FITUR KLINIKOPATOLOGIS DAN PROGNOSIS TUMOR SELUBUNG

SARAF PERIFER MALIGNA: SEBUAH STUDI RETROSPEKTIF 159

KASUS DARI 1999 SAMPAI 2016
Yuan Zhennan, Xu Libin, Zhao Zhenguo, Xu Songfeng, Zhang Xinxin, Liu Ting,
Zhang Shuguang and Yu Shengji

ABSTRAK
Tujuan: Untuk menyelidiki fitur klinikopatologis dan prognosis tumor
selubung saraf perifer maligna (malignant peripheral nerve sheath tumor
(MPNST).
Hasil: Total 159 pasien dengan MPNST terdaftar dalam studi. Rasio laki-
laki terhadap perempuan adalah 1,04 : 1. Usia rata-rata adalah 40 (5 76) tahun
pada saat diagnosis. Tingkat kelangsungan hidup 3 dan 5 tahun masing-masing
50,0% dan 43.0%. Periode follow-up rata-rata adalah 31.0 (kisaran: 2.0 199.0)
bulan. Analisis multivariat menunjukkan bahwa grading AJCC dan S-100
merupakan faktor independen yang mempengaruhi kelangsungan hidup secara
menyeluruh (p < 0.05 untuk keduanya).
Material dan metode: Data klinis dari pasien MPNST yang dirawat di
Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Science dari Januari
1999 hingga Januari 2016 ditinjau secara retrospektif.
Kesimpulan: MPSNT adalah tumor yang sangat agresif dengan prognosis
buruk dan studi ini mungkin berguna untuk penilaian prognosis dan pengambilan
keputusan dalam hal terapi. Studi ini merupakan studi retrospektif pasien MPSNT
terbesar yang pernah didokumentasikan pada populasi di Cina. Beberapa
karakteristik berbeda dari penduduk asing sehingga studi ini mungkin lebih
spesifik pada pasien di Cina.

PENDAHULUAN
Tumor selubung saraf perifer maligna (MPNSTs) dicetuskan oleh World
Health Organization pada tahun 2002 untuk menggantikan terminologi
sebelumnya "schwanoma maligna", "neurilemmoma maligna", "sarkoma
neurogenik" dan "neurofibrosarkoma" [1]. MPNST merupakan penyakit langka
dengan jumlah kasus 6% dari sarkoma pada jaringan lunak [2]. MPNST terjadi
dalam tiga konteks yang berbeda: sporadis pada sekitar 40% dari semua kasus,
terkait dengan neurofibromatosis tipe 1 (NF1), yang paling sering yaitu kelainan
genetik autosomal dominan, dalam 50% kasus [3 7], dan sebagai konsekuensi
dari terapi radiasi sebelumnya (RT-induced) sekitar 10% [5 7]. Pasien dengan
NF1 memiliki resiko berkembang menjadi MPNST sekitar 8 12%, terutama
pasien dengan neurofibroma plexiform yang sudah ada sebelumnya [8]. MPNST
agresif, dengan tingkat rekurensi lokal tinggi dan kecenderungan signifikan untuk

1
bermetastasis. Reseksi bedah merupakan terapi pilihan. Manfaat radiasi dan
kemoterapi sistemik, meskipun sering diberikan, belum jelas mekanismenya
hingga saat ini. Meskipun digunakan kombinasi modalitas terapi yang agresif,
prognosis tingkat kelangsungan hidup masih buruk, dengan tingkat kelangsungan
hidup 5 tahun 35%-50% [3, 4, 9].
Saat ini data penelitian telah menunjukkan bahwa NF1, status margin bedah
dan ukuran tumor dapat memprediksi kelangsungann hidup pada pasien dengan
MPNST secara signifikan. Molekul prediktor seperti TP53 dan S-100 juga
memberi kesan demikian [4, 10-12]. Namun, studi kohort yang besar pada
kelompok pasien MPNST di Cina belum ada sebelumnya[11, 12]. Sebagai
catatan, studi retrospektif MPNST ini merupakan yang terbesar yang pernah
didokumentasikan pada populasi di Cina sampai sekarang. Prediktor prognostik
klinis dan patologis yang mempengaruhi rekurensi lokal dan / atau metastasis
akan dianalisis dalam penelitian ini.

