JOURNAL READING

Protein p16 role in seborrheic keratosis

Diajukan Untuk Memenuhi Sebagian Syarat

Mengikuti Kepaniteraan Klinik Bagian Ilmu Kulit Dan Kelamin

Di RSUD AMBARAWA

Diajukan Kepada Yth :

dr. Hiendarto, Sp.KK

Diajukan Oleh :

Desy Nur Azizi Mujiningtyas

H2A012022

BAGIAN ILMU KULIT DAN KELAMIN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SEMARANG

RSUD AMBARAWA

2016
 LEMBAR PENGESAHAN

JOURNAL READING

Protein p16 role in seborrheic keratosis

Diajukan Untuk Memenuhi Sebagian Syarat

Mengikuti Kepaniteraan Klinik Bagian Ilmu Kulit Dan Kelamin

Di RSUD AMBARAWA

Diajukan Oleh :

Desy Nur Azizi Mujiningtyas

H2A012022

Mengetahui,

dr. Hiendarto, Sp.KK

NIP : 197308042009091001
 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan ke khadirat Allah SWT karena atas berkat
dan rahmat-Nya penulis dapat menyelesaikan journal reading ini selesai pada
waktunya. Makalah ini diajukkan untuk memenuhi salah satu syarat ujian
Kepaniteraan Klinik Kulit dan Kelamin.
Penyusunan journal reading ini terselesaikan atas bantuan dari banyak
pihak yang turut membantu. Untuk itu dalam kesempatan ini penulis
menyampaikan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Hiendarto, Sp.KK
selaku pembimbing serta kepada teman-teman di kepaniteraan klinik Kulit dan
Kelamin atas kerjasamanya selama penyusunan makalah ini.
Semoga makalah ini dapat bermanfaat baik bagi penulis sendiri, pembaca
maupun bagi semua pihak-pihak yang berkepentingan.

Ambarawa, Oktober 2016

Penulis

Peran Protein P16 Pada Keratosis Seboroik

Alexandra K. Alexandrova1, Vera A. Smolyannikova1, Varvara A. Filatova1,
Olga K. Alexandrova
Koresponden penyususn : Dr. Alexandra K. Alexsandrova,

ABSTRACT

Pendahuluan : keratosis seboroik (SK) adalah penyakit yang belum diketahui

etiologi dan patogenesisnya. Keratoma tumbuh lambat dalam satu tahun. Angka
pertumbuhannya sesuai dengan usia pada beberapa pasien, hasil dari dampak
kosmetik, sementara itu pada orang lain elemen elemen lai bisa terganggu.
Rincian mengenai cycle sel yang dirusal oleh SK tidak sesuai pada beberapa
penelitian. Ini bertentangan dimana tumor menghambat pertumbuhan protein p16
dan pertumbuhan elemen tumor.

Material dan metode : menggunkan immunohistochemistry tesstdengan antibody

monoclonal untuk mencapai proten p16, 20 SK sebagai ahn es, dimana
dikelompokkan 10 pasien dengan multiple SK dan 10 orang SK sederhana (tidak
lebih dari 10 bagian pada kulit). Pemeriksaan klinis psien juga duilakukan,
mnggunakan data anamnesis patologi somatik.

Hasil : Intens pewarnaan sitoplasma dan nuklir sel tumor itu diungkapkan oleh
individu dengan beberapa SK di 70% dengan uji imunohistokimia dengan
antibodi monoklonal untuk p16, 30% dari pewarnaan adalah moderat, difus.
Reaksi positif dengan antibody p16 adalah difus, lemah pada pasien dengan SK
sederhana sebanyak 80% kaus. Pewarnaan sel tunggal pada lapisan inti,
pewarnaan pada 20% sel juga dilakukan, tetapi tidak begitu focus. Resistensi
insulin juga ditunjukkan dari anamnesis pada seluuh pasien dengan multiple SK.
Resistensi insulin hanya diemukan pada 2 pasien SK sederhana.

Kesimpulan : ditemukan adanya hubungan antara intensitas p16 dan angka

kejadian SK. Adanya resitensi insulin pada anamnesis pasien dengan multiple SK,
data diasumsikan bahwa efek lain dari p16 adalah hiperinsulinemia. Hasil reaksi
antibody dengan p16 pada pasien dengan SK dijadikan penyebab erupsi di
kemudian hari.

INTRODUCTION

Keratosis seboroik adalah tumor epitel yang tidak ganas, biasanya terjadi pada
pasien uasia 35-40 tahun, dengan etiologi yang tidak jelas. Beberapa factor yang
dapat meningkatkan terjadinya antara lain, sinar matahari, karsinogen, Human
Papiloma virus (HPV), factor genetic tidak terlalu berengaruh dalam terjadnya
penyakit ini. Tes Immunohistochemistry (IHC test) digunakan untuk mengetahui
regulasi cycle cell ( cyvlin-deentdent kinase dan factor penghambat, serta factor
pertumbuhan) termasuk gangguan cycle sel oleh SK. Gambaran gangguan tidak
dapat dideteksi secara tuntas.

