KAJIAN DENSITY FUNCTIONAL THEORY (DFT) MEKANISME

REAKSI VANILIN DENGAN 7-AMINOCEPHALOSPORANIC ACID (7-

ACA)

USULAN SKRIPSI

Oleh :
SRI WIDYANINGRUM
K 100 120 041

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
SURAKARTA
2015

1
 DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN SAMPUL ........................................................................................ i
HALAMAN PENGESAHAN ............................................................................. ii
DAFTAR ISI........................................................................................................ iii
A. Judul ............................................................................................................... 1
B. Latar Belakang ............................................................................................... 1
C. Rumusan Masalah .......................................................................................... 2
D. Tujuan Penelitian ........................................................................................... 2
E. Tinjauan Pustaka ............................................................................................ 3
1. 7-ACA ....................................................................................................... 3
2. Vanillin ...................................................................................................... 3
3. Kimia Komputasi ...................................................................................... 4
4. DFT ........................................................................................................... 5
5. Reaksi Vanillin dengan 7-ACA ................................................................. 5
F. Dasar Teori..................................................................................................... 6
G. Hipotesis ........................................................................................................ 7
H. Metode penelitian........................................................................................... 7
1. Kategori dan Rancangan Penelitian .......................................................... 7
2. Variabel Penelitian .................................................................................... 7
3. Alat dan Bahan .......................................................................................... 8
4. Rencana Penelitian .................................................................................... 8
5. Tempat Penelitian ...................................................................................... 9
6. Model Analisis .......................................................................................... 9
I. Jadwal Pelaksanaan ........................................................................................ 9
J. Daftar Pustaka ................................................................................................ 10

3
A. JUDUL
Kajian Density Functional Theory (DFT) Mekanisme Reaksi Vanilin Dengan Asam 7-
Aminosefalosporin (7-ACA)

B. LATAR BELAKANG
Dewasa ini penggunaan antibiotik yang irrasional semakin meluas menyebabkan
resistensi bakteri terhadap antibiotik semakin meningkat. Peningkatan resistensi bakteri
yang terjadi tidak dibarengi dengan penemuan antibiotik baru yang lebih efektif (Singh et
al., 2006). Penemuan antibiotik baru dapat dilakukan secara alami dan secara sintesis.
Penemuan antibiotik baru secara alami membutuhkan waktu lama dan biaya besar. Secara
sintesis dengan mereaksikan antibiotik yang sudah ada seperti asam 7-aminosefalosporin
dengan senyawa alam seperti vanillin, sehingga menghasilkan antibiotik baru yang
memiliki toksisitas rendah, aktivitas penghambatan bakteri lebih baik serta timbulnya
resistensi bakteri menjadi lebih lambat.
Asam 7-aminosefalosporin (7-ACA) adalah antibiotik turunan -laktam yang
memiliki aktifitas menghambat sintesis peptidoglikan pada dinding sel bakteri (Sainger et
al., 2012). 7-ACA memiliki dua posisi yang dapat dimodifikasi yaitu pada karbon nomor
3 dan karbon nomor 7. Modifikasi yang dapat menghasilkan antibiotik baru adalah
modifikasi pada karbon nomor 7 yang mengikat gugus amin primer. Modifikasi ini
dimaksudkan untuk meningkatkan keasaman dan farmakologinya, serta menurunkan
reaksi alergi (Siddhart et al., 2005). Oleh karena itu, untuk memodifikasi rantai samping,
7-ACA direaksikan dengan vanillin.
Vanillin merupakan bahan alam yang digunakan sebagai bahan penyedap
makanan. Menurut penelitian Vaghasiya et al., (2004) vanillin memilik aktifitas
antibakteri gram positif B.subfava menggunakan metode Shift bases dengan pelarut
Dimetil sulfoksida (DMSO). Vanillin memiliki gugus fungsional aldehid, sedangkan 7-
ACA memiliki gugus fungsional amin primer. Reaksi yang terjadi antara dua senyawa
tersebut termasuk reaksi Adisi-Eliminasi aldehid dan amina primer. (Fessenden and
Fessenden, 1982). Sintesis antibiotik baru dilakukan secara komputerisasi untuk
mengetahui tingkat keberhasilan produk yang dihasilkan. Tingkat keberhasilan sintesis
dilihat dari energi yang dihasilkan produk. Pendekatan sintesis ini dapat dilakukan
dengan berbagai metode, antaralain Density Functional Theory (DFT), metode semi