HASIL
Total 159 pasien dengan MPNST dimasukkan dalam studi. Karakteristik
pasien telah diringkas dalam tabel 1. Usia rata-rata adalah 40 (5 76) tahun. Rasio
pasien laki-laki terhadap wanita adalah 1.04:1. Dalam seri ini, 69 pasien (43,4%)
datang dengan tumor primer saja, sedangkan 76 pasien (47,8%) lainnya disertai
dengan tumor rekuren dan 14 (8.8%) dengan metastasis jauh. Persentase MPNST
terkait-NF1 dan MPNST sporadis masing-masing 44.0% dan 47,8%. Sisa 8.2%
pasien yang dmasukkan merupakan MPNST yang diinduksi-RT. Serupa dengan
laporan luar negeri saat ini, kebanyakan pasien NF1 dalam studi menunjukkan
fitur klinis dan patologis khas, seperti neurofibroma kutaneus, beberapa Spot
Cafe-au-lait (Gambar 1A), massa jaringan lunak besar, berlobus dengan intensitas
heterogen pada gambar Magnetic Resonance Imaging T2 aksial (gambar 1B) dan
morfologi sel kumparan dengan pola fascicular (gambar 1 c).

Gambar 1: Fitur klinikopatologis MPNST dengan NF1.

2
 Figure 2: Faktor klinis yang mempengaruhi OS pada semua pasien
MPNST. (A) Analisis univariat menunjukkan bahwa pasien dengan metastasis
memiliki prognosis terburuk (p = 0.002). (B) Tidak terdapat perbedaan dalam hal
prognosis jika membandingkan pasien dengan atau tanpa NF1 (p = 0.671). Kurva
Kaplan-Meier digambarkan.
Di antara 159 pasien, 19 individu mendapatkan terapi non-operasi : 14 kasus
stadium IV dengan metastasis jauh yang tidak memiliki manfaat signifikan dari
operasi, dan 5 pasien yang menerima perawatan paliatif akibat kondisi kesehatan
tidak memadai. Seratus empat puluh pasien (88,1%) dengan tumor lokal
menjalani reseksi total. Keputusan menerima radioterapi dan atau kemoterapi
sistemik dibuat oleh ahli bedah, ahli radiologi, dokter, dan ditentukan oleh
kesediaan pasien sendiri. Dalam studi, di antara 140 pasien, sebanyak 60.7%
menjalani radioterapi 15 76 Gy untuk lesi utama dan/atau rekuren sebelum, intra
atau setelah operasi. Total 39 pasien yang diberikan rejimen doxorubicin dan
ifosfamide, dengan atau tanpa dacarbazine. 3 pasien dalam stadiumIdengan
prognosis yang cukup baik. Tiga puluh enam pasien merupakan stadium II atau
stadium III. Jadi kami memberi perlakuan berupa kemoterapi pada kasus stadium
II atau stadium III.
Waktu median follow up adalah 31.0 (2.0 199.0) bulan. Tingkat
kelangsungan hidup secara menyeluruh (Overall survival-OS) 3 - 5-tahun dari
seluruh kelompok masing-masing 50,0% dan 43.0% (Tabel 1). OS 2 - 3-tahun
secara keseluruhan untuk pasien dengan penyakit metastasis adalah 36.0% dan
14.0%, yang secara signifikan lebih buruk daripada pasien penyakit lokal (p =
0,002, gambar 2A). NF1 terkait MNPST tidak menunjukkan peningkatan tingkat
kelangsungan hidup dibandingkan dengan mereka tanpa presentasi NF1 (p =
0.671, mencari 2B dan p = 0.995, Gambar 3D). Selain itu, TFS dan OS pada
pasien MPNST akibat-radiasi dibandingkan dengan MNPST sporadis dan terkait-
NF1 hasilnya serupa (p > 0.05 untuk kedua, tabel 2).

