Journal Reading Februari 2022

“CASE REPORT : ASSOCIATION BETWEEN CYCLIC NEUTROPENIA

AND SRP54 DEFICIENCY”

Nama : A.Alifa Novita Sari

No. Stambuk : N 111 22 051

Pembimbing : dr. Haryanty Kartini H, Sp.A.,

M.Biomed

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TADULAKO

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH UNDATA

PALU

2022
 LEMBAR PENGESAHAN

Nama : A.Alifa Novita Sari

Stambuk : N 111 22 051

Fakultas : Kedokteran

Program Studi : Profesi Dokter

Universitas : Tadulako

Bagian : Ilmu Kesehatan Anak

Judul : Case Report : Association Between Cyclic Neutropenia

And SRP54 Deficiency

Bagian Ilmu Kesehatan Anak

RSUD Undata Palu

Program Studi Profesi Dokter

Fakulas Kedokteran Universitas Tadulako

Palu, Februari 2022

Mengetahui

Pembimbing Dokter Muda

dr. Haryanty Kartini H, Sp.A., M. Biomed A.Alifa Novita Sari

 DAFTAR ISI

LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................................. ii

DAFTAR ISI.................................................................................................................... iii
ABSTRAK ........................................................................................................................ 1
LATAR BELAKANG ...................................................................................................... 2
METODE .......................................................................................................................... 4
HASIL ............................................................................................................................... 7
DISKUSI ........................................................................................................................... 9
DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................................... 12
 ABSTRAK

Mutasi dominan autosomal pada gen partikel pengenalan sinyal (SRP) 54 baru-baru ini dijelaskan
pada pasien dengan neutropenia bawaan (SCN) yang parah. Defisiensi SRP54 menyebabkan
neutropenia kronis dan mendalam dengan henti pematangan pada tahap promyelocyte, yang
terjadi pada bulan-bulan pertama kehidupan. Hampir semua pasien yang dilaporkan dengan
mutasi SRP54 mengalami neutropenia tanpa pola siklik dan menunjukkan respons yang buruk
atau tidak sama sekali terhadap terapi granulocyte colonystimulating factor (G-CSF). Kami
melaporkan di sini seorang pasien wanita berusia 11 tahun dengan neutropenia siklik dan mutasi
penghapusan dalam bingkai heterozigot p.T117del (c.349_351del) berulang diSRP54,yang
menunjukkan respons terapeutik yang luar biasa terhadap pengobatan G-CSF. Diagnosis pola
siklik neutropenia ditegakkan dengan standar yang dapat diterima. Mutasi gen ELANE
dikeluarkan dengan menggunakan berbagai pendekatan genetik. Pasien yang dijelaskan di sini
juga memiliki dolichocolon yang belum pernah dijelaskan sebelumnya terkait dengan SCN.
PENDAHULUAN
Neutropenia kongenital parah (SCN) mewakili kelompok kelainan genetik heterogen yang
ditandai dengan jumlah neutrofil absolut (ANC) <500/UL, infeksi bakteri berulang yang
mengancam jiwa dan dalam beberapa kasus, kelainan imunologis atau ekstra hematopoietik yang
mempengaruhi pankreas, sistem saraf pusat, jantung, tulang, dan kulit. Pasien dengan SCN
memiliki risiko yang sangat tinggi untuk transformasi leukemia. Sampai saat ini, kelainan
molekuler pada lebih dari dua puluh gen telah diidentifikasi sebagai penyebab SCN. Jalur yang
terkait dengan cacat genetik SCN melibatkan mekanisme stres seluler, seperti respons terungkap
(ELENA), stres retikulum endoplasma (ER) (G6PC3, JAGN1), Perdagangan endosom yang rusak
(VPS13B, VPS45) (10,11), gangguan homeostasis glukosa intraseluler (G6PC3),dan biogenesis
ribosom yang rusak (SBDS, DNAJC21, EFL1) (12–14). Pada sekitar 25% pasien dengan riwayat
klinis sugestif SCN, cacat genetik tetap tidak diketahui.
Cyclic neutropenia (CN) ditandai dengan osilasi periodik ANC (15), Siklus osilasi neutrofil
rata-rata 21 hari dan dapat digabungkan dengan osilasi sel darah lainnya termasuk monosit,
limfosit, dan trombosit. Dalam sebagian besar kasus CN dikaitkan dengan mutasi pada
ELANEgen, meskipun mekanisme osilasi ANC tidak sepenuhnya jelas (15). Ada laporan kasus
pola siklik neutropenia pada pasien dengan aHAX1 mutasi dan bialelikG6PC3mutasi.
Baru-baru ini,de novoMutasi yang diwariskan secara dominan pada gen partikel pengenalan
sinyal (SRP) 54 dijelaskan dan ditemukan mewakili penyebab paling umum kedua dari CN dengan
maturation arrest. Hanya satu kasus neutropenia siklik yang terkait denganSRP54mutasi telah
dijelaskan. Hanya satu kasus neutropenia siklik yang terkait denganSRP54mutasi telah dijelaskan.
SRP54 adalah protein yang dilestarikan secara evolusioner yang merupakan komponen kunci dari
kompleks ribonucleoprotein yang memediasi penargetan cotranslasional dari protein sekretori dan
membran ke ER (18). Pasien dengan defisiensi SRP54 biasanya mengalami neutropenia kronis
dan mendalam dengan maturation arrest pada tahap promyelocyte, yang terjadi di awal kehidupan.
Pemeriksaan sumsum tulang pada pasien denganSRP54mutasi mengungkapkan dysgranulopoiesis
utama dan fitur stres ER seluler dan autophagy. Neutropenia dapat dikaitkan dengan keterlambatan
perkembangan saraf yang parah (perilaku autis) dan insufisiensi eksokrin pankreas yang
membutuhkan suplementasi enzim. Pasien mungkin hadir dengan fenotipe atipikal dengan jumlah
neutrofil perifer normal dan penghentian maturasi granulosit intermiten. Analisis kohort yang
baru-baru ini diterbitkan mengungkapkan fenotipe imunologis dan klinis variabel pada individu
dengan mutasi yang sama, bahkan dalam keluarga yang sama. Pengaruh pengubah genetik pada
neutrofil mungkin merupakan penjelasan yang mungkin. Di sini, kami melaporkan seorang pasien
wanita berusia 11 tahun dengan neutropenia siklik dan penghapusan dalam-bingkai heterozigot
p.T117del (c.349_351del) berulang diSRP54,yang disajikan dengan dolichocolon dan berhasil
diobati dengan G-CSF.