Teori tentang keratinosites penuaaan mendukung ditemukannya keratosis

seboroik. Penuaan menyebabkan pertumbuhan yang tidak terbatas dan tidak
terkontrol sel sel berbahaya, disisi lain mencegah degenerasi, tapi disisi lain
meningkatkan resistensi sel untuk apoptosis. Dapat diartikan bahwa gen yang
melakukan proses penuaan adalah gens yang diproduksi oleh protein p16 dan
p53. Pada tubuh manusia p16 berhubngan dengan gen CKDN2A, yang terletak
pada kromosom 9. Protein p16 ditemukan pada penelitian yang dilakukan pada
tahun 1993. Gen ini menjadi penyebab pertumbuhan kedua sporadic dan
melanoma, glioma, kanker paru, Tcell leukemia.dissi lain, p16 juga digunakan
sebagai biomaeker prognosis pada pasien dengan kanker sel skuamosa orofaring
dan kanker servik.

P16/ INK4 adalah suresor tumor yang terdapat pada kelompok reseptor cycle
sel. Pada level molekuler, protein p16 berfungsi sebagai inhibitor regulasi sicle
sel. Pada fase G1, aktivitas cyclin-depentdent kinase unttuk pertumuhsn sel
dihambat hingga dimulainya siklus se berikutnya.

Inhibitor cyclin-dependent kinase dibagi menjadi dua keluarga utama: Cip / Kip
dan INK4. Kelompok INK4 inhibitor memblokir Cdk4 dan Cdk6 cyclin-
dependent kinase yang mengontrol fase siklus sel G1. Kelompok Cip / Kip
inhibitor memblokir cyclin-dependent kinase yang berkonjugasi dengan cyclin .
Protein p16 adalah cyclin-dependent kinase inhibitor yang berpartisipasi dalam
proses biokimia Rb / cyclinD / Cdk4 / p16INK4a. p16 terikat pada kinase seperti
Cdk4 dan CDK6, dan kompleks ini mengganggu interaksi antara kinase dan
cyclin D . Penghambatan fungsi cyclin-dependent kinase terlihat pada
hypophosphorylation dari protein pRB yang mengurangi ekspresi gen E2F-
dependent dan blok transisi sel dari fase G1 ke fase S memastikan pembelahan sel
dan kontrol proliferasi .Banyak sumber mengkonfirmasi bahwa gangguan pada
fase G1 dan G1 /S menunjukkan pertumbuhan tumor yang tak terkendali. Hal ini
ditunjukkan oleh hasil eksperimen p16 terhadap pRB hyperphosphorylation . Pada
tumor ganas, sel-sel mengatasi peningkatan ekspresi gen p16 melalui inaktivasi
nya, dengan menggunakan hypermethylation atau penghapusan. Dengan
demikian, efek dari gen itu dan yang produk, protein p16, menggabungkan
berbeda diarahkan proses: oncogenesis dan penuaan, memperbaiki mereka di
ujung yang berlawanan. Pada salah satu ujung, hypermethylation, mutasi, dan
penghapusan hasil p16 gen gangguan kontrol dan kanker pembangunan dengn
cara mengganggu kontrol siklus sel. Sebaliknya, aktivasi p16 melalui hasil
kerusakan DNA pada akumulasi di jaringan, ditekan aktivitas proliferasi, dan
penuaan seluler.

MATERIALS AND METHODS

Dua puluh tumor digunakan sebagai bahan studi yang didapat dari 10 pasien
dengan multiple SKS (lebih dari 10 elemen) dan 10 pasien dengan SKS tunggal.
Diagnosis SK dibuat atas dasar hasil penelitian klinikopatologi. Usia dari orang-
orang yang sakit bervariasi 46-75 tahun, dengan wanita (70%). Elemen yang
paling khas dari keratosis seboroik pada kulit tubuh yang dipilih untuk studi,
maksimal 2 cm, datar, cukup berpigmen, dengan permukaan hiperkeratosis. Bahan
operasional menggunakan netral buffered solusi formalin10%, kemudian
dilakukan penyusunan blok parafin. Diwarnai dengan hematoksilin dan eosin.
Antibodi monoklonal dari p16 digunakan untuk IHC tes, pada pengenceran 1: 200
(Novocastra LaboratoriesLtd). Hasil reaksi IHC dievaluasi melalui intensitas
warna (samar, sedang, lemah) dan oleh prevalensi pewarnaan sitoplasma atau
nuklir.