3
 Tabel 1:Demografi pasien, tumor, karakteristik patologis, distribusi event pada 159 pasien
dengan MPNST
Faktor N % Total
Status presentasi
Primer 69 43.4
Rekuren 76 47.8
Metastasis 14 8.8
Usia-tahun
40 80 50.3
> 40 79 49.7
Jenis kelamin
Laki-laki 81 50.9
Perempuan 78 49.1
Status NF1
Dengan NF1 70 44.0
Tanpa NF1 89 56.0
Lokasi tumor
Kepala dan leher 52 32.7
Badan 55 34.6
Ekstremitas 52 32.7
Ukuran tumor
< 5 cm 62 39.0
510 cm 64 40.2
> 10 cm 53 20.8
Kedalaman
Superfisial hingga fasia 81 50.9
Dalam hingga fasia 78 49.1
AJCC stage
I 35 22.0
II 50 34.6
III 60 37.7
IV 14 8.8
Status kelangsungan hidup
Meninggal akibat penyakit 89 56.0
Hidup dengan penyakit 23 14.5
Hidup tanpa penyakit 47 29.5

4
 Perkiraan insiden dari TFS dan OS pada 159 pasien
Tumor-free survival rate Overall survival rate
MPNST n 1- 2- 5- 2- 3- 5-
3-thn 1-thn
thn thn thn thn thn thn
Keseluruhan 159 - - - - 63.0 56.0 50.0 43.0
Status presentasi
Primer 69 37.0 37.0 37.0 29.0 58.0 50.0 45.0 36.0
Rekuren 76 43.0 40.0 40.0 36.0 72.0 65.0 62.0 54.0
Metastasis 14 - - - - 43.0 36.0 14.0 14.0

Faktor prognostik tingkat kelangsungan hidup secara menyeluruh

Hingga follow up terbaru, 56.0% (89/159) dari semua pasien meninggal
karena MPNST. Tingkat kematian pasien dengan penyakit metastasis jauh lebih
tinggi daripada pasien dengan tumor lokal (85,7% vs 51.0%, p < 0,05). Karena
pasien dengan metastasis berdasarkan tingkat kelangsungan hidup secara
signifikan lebih buruk, 14 kasus ini dieksklusikan dari analisis lebih lanjut. 5
pasien yang memiliki fungsi organ tidak adekuat untuk menjalani operasi, juga
dieksklusikan. Tingkat OS 5 tahun 140 pasien yang menjalani reseksi total adalah
45.0%.
Untuk mengidentifikasi faktor-faktor tambahan yang mempengaruhi hasil
dari MPNST, analisis lebih lanjut dilakukan pada pasien yang menerima operasi.
Analisis univariat menunjukkan bahwa lokasi dan kedalaman tumor, grading
AJCC, status margin, pewarnaan S-100 dan Ki67 (Gambar 3F) secara independen
mempengaruhi OS (p < 0.05, tabel 2 dan 4). Namun, oleh analisis multivariat,
hanya grading AJCC (gambar 3A) dan S-100 (tokoh 3B) yang merupakan faktor
terkait dengan OS lebih lama (p < 0.05, Tabel 5).
Faktor prognostik kelangsungan hidup bebas-tumor (Tumor-free survival-
TFS)
Angka TFS 3 dan 5 tahun untuk 140 pasien masing-masing 40.0% dan
34.0%. Sebagian besar pasien mengalami rekurensi lokal atau metastasis jauh
selama follow up. Empat puluh dua koma sembilan persen pasien mengalami
kekambuhan lokal dan median waktu untuk kambuh adalah 6.0 bulan. Angka
kekambuhan metastasis jauh dalam 3 tahun adalah 49,3%, dan 47.9% mengalami
metastasis dengan median waktu 8.0 bulan. Tempat paling umum metastasis jauh
adalah paru-paru, yang didokumentasikan pada 35 pasien (25.0%). Situs
metastatik umum lainnya adalah tulang, otak, dan hepar, yang terjadi pada 12.1%,
7,1% dan 5.0% dari semua pasien.
Beberapa kemungkinan faktor prognostik yang dapat memprediksi
prognosis penyakit menggunakan proporsi analisis univariable Cox telah
ditemukan. Lokasi MPNST di ekstremitas dan superfisial, grading AJCC awal,