METODE
Evaluasi Klinis
Pasien dan anggota keluarganya diwawancarai, diperiksa, dirawat dan dipantau di Rumah
Sakit Anak Daerah Ternopil di Ukraina. Rekam medis diperoleh dari registri elektronik Klinik
Universitas Ternopil. Orang tua pasien memberikan persetujuan tertulis untuk melakukan
penelitian dan untuk publikasi data. Semua prosedur dilakukan sesuai dengan standar etika dari
Institutional Research Committee.
Sel darah dan studi imunologi
Analisis sel darah dilakukan dengan tes hematologi rutin. Subset limfosit dari sel
mononuklear darah tepi ditentukan dengan pewarnaan imunofluoresen dan sitometri aliran.
Penanda permukaan sel dideteksi dengan menggunakan antibodi monoklonal terhadap antigen
permukaan sel CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, dan CD56. Tingkat serum IgG, IgA, IgM, C3 dan
C4 diukur dengan tes imunologi standar.
Pengurutan seluruh exome (WES)dan pengurutan panel
Genomik DNA dari pasien dan orang tuanya diisolasi dengan kit Gen Elute Blood
Genomic DNA (Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri, USA)WES. WES dilakukan di laboratorium
NY. Di New York Genome Center dan Rockefeller University, mesin Illumina HiSeq 2500 dan
kit exome Agilent 71 Mb SureSelect digunakan, sesuai dengan instruksi pabrik (20).Pengurutan
panel.Analisis genetik kesopanan yang didukung oleh Jeffrey Modell Foundation juga dilakukan
di Laboratorium Invitae yang berfokus pada 407 gen imunodefisiensi primer (21). DNA genom
diperkaya untuk wilayah yang ditargetkan menggunakan protokol berbasis hibridisasi, dan
diurutkan menggunakan teknologi Illumina. Semua wilayah yang ditargetkan diurutkan
dengan≥kedalaman 50x. Bacaan disejajarkan dengan urutan referensi. Pengamatan yang
signifikan secara klinis dikonfirmasi oleh teknologi ortogonal.