RESULTS

Respon difusi sitoplasma yang tinggi terhadap antibodi p16 didapatkan 7 pasien
dari kelompok mulipel sks (70%) . 3 kasus (30%), intensitas sedang pewarnaan
sitoplasma dari seluruh yang jaringan tumor diidentifikasi. Juga, ekspresi nuklir
dari p16 hadir dalam semua kasus, terutama pada lapisan basal.

Untuk kelompok yang memiliki SKS tunggal, pewarnaan sitoplasma pada sel
tumor dilaporkan untuk 8 orang (80%) lemah, dengan respon positif dalam
individu inti . Pewarnaan fokus intensif sel sitoplasma tercatat di 20% kasus.
Ditegakkan berdasar riwayat medis pasien bahwa semua pasien dengan multiple
SKS mengalami resisten insulin, dengan 5 orang mengalami diabetes pankreas.
Untuk kasus SKS tunggal didapatkan 2 kasus dengan resistensi insulin.

DISCUSSION

Penulis asing lain memperlakukan p16 berbeda, perbedaan ekspresi dan perannya
dalam siklus sel. Dianggap bahwa p16 meningkatkan secara substansial dengan
usia yang mungkin menjadi penanda penuaan seluler pada tingkat molekuler.
Kami tidak mengungkapkan jelas hubungan antara usia dan lebih menjelaskan
ekspresi p16 dalam penelitian ini, kedua kelompok pasien dengan usi yang sama
tidak menunjukkan adanya peningkatan p16 seiring dengan bertambahnya usia.
Juga tidak berpendapat bahwa p16 adalah penanda keganasan untuk SK. Dengan
demikian, dalam mempelajari 17 kasus keratosis seboroik dengan tanda-tanda
transformasi Bowenoid, WuYH et al. menemukan peningkatan ekspresi p16 dan
p21 dalam sel yang juga khas untuk penyakit Bowen dan Bowenoid papulosis.
Disarankan untuk mempelajari p16 untuk pasien yang memiliki keratosis
seboroik untuk mengidentifikasi kemungkinan keganasan. Menurut kami, untuk
menegakkan diagnosis, harus ada morfologi lain dari tanda-tanda keganasan.
Nakamura S. et al., mengungkapkan ekspresi protein p16 di semua sel tumor
untuk sampel kulit dari daerah yang terkena SK dan terkait dengan siklus sel
terganggu, menghalangi dari fase sel S entri, dan penuaan dini, yaitu dengan
penghambatan apoptosis, , bukan dengan kemungkinan keganasan. Namun, dalam
studi oleh Brueks et al. dari 10 kasus nevus acantholytic dan tipe irirtasi, tingkat
ekspresi protein p16 adalah menengah dan, menurut pendapat penulis, tidak
memiliki peran signifikan dalam patogenesis SK.

Hasil penelitian kami menunjukkan sebagai berikut Ciri khas: ekspresi signifikan
dari p16, baik sitoplasma dan nuklir, dilaporkan 70% orang yang memiliki sks
juga didiagnosis resisten insulin. Sebuah pertanyaan muncul mengenai efek tidak
langsung p16 terhadap hiperinsulinemia. Sumber lain mengindikasikan
peningkatan p16 pada kelenjar pankreas selama penuaan menghambat proliferasi
sel beta dan mengurangi kemampuan mereka untuk menanggapi kerusakan. Salah
satu mekanisme perbaikan sel untuk "usia tua" , seperti diabetes pankreas, CAD
dll. Menurut pendapat kami, penyebab hiperinsulinemia karena kegiatan
proliferasi meningkat dari sel-sel yang melibatkan peningkatan supresor protein
p16 dan kinase inhibitor.

Reaksi antibody monoclonal terhadap p16 pada multiple SK

 Reaksi antibody monoclonal terhadap p16 pada SK tunggal

CONCLUSION
Berdasarkan ekspresi p16, seseorang dapat menilai terjadinya dari ruam untuk
pasien SK, mengingat jumlah yang besar dan diidentifikasi untuk orang yang
mempunyai beberapa elemen. Kita mempertimbangkan reaksi fokus intensif
dengan antibodi untuk p16 untuk 2 pasien SK tunggal sebagai penanda
perkembangan penyakit lebih lanjut dan jumlah tumor yang meningkat.
Keterkaitan antara peningkatan ekspresi p16 dan resistensi insulin memerlukan
studi lebih lanjut untuk lebih memahami patogenesis penyakit dan memperluas
pilihan pengobatan.

Statement of Human and Animal Rights

Semua prosedur sesuai dengan standar etika komite yang bertanggung jawab atas
eksperimentasi manusia (institusional dan nasional) dan dengan Helsinki
Deklarasi 1975, sebagaimana telah diubah di 2008.

Statement of Informed Consent

Informed consent diperoleh dari semua pasien yang diikut sertakan dalam
penelitian ini.