5
margin negatif, pemberian radioterapi, S-100 positif dan Ki67 < 20% dikaitkan
dengan tingkat rekurensi/ metastatik yang lebih rendah dan TFS lebih lama (Tabel
2). Pada analisis multivariat, pasien dengan stadium AJCC lanjut (Gambar 3 c)
dan S-100 positif (Gambar 3E) memiliki kecenderungan yang lebih tinggi
terhadap rekurensi lokal dan metastasis (Tabel 5).
Ekspresi biomarker pada pasien dengan MPNST
Penting untuk mengidentifikasi penanda molekuler MPNST untuk penilaian
diagnostik. Untuk mencapai tujuan ini, pertama-tama, spesimen histologis dari 50
pasien NF1 yang didiagnosis di rumah sakit pada periode yang sama
dikumpulkan. Analisis univariat dilakukan untuk mengevaluasi korelasi
memungkinkan antara ekspresi biomarker dan diagnosis histologis (NF1 vs
MPNST). Persentase spesimen NF1 dan MPNST dengan biomarker positif (atau
dalam kasus pewarnaan Ki67, persentase spesimen dengan hasil pewarnaan positif
pada 10% dari sel-sel tumor) dihitung (gambar 4). Ekspresi S-100 positif
didapatkan pada 84.8% dari sampel MPNST dibandingkan dengan 98.0% dari
spesimen neurofibroma (Tabel 3). Singkatnya, ekspresi S-100 dan pewarnaan
Ki67 dapat membedakan MPNST dari NF1 dengan signifikansi p < 0,05.
Meskipun Vimentin, NF dan GFAP sedikit lebih positif pada spesimen NF1,
tetapi tidak mencapai signifikansi Statistik (Tabel 4)

6
 Table 2: Faktor prognostik terhadap TFS dan OS pada 140 pasien dengan MPNST menjalani reseksi total

Tumor-free survival Overall survival

Faktor N %
HR 95% CI P HR 95% CI P
Usia
40 71 51.0
> 40 69 49.0 1.085 0.7081.662 0.708 0.954 0.5981.521 0.842
Gender
Laki-laki 66 47.1
Perempuan 74 52.9 0.977 0.6481.473 0.913 1.177 0.7471.856 0.482
Lokasi tumor
51 36.4
Kepala dan leher
Badan 46 32.9 0.761 0.4851.193 0.233 0.569 0.3380.959 0.034*
Ekstremitas 43 30.7 0.218 0.1200.397 < 0.001* 0.226 0.1200.426 < 0.001*
Ukuran tumor
5 cm 58 41.4
> 5 cm 82 58.6 2.089 1.3373.263 < 0.001* 1.450 0.9042.324 0.123
Kedalaman
Superfisial hingga 67 47.9
fasia
73 52.1 4.120 2.5966.539 < 0.001* 3.815 2.2936.348 < 0.001*
Dalam hingga fasia

7
 Tumor-free survival Overall survival
Faktor N %
HR 95% CI P HR 95% CI P
Status NF-1
Dengan NF-1 77 55.0
Tanpa NF-1 63 45.0 0.995 0.6591.501 0.980 1.024 0.6491.616 0.919
AJCC stage
I 35 25.0
II 50 35.7 6.036 2.52214.446 < 0.001* 11.134 2.62547.217 0.001*
III 55 39.3 14.398 6.10333.968 < 0.001* 40.509 9.659 < 0.001*
Status margin 169.893
Negatif 123 87.9
Positif 17 12.1 2.327 1.3314.070 0.003* 2.472 1.4014.362 0.002*
Radiasi
Ya 85 60.7
Tidak 55 39.3 1.453 0.9592.200 0.078 2.407 1.2973.233 0.002*
Kemoterapi
Ya 36 34.3
Tidak 69 65.7 0.995 0.6421.543 0.984 1.139 0.7001.848 0.603

8
 Perkiraan insiden TFS dan OS pada 140 pasien dengan MPNST menjalani
reseksi total
Tumor-free survival rate Overall survival rate
MPNST n 1- 2- 5- 2- 3- 5-
3-thn 1-thn
thn thn thn thn thn thn

140 42.0 40.0 40.0 34.0 65.0 58.0 54.0 45.0

Median waktu
(bulan) 18.3 57.0

Tabel 3: Distribusi biomarker dan signifikansi statistik pada tumor jaringan NF1
MPNST
NF1 (n = 50) MPNST (n = 112)
Pewarnaan Pewarnaan Pewarnaan Pewarnaan
Marker P
negatif positif negatif positif
n(%) n(%) n(%) n(%)
S-100 1 (2.0) 49 (98.0) 17 (15.2) 95 (84.8) 0.014*
Ki-67 29 (96.7) 1 (3.3) 34 (42.0) 47 (58.0) <
Vimentin 1 (6.7) 14 (93.3) 3 (4.3) 66 (95.7) 0.702
0.001*
NF 15 (68.2) 7 (32.8) 12 (52.2) 11 (47.8) 0.273
GFAP 13 (91.9) 8 (8.1) 25 (78.1) 7 (21.9) 0.200