4
 empiris dan metode ab nitio (Foresman and Frisch, 1993). Salah satu metode yang
digunakan dalam sintesis vanillin dengan 7-ACA adalah DFT.
Density Functional Theory (DFT) merupakan perhitungan struktur elektron pada
banyak partikel secara mekanika quantum untuk sistem molekul. Perhitungan secara
kinetik dilakukan pada reaktan, produk dan keadaan transisi yang dioptimalkan untuk
mendapatkan laju konstanta pada suhu, yang berbeda (Jee dan Tao, 2005). Kelebihan
metode ini adalah lebih menghemat biaya dan waktu, karena perhitungan keberhasilan
sintesis vanillin dengan 7-ACA dilakukan secara komputasi, hasil yang diperoleh dari
metode ini adalah energi pada reaktan dan produk.
Penelitian ini diharapkan metode yang digunakan dalam sintesis antibiotik baru
di laboratorium sesuai dengan hasil perhitungan secara komputerisasi. Antibiotik baru
yang dihasilkan memiliki aktivitas penghambatan lebih baik sehingga mampu
mengurangi resistensi bakteri dan menurunkan toksisitas. Selain itu hasil yang diperoleh
memiliki tingkat keberhasilan tinggi.

C. RUMUSAN MASALAH
Berdasarkan latar belakang masalah dengan menggunakan metode DFT dapat
dirumuskan:
a. Berapakah tingkat energi yang dihasilkan pada sintesis vanillin dengan Asam
7-Aminosefalosporin (7-ACA)?
b. Bagaimanakah kondisi optimal berdasarkan energi yang dihasilakan pada
sintesis vanillin dengan Asam 7-Aminosefalosporin (7-ACA)?
c. Manakah Algoritma yang cocok digunakan B3LYP, MP2a, atau BH&HLYP
untuk sintesis vanillin dengan Asam 7-Aminosefalosporin (7-ACA)?

D. TUJUAN PENELITIAN
Berdasarkan latarbelakang dan rumusan masalah dengan menggunakan metode DFT
maka tujuan dari penelitian ini adalah
a. Mengetahui tingkat energi yang dihasilkan pada sintesis vanillin dengan Asam 7-
Aminosefalosporin (7-ACA).

5
 b. Mengetahui kondisi optimal berdasarkan energi yang dihasilkan pada sintesis vanillin
dengan Asam 7-Aminosefalosporin (7-ACA)
c. Mengetahui Algoritma yang cocok digunakan B3LYP, MP2a, atau BH&HLYP pada
sintesis vanillin dengan Asam 7-Aminosefalosporin (7-ACA).

E. TINJAUAN PUSTAKA
1. Asam 7-Aminosefalosporin (7-ACA)
Golongan sefalosporin ini memiliki nama IUPAC 3- (acetyloxy-metil) -7-amino
8-okso-5-thia-1- azabicyclo. 7-ACA memiliki inti aktif cincin -laktam dan rantai
samping asam aminoadipik melalui ikatan amida. Turunan sefalosporin memiliki
spektrum luas yang dapat mengahambat sintesis nukleotida pada dinding sel bakteri.
(Aleksanyan et al., 1994). Penelitian Gentili et al., (1999) modifikasi rantai samping
7-ACA terletak pada gugus amin primer diposisi C-7. Modifikasi rantai samping ini
dapat menghasilkan antibiotik baru.