Pengurutan gen yang ditargetkan

 Analisis mutasi dariELANEdilakukan di Laboratorium Imunopatologi dan Genetika di
Universitas Lodz, Polandia. Urutan dianalisis dengan memperkuat ekson dan mengapit daerah
intronikELANEoleh PCR. Primer PCR dan primer pengurutan tersedia berdasarkan permintaan.
Amplikon diurutkan dengan kit pengurutan siklus Big Dye Terminator (Applied Biosystems,
Foster City, California, USA) dan wilayah yang ditargetkan dianalisis oleh sequencer kapiler ABI
3130 (Applied Biosystems). Varian urutan ditentukan dengan menggunakan perangkat lunak
Sequencer v 5.0 untuk mengidentifikasi posisi mutasi.

HASIL
Pasien wanita berusia 11 tahun itu adalah satu-satunya anak dari orang tua yang tidak
berkerabat. Ia lahir dari kehamilan cukup bulan yang rumit dengan disfungsi plasenta,
polihidramnion, dan pielonefritis. Berat dan panjang lahirnya masing-masing adalah 3.650 g dan
55 cm. Setelah lahir, ia mengalami konjungtivitis purulen yang berhasil diobati dengan antibiotik
lokal. Dia disusui hingga usia 1 tahun dan menerima semua vaksin dari program vaksinasi wajib
Ukraina, kecuali vaksin hepatitis B untuk alasan yang tidak diketahui. Ibunya yang berusia 27
tahun dan ayahnya yang berusia 38 tahun masing-masing menderita herpes labialis berulang dan
keratitis herpes. Riwayat keluarga negatif untuk fitur dismorfik, penyakit hematologis, defisiensi
imun, atau kematian neonatal.
Manifestasi penyakit pertama pada usia 10 bulan meliputi stomatitis, gingivitis, dan
limfadenomegali serviks. Selama tahun kedua kehidupannya, ia mengalami stomatitis berulang,
impetigo, dan abses kulit. Pada usia 2 tahun, dia dievaluasi untuk anemia, episode demam
berulang, mucositis dan infeksi saluran kemih. Stomatitis ulseratif kambuh setiap 2 sampai 4
minggu dengan demam, gingivitis, limfadenomegali serviks yang nyeri, dan angular cheilitis
(Gambar 1). Belakangan, eksaserbasi diamati setiap 3 minggu dan berlangsung selama 4-6 hari.
Sejak usia 3 tahun, pasien dirawat dengan konstipasi kronis dan pemeriksaan radiologi
mengungkapkan dolichocolon (Gambar 2). Nanti dia mengalami steatorrhea dan sembelit dengan
diare intermiten. Ultrasonografi perut menunjukkan pembesaran hati dan pembesaran, pankreas
hiperekoik dengan parenkim pankreas homogen. Dia menerima persiapan enzim pankreas (Creon,
30.000 IU/hari) dengan efektivitas sedang. Persiapan enzim pankreas diberikan kepada pasien
karena pemeriksaan ultrasonografi menunjukkan perubahan terus-menerus pada pankreas, dan
konstipasi jangka panjang bergantian secara berkala dengan episode diare. Dia tidak hadir dengan
keterlambatan perkembangan psikomotorik atau perilaku autis, tetapi orang tua mencatat bahwa
dia mudah tersinggung, sering gugup dan tidak stabil secara emosional. Pemeriksaan neurologis
tidak menunjukkan adanya kelainan organik.
Tes laboratorium menunjukkan neutropenia dengan monositosis kompensasi, anemia (sel
darah merah terendah: 3,16 T/L, Hgb terendah: 9,4 g/dL) dengan konsentrasi besi serum normal
dan jumlah trombosit normal. Hitung darah serial menunjukkan pola siklus neutropenia yang
terjadi dalam periode 20 hari.Gambar 3). Karena masalah kepatuhan, kami hanya dapat melakukan
penghitungan sel darah setiap 3 atau empat hari ( Gambar 3). Tingkat serum amilase normal dan
analisis feses mengungkapkan aktivitas elastase normal. Sitologi sumsum tulang pada usia 7 tahun
mengungkapkan normocellularity, dengan komposisi polimorfik dan tidak ada infiltrasi ledakan.
Aspirasi sumsum tulang juga menunjukkan tanda-tanda disgranulopoiesis ringan dengan
eosinophia (11,6%) dan penghentian maturasi myeloid pada tahap promyelocyte. Itu dilakukan
pada fase nadir (370 neutrofil/µL). Serum IgG, IgA, IgM, dan kadar IgE dan imunofenotipe
limfosit berada dalam kisaran normal.
 Analisis mutasi pertama kali dilakukan untuk mencari kemungkinanELANEvarian urutan.
Pengurutan langsung semua ekson dan batas ekson-intron dariELANENM_001972.3 tidak
mengungkapkan varian patogen yang dapat menjadi predisposisi neutropenia siklik. Selanjutnya,
analisis WES dilakukan di New York Genome Center dan Rockefeller University dan
mengungkapkan mutasi penghapusan dalam-bingkai p.T117del (c.349_351del) heterozigot
diSRP54gen, yang sebelumnya dilaporkan bersifat kausal (18,19,22–24). Varian sekuen yang
sama ditemukan di Laboratorium Invitae dengan menggunakan sampel yang berbeda. Tak satu
pun dari studi ini menunjukkanELANEmutasi. Yang penting, skrining penyebab genetik
neutropenia tidak mengungkapkan mutasi pada gen neutropenia bawaan lainnya (daftar gen yang
telah kami uji tersedia berdasarkan permintaan). Pengobatan G-CSF dimulai pada usia 10 tahun
dengan dosis awal 5 mcg/kg selama minimal 4 hari setiap 3 minggu. Regimen pengobatan ini
menghasilkan jumlah ANC di atas 1.000/µL dan mengurangi frekuensi dan tingkat keparahan
infeksi. Pasien tetap menggunakan pengobatan G-CSF selama setahun terakhir tanpa efek
samping. Rejimen ini cukup untuk mempertahankan ANC pasien di atas 1.000/µL. Setiap dua
bulan, muncul sariawan ringan yang sembuh tanpa pengobatan tambahan dalam 1-2 hari.
Parameter pertumbuhannya tetap dalam kisaran normal selama berabad-abad. Orang tua juga
mencatat bahwa gadis itu menjadi jauh lebih tenang, dan dia tidak mengalami episode perubahan
perilaku dan kejengkelan. Karena kekhawatiran tentang efek samping, orang tua menolak
peningkatan dosis G-CSF.