9
Table 4: Analisis univariat proporsional Cox terhadap market yang berkaitan dengan TFS dan OS pasien MPNST lokal

Tumor-freesurvival Overall survival

Faktor
N %
prognostik
HR 95% CI P HR 95% CI P

S-100
Positif 95 84.8
Negatif 17 15.2 2.492 1.3874.479 0.002* 2.903 1.5725.360 0.010*
Pewarnaan
Ki67
< 20% 34 42.0
20% 47 58.0 2.244 1.1534.369 0.017* 3.494 1.8306.668 < 0.001*
Vimentin
Positif 62 95.4
Negatif 3 4.6 1.225 0.3373.268 0.692 1.532 0.3436.253 0.560
NF
Positif 11 47.8
Negatif 12 52.2 0.930 0.5801.520 0.734 1.004 0.3362.999 0.994
GFAP
Positif 7 21.8
Negatif 25 78.2 1.287 0.144 0.638 0.537 0.0183.203 0.520
11.504

10
DISKUSI
MPNSTs merupakan sarkoma jaringan lunak yang langka. Pengetahuan
terhadap manifestasi klinis terbatas, sehingga menghambat kemampuan untuk
membangun paradigma prognostik sensitif tumor-spesifik. Studi ini adalah salah
satu studi terbesar yang diterbitkan dalam 30 tahun terakhir yang mengevaluasi
populasi MPNST yang terdiri dari setidaknya 100 pasien [4, 6, 12, 13]. Data
menunjukkan hasil yang kurang menguntungkan dari MPNST, serta nilai
diagnostik S-100 dan Ki67 pada MPNST. Paling penting, studi ini merupakan
studi retrospektif terbesar pada populasi Cina untuk mengidentifikasi prediktor
klinis dan molekul untuk MPNST hingga saat ini.
Dalam studi, tingkat OS 3 dan 5 tahun masing-masing adalah 50,0% dan
43.0%, untuk seluruh kelompok, dan masing-masing 54,0% dan 45.0%, pada
pasien yang menjalani reseksi tumor. Kelangsungan hidup pasien Cina dengan
MPNST setelah perawatan multidisiplin tidak memuaskan, dimana tidak ada
perbedaan dari data yang diterbitkan sebelumnya dengan tingkat kelangsungan
hidup 5 tahun mulai dari 35-52% [4 6, 12].
Persentase NF1 terkait MPNST dan RT-induced masing-masing 47,8% dan
8,2%. Empat puluh empat persen dari pasien dalam seri memiliki NF1. Penelitian
di literatur lain melaporkan bahwa hal yang sama,seri NF1 ditemukan pada 22%
hingga 52% dari sampel studi mereka [4 6, 13]. Hal yang tidak diragukan lagi
bahwa pasien dengan NF1 memiliki risiko tinggi berkembang menjadi MPNST.
Terdapat laporan yang bertentangan mengenai apakah MPNST ganas pada pasien
NF1 memiliki prognosis lebih buruk dibandingkan dengan MPNST pada pasien
non-NF1. Porter dan rekannya menemukan bahwa NF1 (p = 0,007) merupakan
prediktor independen terhadap prognosis yang lebih buruk dan mereka
merekomendasikan NF1 tetap diperhitungkan dalam penentuan grading MPNST
[14]. Kolberg melakukan suatu meta-analisis kelangsungan hidup untuk > 1800
pasien MPNST dengan dan tanpa NF1 [10]. Kompilasi literatur dari tahun 1963
sampai 2012 menunjukkan prognosis yang secara signifikan lebih buruk dari
MPNST pada pasien dengan sindrom NF1 dibandingkan dengan pasien non-NF1.
Namun, keberlangsungan hidup pasien NF1 telah meningkat dalam beberapa
dekade terakhir, dan perbedaannya tingkat kelangsungan hidup berkurang. Dalam
studi, tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara tingkat kelangsungan hidup
pasien dengan dan tanpa NF1 (p > 0.05). Selain itu, dalam penelitian kami, tidak
ditemukan perbedaan yang signifikan antara TFS dan OS pada MPNST yang
diinduksi-radiasi dibandingkan dengan MPNST sporadis dan terkait-NF1. Namun,
LaFemina dan rekannya melaporkan dari 105 pasien dengan MPNST, ditemukan
bahwa MPNSTs terkait-NF1 dan sporadis mungkin terkait dengan peningkatan
kelangsungan penyakit spesifik dibandingkan dengan tumor yang diinduksi-RT
[15].