Gambar 1. Struktur Asam 7-aminosefalosporin (Aleksanyan et al., 1994)

2. Vanillin
Vanillin merupakan suatu aldehid fenolat yang memiliki rumus molekul C8H8O3.
Gugus fungsional dari vanillin adalah aldehid, fenol, dan eter. Nama IUPAC vanillin
adalah 4-hidroksi-3 metoksibenzaldehid. Kegunaan vanillin antaralain:

a. Sebagai bahan tambahan citarasa, biasanya dalam makanan-makanan manis.

b. Vanillin juga digunakan industri minyak wangi dalam parfum, di industri farmasi
digunakan untuk menutupi rasa obat yang tidak enak.

6
 c. Selain itu, vanillin juga digunakan sebagai bahan semprot noda pada
pengembangan lempeng kromatografi lapis tipis (TLC) untuk membantu dalam
memvisualisasi komponen-komponen dari campuran reaksi. (Walton et al., 2003)

Vanillin memiliki aktifitas antibakteri, Aktifitas ini dilihat dari tumbuhnya E.Coli,
Lact.plantarum, dan Listeria innocua pada media sehingga dapat diketahui nilai
KHM (Kadar Hambat Minimum). Dilihat dari tingkat KHM, vanillin memiliki sifat
bakteriostatik yang lebih kuat daripada bakterisidal. (Pathel et al., 2014)

Gambar 2. Struktur vanillin (Walton et al., 2003)

3. Kimia Komputasi
Saat ini eksperimen tidak hanya dilakukan dilaboratorium secara tradisional tetapi
pendekatan eksperimental dilakukan dengan cara kimia komputasi. Pendekatan ini
dilakukan dengan kondisi yang mirip dengan eksperimen di laboratorium sehingga
hasilnya dapat dibandingkan. Kimia komputasi tidak hanya menginterpretasikan data
eksperimen tetapi juga dapat mengkaji kondisi, tekanan atau reaksi yang melibatkan
bahan-bahan kimia berbahaya yang sulit dijangkau melalui eksperimen di
laboratorium. (Pamungkas,dkk, 2013). Pendekatan sintesis yang dilakukan secara
komputasi dapat dilakukan dengan berbagai metode, antara lain Density Functional
Theory (DFT), metode semi empiris dan metode ab nitio. (Foresman and Frisch,
1993). Salah satu metode yang digunakan dalam sintesis vanillin dengan 7-ACA
adalah DFT.

7
4. Density Functional Theory (DFT)

DFT merupakan salah satu pendekatan perhitungan struktur partikel berelektron

banyak secara mekanika quantum untuk sistem molekul dan bahan rapat. DFT adalah
teori mekanika quantum yang digunakan dalam bidang fisika dan kimia untuk
mengamati keadaan dasar dari sistem banyak partikel. Perhitungan menggunakan
paket Gaussian 03 dengan metode DFT/B3LYP. Basis set yang digunakan yakni
B3LYP/6-31+G(d) dan B3LYP/6-311++G(d,p)//B3LYP/6-31G(d) (Li et al., 2008).
Perhitungan didasarkan pada teori keadaan transisi klasik dan frekuensi, simetri,
momen inersia dan energi aktivasi untuk mencapai hasil laju konstan. Geometri yang
dioptimalkan menggunakan reactant, transition state dan produk dalam bentuk 3D.
(Jee and Tao, 2005)

5. Reaksi Vanillin dengan 7-ACA

Vanillin memiliki gugus fungsional aldehid dan 7-ACA memiliki gugus
fungsional amin primer. Reaksi keduanya termasuk reaksi adisi-eliminasi.
Mekanisme reaksi pada dasarnya merupakan proses dua tahap. Tahap pertama adalah
adisi amina nukleofilik pada karbon karbonil yang bermuatan positif parsial yang
diikuti dengan lepasnya proton dari nitrogen dan diperolehnya proton oleh oksigen.
Tahap kedua adalah protonasi gugus OH yang lepas sebagai air. (Fessenden &
Fessenden, 1982)