DISKUSI
Kekurangan SRP54 adalah penyebab SCN yang baru-baru ini dijelaskan. Mutasi
diSRP54menyebabkan neutropenia sindromik dengan fitur seperti sindrom Shwachman-Diamond.
Pasien dengan defisiensi SRP54 menunjukkan spektrum yang luas dari manifestasi imunologis
dan klinis, mulai dari neutropenia asimtomatik ringan dan penyakit demam hingga neutropenia
berat dan infeksi yang mengancam jiwa. Sebagian besar pasien dengan SCN menerima pengobatan
jangka panjang dengan G-CSF dan merespons pengobatan ini. Pengobatan seumur hidup dengan
G-CSF diindikasikan pada pasien yang menanggapi dosis standar (5 mcg/kg per hari). Pada
mereka yang membutuhkan G-CSF dosis tinggi atau mereka yang telah berubah menjadi
myelodysplasia atau leukemia myeloid akut (MDS/AML), transplantasi sel punca hematopoietik
harus dipertimbangkan, terutama jika tersedia donor yang sesuai dengan HLA. Dalam kohort besar
23 pasien dengan defisiensi SRP54, hampir semuanya menunjukkan respons yang buruk atau tidak
ada respons terhadap terapi G-CSF (18). Berbeda dengan defisiensi ELANE, tidak ada
perkembangan AML yang diamati setelah median tindak lanjut selama 15 tahun pada kelompok
besar ini.
 Hingga saat ini, 30 kasus pasien dengan defisiensi SRP54 dilaporkan dalam literatur medis
dan semuanya kecuali satu pasien telah mengisolasi neutropenia tanpa pola siklik (18,19,22–24).
Kami melaporkan di sini pasien kedua dengan p.T117delSRP54 mutasi yang mengembangkan
neutropenia siklik menunjukkan siklus kira-kira interval 20 hari (Gambar 3). Pasien yang
dijelaskan oleh Carapito et al. berusia 8 tahun, ketika dia memulai G-CSF pada 5 mcg/kg setiap
hari, dengan peningkatan jumlah neutrofil, mukositis, dan infeksi (18). Dia terus melakukan terapi
G-CSF dengan baik dan berusia 18 tahun, ketika kasusnya dipublikasikan. Seperti pasien ini,
pasien kami menunjukkan respons terapeutik yang baik terhadap G-CSF. Kami tidak mengetahui
lebih banyak data yang dipublikasikan tentang kemanjuran terapeutik G-CSF yang luar biasa pada
pasien dengan defisiensi SRP54 tetapi pengamatan yang tidak dipublikasikan mungkin ada. Saat
ini, tidak ada bukti yang meyakinkan tentang hubungan antara fenotipe (pola siklik) defisiensi
SRP54 dan respons yang baik terhadap G-CSF. Studi lebih lanjut dan pengamatan lebih banyak
kasus diperlukan untuk konfirmasi hubungan tersebut.
Studi sebelumnya juga menyarankan hubungan genotipe-fenotipe (18,19). SRP54 memiliki
tiga domain fungsional: domain Nterminal (domain-N), domain GTPase pusat (domain G), dan
domain C-terminal (domain M) (Gambar 4). Semua residu yang bermutasi diSRP54terletak di
sekitar domain G yang berisi lima elemen G spesifik (G1-G5). Varian G1, seperti mutasi
p.T117del, telah dikaitkan dengan fenotip hematologi yang dominan ( Gambar 4). Namun,
insufisiensi pankreas subklinis tampak tersebar luas di seluruh varian yang berbeda. Selanjutnya,
pasien dengan varian G yang berada di luar elemen G1 hadir dengan gangguan perkembangan
saraf yang parah (bicara yang sangat tertunda, kecacatan intelektual) dan dalam beberapa kasus
dengan defisiensi pankreas eksokrin (18,19). Pasien yang dipublikasikan dengan mutasi p.T117del
juga diamati memiliki fenotipe klinis yang lebih ringan dengan neutropenia yang lebih ringan baik
secara kuantitatif maupun sehubungan dengan usia manifestasi klinis pertama tanpa defisiensi
pankreas eksokrin atau gangguan perkembangan saraf. Dalam studi Bellanné-Chantelot et al,
hanya 2 dari 18 pasien denganSRP54mutasi yang berinteraksi langsung dengan elemen G1
memiliki fenotipe ekstrahematologis termasuk insufisiensi pankreas eksokrin sedang dalam satu
kasus dan kecacatan intelektual parah dengan sifat autistik di kasus lain (18). Dalam kasus terakhir,
pasien memiliki riwayat keluarga dengan gangguan neurologis berat tanpa neutropenia yang
diketahui, sehingga tidak dapat dikesampingkan bahwa keterlambatan perkembangan sarafnya
disebabkan oleh penyebab lain. Sebaliknya, pasien kami dengan mutasi p.T117del menunjukkan
manifestasi gastrointestinal termasuk steatorea, konstipasi, dan diare intermiten. Hubungan
dolichocolon dengan mutasi SRP54 menarik dan kemungkinan hubungan sebab akibat masih
harus dijelaskan. Pasien yang disajikan di sini memiliki hiperirritabilitas dan ketidakstabilan emosi
tetapi tidak ditemukan kelainan neurologis. Pasien dengan SCN, terutama yang memiliki mutasi
ELANE sering dapat mengalami periodontitis.25). Anomali gigi ini tidak diamati pada pasien
kami dan pencarian PubMed tidak mengungkapkan hubungan mutasi SRP54 dengan
perkembangan periodontitis menunjukkan bahwa bentuk genetik SCN ini mungkin secara klinis
lebih ringan daripada defek gen neutrofil elastase.