11
 Sebagai catatan, penelitian ini menemukan beberapa faktor prognostik untuk
kelangsungan hidup pasien MPNST. Data menunjukkan bahwa lokasi,
kedalaman, ukuran, grading AJCC tumor, dan S-100 dikaitkan dengan
kelangsungan hidup bebas tumor. Padahal, tahap akhir AJCC dan S-100 negatif
secara independen merupkan faktor yang tidak menguntungkan yang
mempengaruhi OS. Rekurensi lokal atau metastasis jauh lebih umum terjadi pada
pasien dengan tumor yang sangat dalam, terutama di regio kepala dan leher, tumor
ukuran > 5 cm, tahap AJCC lanjut, dan Ki67 20%. Hasil yang didapatkan pada
pasien Cina pasien sesuai dengan data yang dilaporkan di seluruh dunia.
Beberapa molekul yang termasuk S-100, Ki67 mungkin bermanfaat dalam
penilaian prognosis MPNST. S-100 dianggap sebagai penanda diferensiasi neural
crest dan secara luas digunakan untuk mengidentifikasi tumor selubung saraf dari
jaringan lunak neoplasma lain [16]. Namun, S-100 ditemukan negatif pada
beberapa pasien MPNST seperti yang sebelumnya dilaporkan [12], yang dianggap
akibat diferensiasi sel Schwann [17]. Dalam seri ini, 15,2% tumor diidentifikasi
sebagai S-100 negatif dan 84.8% positif. Lebih jauh lagi, ditemukan bahwa S-100
negatif adalah faktor prognosis independen, dengan peningkatan 3.24-kali risiko
rekurensi atau metastasis, dengan peningkatan risiko kematian 5.62-kali. Ki67
dilaporkan sebagai penanda proliferasi sel, dan telah digunakan untuk
memprediksi prognosis dari beberapa tumor, seperti kanker payudara dan
limfoma. Studi sebelumnya juga menegaskan peningkatan Ki67 pada MPNST bila
dibandingkan dengan schwannoma jinak [5]. Dalam laporan, 58.0% tumor
MPNST diidentifikasi sebagai Ki67 10%, dibandingkan dengan 3,3% NF1.
Dalam analisa prognostik, Ki67 20% terbukti faktor prognostik independen,
dengan peningkatan risiko mortalitas 2.81-kali, dibandingkan dengan Ki67 < 20%
MPNST (p = 0.001). Kesimpulan di atas serupa dengan studi dari Kolarov [18].
Sudah menjadi kesepakatan bahwa Vimentin merupakan penyebab transisi epitel-
mesenkim. Oleh karena itu, Vementim ditemukan dalam jumlah yang sangat
tinggi pada banyak tumor ganas, seperti kanker prostat, kanker payudara dan
kanker kolorektal [19]. Dalam studi, Vimentin, NF, dan GFAP tidak menunjukkan
perbedaan yang signifikan dalam konten antara MPNST dan NF1. Dan telah
ditegaskan bahwa Vimentin, NF, dan GFAP bukan merupakan faktor prognostik
TFS dan OS pasca bedah.
Terapi terbaik untuk MPNST adalah reseksi bedah dengan tujuan mencapai
pembuangan total tumor dengan margin negatif. Banyak penulis menegaskan
bahwa reseksi total tanpa menyisakan margin tumor dapat mengurangi tingkat
rekurensi dan memperbaiki prognosis MPNST [4, 20-22]. Dalam seri ini, margin
negatif bisa meningkatkan kedua OS (p = 0,002) dan TFS (p = 0.003) pada
analisis univariat proporsional Cox (Tabel 4). Tapi hal tersebut bukan faktor
prognostik independen melalui analisis multivariat (p > 0.05, Tabel 5). Terapi

