadi pada <0.003% populasi Afrika atau Afrika-Amerika,

0.08% Asia, 0,36% populasi Kaukasia. Absennya CYP2C9 pada metabolisme S-
warfarin, obat yang dikonsumsi per-pral pada kasus stroke iskemik atau serangan
jantung iskemik, yang memiliki resiko terbentuknya clot yang mengancam hidup.
Level plasma obat harus dipertahankan dalam range spesifik karena jumlah yang
berlebih juga mengakibatkan perdarahan yang tak terkontrol dan kemungkinan,
kematian. Warfarin diketahui dimetabolisme oleh CYP2C9 untuk eliminasi.
CYP2C9*3 merupakan variasi allel di mana asam amino isoleusin disubstitusi oleh
leucin pada residu AA ke-359 dan berakibat pada kehilangan aktivitas enzim yang
substansial.
Polimorfisme genetika dikaitkan dengan CYP2C19 telah ditunjukkan pada individu
dengan kemampuan metabolisme mefenitoin yang digunakan pada pengobatan
epilepsi; CYP2C19 melakukan hidroksilasi C4 dari enansiomer S untuk inaktivasi
efek fisiologis. Metabolisme buruk dari obat ini memberikan efek sedasi yang lebih
berat dari dosis normalnya. Terdata kurang lebih 14-22% orang Asia, 4-7% orang
Afrika dan Afrika-Amerika, serta 3% populasi Kaukasia kekurangan bentuk aktif
CYP2C19.
Kurang lebih 5-10% populasi Kaukasia, 8% Afrika, dan Afrika Amerika, dan 1%
populasi Asia memiliki defisiensi lokasi katalitik aktif. Sebagai tambahan terhadap
debrisoquine (anti hipertensi), sparteine (anti aritmia), amitryptiline (anti depresan
trisiklik), dextromethorphan (anti batuk), dan kodein (anti nyero golongan narkotika).
Pada kodein, individu yang normal akan mengubah 10% kodein menjadi morfin
dengan katalisasi demetilasi-O. Individual dengan defisiensi CYP2D6 fungsional
tidak mampu melakukan reaksi ini dan tidak dapat mencapai efek analgesik kodein
Beberapa contoh polimorfisme yang disampaikan di atas menggarisi bahwa
polimorfisme genetika dapat menghasilkan protein P450 dengan gangguan, dan
dapat memberikan permasalahan terapeutik berupa akumulasi obat yang tidak dapat
dimetabolisme.

Senarai:
Alel:Setiap variasi gen yang dapat menempati posisi yang sama (lokus) pada suatu
kromosom
Rujukan: Ingelman-Sandberg, M, Oscarson M and Mc Lellan RA. Polymorphic
human cytochrome P450 enzymes: An opportunity for individualized drig
treatment. Trends Pharm. Sci. 20:342, 1999

KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 4

 PERANAN CYP2E1 PADA ACETAMINOPHEN YANG MENGINDUKSI
TOKSISITAS LIVER

Acetaminophen merupakan obat yang dikonsumsi luas di masyarakat dan termasuk

jenis obat over the counter. Acetaminophen digunakan sebagai agen analgesik dan
antipiretik.
Konsumsi alkohol (ethanol) dan acetaminophen merupakan substrat metabolisme
bagi CYP2E1. Konsumsi alkohol akan meningkatkan 22% CYP2E1, sehingga bila
pada saat yang bersamaan dengan dengan konsumsi alkohol yang bersamaan
maka metabolisme acetaminophen pada individu tersebut akan tertunda akibat
kompetisi ikatan. Pada konsumsi alkohol kronik, CP2E1 terinduksi dan jumlah N-
acetyl-p-benzoquinoeimine (NAPQ1)-lihat gambar di bawah- akan mengalami
kenaikan. Diketahui bahwa NAPQ1 merupakan metabolit elektrofilik toksik bagi
hepatosit.
Namun demikian, pemilihan waktu konsumsi alhohol dan acetaminophen ditengarai
juga dapat memberikan keuntungan, bila konsumsi alkohol dan acetaminophen
dilakukan pada saat yang bersamaan dengan menggunakan landasan pemikiran
kompetisi ikatan.
Hal yang sebaliknya terjadi bila acetaminophen diminum beberapa jam (tidak lebih
dari 7 jam) setelah konsumsi alkohol, hal ini justru akan mengakibatkan kenaikan
produksi senyawa NAPQ1, yang meningkatkan resiko kerusakan sel hepar (lihat
gambar)

Rujukan:
Slattery JT, Nelson SD, Thummel KE. The complex interaction between alkohol
and acetaminophen. Clin Pharmacol Ther. 1996, Sep;60(3):241-6