8
 Gambar 3. Tahap 1 adisi (Fessenden & Fessenden, 1982)

Gambar 4. Tahap eliminasi (Fessenden & Fessenden, 1982)

F. DASAR TEORI
Sefalosporin memiliki 2 posisi yang dapat dimodifikasi yaitu pada posisi C-7 dan
posisi C-3. Posisi C-7 dimodifikasi dapat menghasilkan generasi baru sebagai antibiotik.
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Siddhart (2005) derivate -lactam dengan
9
 mereaksikan asam 7-aminosefalosporin dengan derivat sulfonil klorida seperti urasil 5-
sufonil klorida yang menghasilkan asam 6-(5-urasil sulfonil aminosefalosporin. Produk
baru tersebut diuji aktivitas antimikroba terhadap B.subtilis, S.lutea, S.aureus, E.coli dan
A.niger dan menunjukkan aktivitas antibakteri.
Penelitian Basoglu et al., (2013) turunan sefalosporin (7-ACA) yang direaksikan
dengan 4-nitrobenzen Sulfonil klorida dalam kondisi reaksi yang ringan. Cincin fenil
didalam struktur baru sangat penting karena dapat meningkatkan lipofilitas molekul.
Karakter lipofilitas merupakan fasilitas molekul bioaktif agar dapat berpenetrasi kedalam
sel. Molekul baru dari reaksi tersebut menunjukkan aktivitas moderat selektif terhadap
Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, dan Bacillus cereus. Reaksi 7-ACA
dengan 4-aminobenzensulfonil klorida mengahsilkan komponen baru juga memiliki
aktivitas antimikroba yang baik, karena memiliki zona hambat yang bervariasi antara 10-
20mm. pada senyawa ini aktivitas tertinggi diamati pada bakteri enterik seperti
Escherichia coli, Gram negatif bacillus, Pseudomonas aeruginosa, Gram positif coccus,
Enterococcus faecalis,dan Mycobacterium smegmatis.
Vaghasiya et al., (2004) menyebutkan sintesis dari Schif Base dari 4-
aminoantipirin dan vanillin memiliki aktivitas antimikroba menggunakan DMSO dan
DMF. Turunan Molekul vanillin memiliki aktivitas penghambatan lebih baik daripada
turunan 4-aminoantipirin.

G. HIPOTESIS
Reaksi vanillin dengan 7-ACA dapat berlangsung sempurna pada suhu 50oC, pH 5
menggunakan Basis set B3LYP dengan tingkat keberhasilan besar.

H. METODE PENELITIAN

1. Kategori dan Rancangan Penelitian

Penelitian ini termasuk dalam penelitian eksperimental secara komputasional untuk
mengetahui densitas mekanisme reaksi vanilin dengan asam 7-aminosefalosporin (7-
ACA). Pada penelitian ini digunakan software GaussView.

2. Variabel-variabel dalam penelitian ini adalah

10
 a. variabel bebas : struktur kimia vanilin dan 7-ACA, pH, dan Suhu

b. variabel tergantung : energi, konformasi struktur

c. variable terkendali : Seperangkat PC Intel i7Quadcore Processor 3.4 GHz ATI

Radeon HD 6670 1GB dengan RAM 8GB

3. Alat dan Bahan

Alat dan bahan yang digunakan dalah seperangkat computer dengan Intel i7 Quadcore
Processor 3.4 GHz ATI Radeon HD 6670 1GB dengan RAM 8GB. Perangkat lunak yang
digunakan diantaranya Marvin Sketch, Gaussian 03, GaussView 3.0

4. Rencana penelitian
a. Preparasi
1. Starting materials (SM1= vanillin), SM2 yaitu 7-ACA, Transition state,
dan Produk dibuat dalam bentuk 3D menggunakan mavin sketch
selanjutnya disimpan dalam marvin space.
2. Pembuatan script perintah Gaussian dengan Gaussview berdasarkan
struktur pada poin 1.
3. Menjalankan Gaussian berdasarkan script yang dibuat.
Table 1. parameter bebas pengujian reaksi sintesis vanillin dengan 7-ACA.