12
radiasi merupakan adjuvan penting untuk operasi dalam meningkatkan kontrol
lokal, dan dapat diberikan dalam bentuk neoadjuvant atau ajuvan, dan sebagai
terapi intraoperatif di pusat dengan sumber daya yang memadai [23]. Meskipun
perbaikan dalam kontrol lokal telah terlihat dengan terapi radiasi ajuvan, hanya
satu studi dari Milan, Italia telah mampu menunjukkan bahwa kurangnya terapi
radiasi berkaitan dengan penurunan tingkat kelangsungan hidup penyakit
spesifik[4]. Dalam data, terapi radiasi ajuvan (HR: 0.688) dapat meningkatkan
tingkat OS, tetapi tidak mencapai signifikansi Statistik (p = 0.078). Administrasi
terapi radiasi ajuvan ini dikaitkan dengan peningkatan TFS pada analisis univariat
(p = 0,002), meskipun itu tidak memiliki dampak pada OS pada analisis
multivariat. Peran kemoterapi tetap kontroversial. Beberapa studi mendukung efek
kemoterapi dalam MPNST [12, 24], sementara yang lain menganggap hal tersebut
tidak berguna [4, 6]. Umumnya, rejimen kemoterapi lini pertama berbasis
doxorubicin [25]. Kroep melakukan penelitian yang menganalisis respon dan
kelangsungan hidup dari rejimen kemoterapi berbeda pada pasien dengan MPNST
lanjut[26]. Mereka sampai pada kesimpulan bahwa kombinasi doxorubicin-
ifosfamide memiliki tingkat respon yang terbaik (HR: 6.283, 95% CI: 2.342
16,852). Dalam studi tersebut, pemberian kemoterapi pada pasien MPNST tidak
memiliki dampak terhadap kelangsungan hidup. Meskipun kelompok sampel
pasien ini sangat kecil (Tabel 2).

13
Figure 3: Efek faktor klinikopatologis terhadap OS dan TFS pasien MPNST. (A)
Pasien dengan AJCC stadium lanjut memiliki prognosis OS yang lebih buruk (B)
Pasien MPNST dengan S-100 negatif memiliki prognosis OS yang lebih buruk
secara signifikan (C) Pasien MPNST dengan AJCC stadium lanjut memiliki TFS
lebih rendah (D) tidak terdapat perbedaan TFS jika membandingkan status NF1
(E) Pasien MPNST dengan S-100 negatif secara signifikan memiliki prognosis
TFS yang lebih buruk (F) Pasien MPNST dengan Ki67 20% secara signifikan
memiliki prognosis TFS yang lebih buruk

14
 Tabel 5: Analisis multivariat faktor prognostik terhadap TFS dan OS pada
140 pasien dengan MPNST menjalani reseksi total
Tumor-free survival Overall survival
Faktor prognostik
HR 95% CI P HR 95% CI P
Lokasi tumor
Kepala dan
1.000 1.000
leher
Badan 0.752 0.3121.814 0.526 1.149 0.4742.787 0.758
Ekstremitas 0.292 0.0811.046 0.059 0.308 0.0651.455 0.137
Kedalaman
Superfisial
hingga fasia 1.000 1.000
Dalam hingga
2.103 0.7555.861 0.155 3.157 0.94910.505 0.061
fasia
Ukuran tumor
5 cm 1.000 -
> 5 cm 1.525 0.6773.435 0.308 - - -
AJCC stage
I 1.000 1.000
II 3.784 1.26811.290 0.017* 2.988 0.59015.141 0.186
III 16.945 4.68061.350 < 0.001* 35.881 7.135180.442 < 0.001*
S-100
Negatif 1.000 1.000
Positif 0.236 0.0810.669 0.008* 0.151 0.0420.542 0.004*
Ki67
< 20% 1.000 1.000
20% 3.818 1.7228.464 0.001* 1.885 0.8264.304 0.132
Margin status
Negative 1.000 1.000
Positive 1.696 0.6104.716 0.311 1.892 0.6505.504 0.242
Radiasi
Ya - 1.000
Tidak - - - 1.561 0.7343.320 0.247

15
 Singkatnya, meskipun terapi multimodal diberikan, MPNST berkembang
sebagai sarkoma agresif dengan memiliki kecenderungan untuk rekuren secara
lokal atau bermetastasis jauh. Hal ini diyakini bahwa kelangsungan hidup yang
lebih baik secara langsung terkait dengan tingginya tingkat margin negatif yang
dikombinasikan dengan beberapa karakteristik klinis tertentu. Dari data rumah
sakit, reseksi tumor total pada pasien MPNST dianjurkan. Peran pendekatan
multidisiplin termasuk ajuvan kemoterapi dan/atau radioterapi memerlukan uji
acak yang lebih banyak untuk konfirmasi.