Singkatnya, kami menyajikan di sini seorang pasien dengan neutropenia siklik yang terkait
dengan mutasi penghapusan dalam-bingkai p.T117del (c.349_351del) heterozigot
diSRP54.Neutropenia siklik adalah kondisi hematologi langka yang dianggap sebagai penyakit
dominan autosom yang disebabkan terutama olehELANEmutasi gen dan ditandai dengan fluktuasi
reguler dalam jumlah neutrofil darah, yang menyebabkan neutropenia periodik. Meskipun pada
hampir semua pasien dengan Neutropenia defisiensi SRP54 hadir tanpa pola siklik, kasus kami
dan pasien yang dilaporkan sebelumnya dengan mutasi p.T117del menunjukkan bahwa defisiensi
SRP54 juga harus dianggap sebagai kemungkinan penyebab genetik neutropenia siklik. Di sini
kami menyediakan data tentang keberhasilan pengobatan pasien defisiensi SRP54 dengan
pemberian G-CSF, berbeda dengan hampir semua pasien yang dilaporkan sebelumnya
denganSRP54mutasi yang menunjukkan respons yang buruk atau tidak ada sama sekali terhadap
terapi G-CSF. Terakhir, untuk pembaca umum, kami menyediakan algoritme yang kami usulkan
untuk membantu diagnosis neutropenia siklik (Gambar 5)