Perhitungan Energi
Algoritma
30oC 50oC 70oC

B3LYP

MP2a

BH&HLYP

Tabel 2. parameter bebas pengujian reaksi sintesis vanillin dengan 7-ACA.

Perhitungan pH

11
 Algoritma pH 3 pH 5 pH 9

B3LYP

MP2a

BH&HLYP

4. Pengujian pada kondisi optimal untuk table 1 dan table 2.

5. Tempat penelitian

Penelitian ini dilaksanakan di Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta

6. Analisis data
Analisis yang dilakukan meliputi :
a. Analisis bentuk struktur 3D dalam marvin,
b. Analisis energi pada suhu dan pH
c. Grafik energi dan molekul 3D

I. JADWAL PELAKSANAAN

Tahapan Uraian Bulan ke

Penelitian Kegiatan
1 2 3 4 5

Persiapan Studi Pustaka

Persiapan
Alat dan
Bahan

Pelaksanaan Pengolahan
Sampel

Pengumpulan
Data

Penyelesaian Analisis Data

Penyusunan
Laporan

12
J. REFERENSI

Aleksanyan et al. 1994. Sythesis and Antibacterial Properties Of

7[(Tetrazolyl)Acetamido] Cephalosporanic Acids. Pharmaceutical Chemistry
Journal.Vol.28,No.6
Fessenden and Fessenden. 1982. Kimia Organik Edisi3 Jilid 2. Jakarta : Erlangga
Foresman,J.B., Frisch, JE. 1993. Exploring chemistry with Electronic Structure Methode.
2nd Edition. Gaussian, Inc. Pittsburg, PA, 3-7, 61-69, 97-99
Gentili et al. 1999. Synthesis and Antimicrobial properties of cephalosporin derivates
substituted on the C(7) nitrogen with arylmethyloxymino or arylmethyloxymino
alkanoyl groups. Farmaco. 54(4). 224-231. Doi:10.1016/S0014-827X(99)00017-8
Jee, Justin dan Tao, Fu Ming. 2005. Reaction Mechanism and Kinetics for the Oxidation
of Dimethyl Sulfide by Nitrate Radical. Chemical Physics Letters.Vol.336-339.
Doi:10.1016/j.cplett.2006.01.006
Li, Xin et al. 2008. Mechenism of Bronsted Acid Catalyzed Additions of Phenols and
Protected Amines to Olefins: DFT Study. European Journal of Organic Chemistry.
Doi:10.1002/ejoc.200800337
Pamungkas,dkk. 2013. Pengaruh encapsulasi Fe and Cu pada BNNT terhadap Parameter
NMR menggunakan DFT. Indonesian Journal of Chemical Sciece.2(1)
Pathel et al . 2014. Synthesis and Biological Evaluation of Novel Chalcone and
Pyraxoline Derivates Bearing Substitued Vanillin Nucleus. Journal Of Heterocyclic
Chemistry. Vol.000
Sainger et al. 2012. Synthesis and spectral Characterization of 1,4-diazepines from 7-
aminocepholsporanic acid and their Biological Activity. International Journal of
Recent Research and Review. Vol.II.10
Siddarth et al. 2005. Design, Synthesis and Antimicrobial evaluation of amino acid and
peptide derivates of 7-aminocephalosporanic acid. Rajiv Gandhi University of Health
Sciences. Karnataka, Banga Iore.
Singh et al. 2006. Sythesis and Antibacterial Properties Of 7[(Tetrazolyl)Acetamido]
Cephalosporanic Acids. Indian Journal of Chemistry. Vol.45B
Walton et al . 2003. Molecules of Interest Vanillin. Phytochemistry.Vol.63

13