MATERIAL DAN METODE

Data klinis pasien MPNST yang didiagnosis secara patologis dan diterapi di
Cancer Institute & Hospital, Chinese Academy of Medical Science dari Januari
1999 hingga Januari 2016 dikaji secara retrospektif. Penelitian telah disetujui oleh
Komite Etik di rumah sakit kami. Untuk tumor dianggap MPNST terkait-NF1.
Pertama, diagnosis ditentukan berdasarkan kriteria NIH [4], yaitu, pasien dengan
NF1 memiliki setidaknya 2 dari berikut: enam makula Cafe-au-lait (> 5 mm
sebelum masa pubertas, > 15 mm setelah pubertas), bintik-bintik pada lipatan
kulit (pangkal paha, ketiak, basis leher) 2 neurofibroma (1 plexiform), displasia
skeletal (orbit atau tibialis), dari nodul Lisch (iris hamartoma), glioma optik, dan
riwayat keluarga. Untuk tumor untuk dianggap sebagai MPNST sporadis, harus
sesuai dengan setidaknya satu dari kriteria berikut: [5] (1.) berasal dari saraf
perifer; (2.) berasal dari tumor selubung saraf yang sudah ada (jarang, selain
neurofibroma pada NF1); (3.) fitur ultra struktur berupa diferensiasi Schwannian.
Sistem multipel penilaian histologis diterapkan untuk MPNST dengan
variabel sukses. Grading MPNST tidak ditunjukkan untuk menjadi utilitas klinik
di bawah French Federation of Cancer Centers (FNCLCC) [5]. Dan sangat
disayangkan bahwa grading MPNST tidak secara rutin dilakukan di rumah sakit
kami. Semua pasien telah diverifikasi oleh dua Patolog senior yang berbeda. Data
klinis pasien termasuk usia, jenis kelamin, lokasi tumor, diameter terbesar tumor,
staging klinis tumor berdasarkan AJCC (American Joint Committee on Cancer),
waktu terjadinya rekurensi atau status metastasis, perawatan dan prognosis.

16
 Gambar 4: Ekspresi protein S-100 dan Ki67: pada MPNSTs and NF1 (200X),
secara terpisah
Metode imunohistokimia
Seratus dua belas jaringan MPNST dalam parafin yang difiksasi dengan
formalin dipotong dengan ukuran 4 m dan diaplikasikan pada slide kaca
pewarnaan imunohistokimia seperti yang sebelumnya dijelaskan dengan
modifikasi minor. Konsentrasi antibodi yang diencerkan 1:75 untuk S-100
(PL0401286, PLLABS), Ki67 (orb67076, biorbyt), Vimentin (3295s, Cellsignal),
neurofilamen (NF) (PAB19367, Bio-rawa), dan glial fibrillary acidic protein
(GFAP) (orb26155, biorbyt). Ekspresi protein yang diukur oleh dua patolog senior
yang berbeda.
Statistik
Data dianalisis menggunakan SPSS versi 19.0 (SPSS, Inc Chicago, IL,
USA). TFS dihitung dari waktu diagnosis hingga waktu terjadinya rekurensi lokal,
atau metastasis jauh, atau follow up terakhir, atau waktu kematian atas sebab
apapun. Kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS) dihitung dari waktu
diagnosis hingga waktu kematian, atau follow up terakhir, tergantung yang
pertama kali terjadi. Probabilitas TFS dan OS diperkirakan dengan metode Kaplan
- Meier. Tes Log-Rank digunakan untuk membandingkan probabilitas OS dan

17
probabilitas TFS di antara kelompok. Analisis regresi Cox hazard-proporsional
(Cox PH) dilakukan untuk menghitung rasio hazard dan 95% confidence interval.
Model Cox PH univariat digunakan untuk mengevaluasi efek prediktif
karakteristik klinis dan biomarker. Prediktor signifikan dalam model univariat
adalah calon variabel dalam model Cox PH multivariat. Batas p-value ditetapkan
sebagai 0,05.

18