Referensi
1. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, dkk. Kesalahan kekebalan bawaan manusia: pembaruan
2019 tentang klasifikasi dari komite ahli serikat internasional masyarakat imunologi.J Clinic
Immunol (2020) 40:24–64. doi: 10.1007/s10875- 019-00737-x
2. Skokowa J, Dale DC, Touw IP, Zeidler C, Welte K. Neutropenia kongenital parah.Nat Rev
Dis Primer. (2017) 3:17032. doi:10.1038/nrdp.2017.32
3. Cowland JB, Borregaard N. Granulopoiesis dan butiran neutrofil manusia.Immunol Rev
(2016) 273:11–28. doi:10.1111/imr.12440
4. Olofsen PA, Fatrai Sz, van Strien PMH, dkk. Transformasi ganas yang melibatkan mutasi
CXXC4 diidentifikasi dalam model perkembangan leukemia neutropenia kongenital yang
parah.Rep Sel Medis (2020). doi:10.1016/j.xcrm.2020.10007
5. Donadieu J, Beaupain B, Fenneteau O, Bellanné-Chantelot C. Neutropenia kongenital di era
genomik: Klasifikasi, diagnosis, dan sejarah alam. Br J Hematol (2017) 179:557–74.
doi:10.1111/bjh.14887
6. Köllner I, Sodeik B, Schreek S, dkk. Mutasi pada elastase neutrofil yang menyebabkan
neutropenia kongenital menyebabkan akumulasi protein sitoplasma dan induksi respons
protein yang tidak terlipat.Darah (2006) 108:493–500. doi:10.1182/ darah-2005-11-4689
7. Grenda DS, Murakami M, Ghatak J, dkk. Mutasi gen ELA2 yang ditemukan pada pasien
dengan neutropenia kongenital parah menginduksi respon protein yang tidak terlipat dan
apoptosis seluler.Darah (2007) 110:4179–87. doi:10.1182/darah-2006-11-057299
8. Boztug K, Appaswamy G, Ashikov A, dkk. Sindrom dengan neutropenia kongenital dan
mutasi pada G6PC3.N Engl J Med (2009) 360:32–43. doi: 10.1056/NEJMoa0805051
9. Boztug K, Järvinen PM, Salzer E, dkk. Defisiensi JAGN1 menyebabkan homeostasis sel
myeloid yang menyimpang dan neutropenia kongenital.Nat Gen (2014) 46:1021–7.
doi:10.1038/ng.3069
10. Vilboux T, Lev A, Malicdan MC, dkk. Sindrom cacat neutrofil bawaan yang terkait dengan
mutasi pada VPS45.N Engl J Med (2013) 369:54–65. doi: 10.1056/NEJMoa1301296
11. Kolehmainen J, Black GC, Saarinen A, dkk. Sindrom Cohen disebabkan oleh mutasi pada gen
baru, COH1, yang mengkode protein transmembran dengan peran yang diduga dalam
penyortiran yang dimediasi vesikel dan transpor protein intraseluler.Am J Hum Genet (2003)
72:1359–69. doi:10.1086/375454
12. Finch AJ, Hilcenko C, Basse N, dkk. Pemisahan hidrolisis GTP dari pelepasan eIF6 pada
ribosom menyebabkan sindrom shwachman-diamond.Gen Dev (2011) 25:917–29.
doi:10.1101/gad.623011
13. Tummala H, Walne AJ, Williams M, dkk. Mutasi DNAJC21 menghubungkan sindrom
kegagalan sumsum tulang rawan kanker dengan korupsi pada pematangan subunit ribosom
60SAm J Hum Genet (2016) 99:115–24. doi:10.1016/ j.ajhg.2016.05.002
14. Stepensky P, Chacón-Flores M, Kim KH, dkk. Mutasi pada EFL1, mitra SBDS, terkait dengan
pansitopenia infantil, insufisiensi pankreas eksokrin, dan anomali kerangka pada sindrom
seperti Shwachman-Diamond.J Med Genet (2017) 54:558–66. doi:10.1136/jmedgenet-2016-
104366
15. Mir P, Klimiankou M, Findik B, Hähnel K, Mellor-Heineke S, Zeidler C, dkk. Wawasan baru
tentang patomekanisme neutropenia siklik.Ann NY Acad Sci (2020) 1466:83–92.
doi:10.1111/nyas.14309
16. Cipe FE, Celiksoy MH, Erturk B, Aydogmus Ç. Cara siklik neutropenia pada pasien
denganHAX-1mutasi.Pediatr Hematol Oncol (2018) 35:181–5.
doi:10.1080/08880018.2018.1486489
17. Alangari AA, Alsultan A, Osman ME, Anazi S, Alkuraya FS. Mutasi homozigot baru pada
G6PC3 yang muncul sebagai neutropenia siklik dan neutropenia kongenital parah dalam
keluarga yang sama.J Clinic Immunol (2013) 33:1403–6. doi: 10.1007/s10875-013-9945-7
18. Bellanné-Chantelot C, Schmaltz-Panneau B, Marty C, Fenneteau O, Callebaut I, Clauin S,
 dkk. Mutasi pada gen SRP54 menyebabkan neutropenia kongenital yang parah serta sindrom
seperti berlian-shwachman.Darah (2018) 132:1318–31. doi:10.1182/darah-2017-12-820308
19. Carapito R, Konantz M, Paillard C, dkk. Mutasi pada partikel pengenalan sinyal SRP54
menyebabkan neutropenia sindromik dengan fitur mirip berlian shwachman.J Clin
Investasikan (2017) 127:4090–103. doi: 10.1172/ JCI92876
20. Erdős M, Lányi Á, Balázs G, dkk. Mutasi TOP2B yang diwariskan: Kemungkinan konfirmasi
mutasi hotspot di domain TOPRIM.J Clinic Immunol (2021) 41:817–9. doi:10.1007/s10875-
020-00963-8
21. Smedley D, Smith KR, dkk. 100.000 genom percontohan pada diagnosis penyakit langka
dalam perawatan kesehatan - laporan awal. 100.000 penyelidik percontohan proyek genom.N
Engl J Med (2021) 385:1868–80. doi:10.1056/NEJMoa2035790
22. Carden MA, Connelly JA, Weinzierl EP, Kobrynski LJ, Chandrakasan S. Neutropenia
kongenital parah terkait dengan mutasi SRP54 pada sindrom penghapusan 22q11.2:
Transplantasi sel induk hematopoietik menghasilkan koreksi neutropenia dengan pemulihan
kekebalan yang memadai.J Clinic Immunol (2018) 38:546–9. doi:10.1007/s10875-018-0518-
7
23. Saettini F, Cattoni A, D'Angio M, dkk. Penangkapan maturasi granulosit intermiten, sumsum
tulang hiposelular, dan jumlah neutrofil normal episodik dapat dikaitkan dengan mutasi
SRP54 yang menyebabkan sindrom seperti berlian-shwachman.Br J Hematol (2020)
189:e171–4. doi:10.1111/bjh.16585
24. Goldberg L, Simon AJ, Rechavi G, dkk. Neutropenia kongenital dengan presentasi klinis
bervariasi dalam mutasi baru gen SRP54.Kanker Darah Pediatr ( 2020) 67:e28237.
doi:10.1002/pbc.28237
25. Kamu Y, Carlsson G, Wondimu B, dkk. Mutasi pada gen ELANE berhubungan dengan
perkembangan periodontitis pada pasien dengan neutropenia kongenital berat.J Clinic
Immunol (2011) 31:936–45. doi:10.1007/s10875-011-9572-0