Pendekatan Baru untuk Perawatan Anemia CKD

Normocytic normochromic anemia adalah komplikasi umum yang terjadi pada penyakit ginjal
kronis dan dihubungkan dengan banyak konsekuensi klinis yang merugikan. Erythropoiesis-
stimulating agents (ESAs pemicu erythropoiesis) dan terapi adjuvant besimewakili treatment utama
untuk anemia pada penyakit ginjal kronis. Pengenalan ESAs ke dalam praktik klinis menjadi cerita
sukses, menghambat peningkatan konsentrasi hemoglobin tanpa resiko kambuhnya transfusi darah dan
meningkatkan kualitas hidup secara subtansial. Bagaimanapun juga, recombinant ESAs masih mahal
dan membutuhkan rute pemberian secaraparenteral. Tingginya minat terhadap hal ini berefek pada
meningkatnya jumlah uji klinis secara acak dan hasilnya menunjukkan bahwa lebih tinggi target
hemoglobin dan atau tingginya dosis ESA bisa menyebabkan bahaya yang signifikan. Karena adanya
perubahan pada peraturan pengembalian ESA di beberapa Negara, maka berakibat pada pengurangan
yang signifikan terhadap resep ESA dan level hemoglobin yang ditargetkan selama terapi. Beberapa
uji coba dibuat untuk mengembangkan obat-obatan baru dengan karakteristik yang disempurnakan
dan/ atau proses produksi yang lebih mudah dibandingkan dengan ESAs yang saat ini ada, meliputi
pendekatan baru untuk perawatan yang secara tidak langsung bisa meningkatkan erythropoiesis. Kami
memberikan update pada strategi investigasi yang baru untuk meningkatkan erythropoiesis, menguji
kedalaman karakteristiknya dan manfaat yang muncul di dalam pengaturan klinis dan keberatan
terhadap kesadaran tentang tingkat perkembangan saat ini. Am J Kiney Dis. 67 (1): 133-142. 2016
by the National Kidney Foundation, Inc.
KATA KUNCI: Chronic kidney disease (CKD); renal anemia; erythropoiesis; erythropoiesis
stimulating agent (ESA); erythropoietin (EPO); hypoxia-inducible factor (HIF); HIF stabilizer; prolyl
hydroxylase inhibitor; EPO receptor; gene therapy; activin trap; penyakit ginjal tahap akhir;
insufisiensi ginjal kronis; dialysis; review.

1
 Normocytic normochromic anemia adalah salah satu tanda dari CKD progresif
(chronic kidney disease). Hal ini dikarenakan adanya penurunan absolut atau relatif
pada produksi erythropoietin (EPO) yang disebabkan oleh gagal ginjal.
Bagaimanapun juga, pathogenesis jauh lebih kompleks. Beberapa faktor yang lain
(defisiensi besi dan vitamin, infeksi, inflamasi, kehilangan okultisme darah, stres
oksidatif, dialisis yang kurang memadai, dan hyperpara-thyroidism seringkali
berkontribusi terhadap perkembangan anemia dan mengurangi respon terhadap
treatment.
Pengenalan erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) telah merevolusi
perawatan terhadap pasien anemia dengan CKD dan hampir sepenuhnya mengatasi
gejala anemia pada penyakit ginjal stadium akhir (ESRD). Kemudian, ESAs
menurunkan resiko kebutuhantransfusi darah dan kelebihan kandungan besi dan bisa
meningkatkan kualitas hidup. Generasi pertama ESA adalah rekombinan manusia
EPO (epoetin alfa and epoetin beta). Setelah itu, 2 generasi ESA yang kedua dengan
durasi aksi yang lebih lama dikembangkan; darbepoetin alfa dan methoxy-
polyethylene glycol-epoetin beta. Bio-similar epoetin, bersama dengan epoetin theta,
juga telah menerima otorisasi pemasaran di banyak Negara.
Saat ini, terapi ESA dan adjuvant besimerupakan peralatan utama untuk
perawatan anemia yang terkait dengan CKD. Adanya ESA menjadi obat yang sangat
efektif, biasanya menghasilkan peningkatan level hemogoblin (Hb) secara signifikan.
Bagaimanapun juga rekombinan ESA masih mahal dan membutuhkan penyimpanan
dalam suhu dingin. Mereka jugadiatur oleh rute parenteral. Khususnya dengan
frekuensi administrasi subkutan, hal ini mungkin memang tidak praktis untuk
perawatan jangka panjang pada pasien non-dialysis dengan CKD. Pada pasien
hemodialysis (HD), permasalahan ini lebih kompleks karena administrasi utama
meningkatkan beban tugas perawat tetapi meningkatkan kepatuhan terhadap
perawatan yang dilakukan. Sebagai tambahan, dalam beberapa tahun yang lalu, uji
coba klinis telah menunjukkan bahwa target Hb lebih tinggi dan/ atau aplikasi dosis
ESA yang tinggi bisa meningkatkan kebijakan penukaran ESA di beberapa negara,

2
menciptakan penurunan resep dosis ESA dan target level Hb. Karena itu, peningkatan
di dalam persyaratan transfusi darah dan pemberian dosis intravenous besitelah
berlaku. Transfusi darah tidak bisa didasarkan sebagai strategi alternatif terhadap
ESA karena mereka masih mempunyai beberapa resiko, membuat pasien mengalami
fluktuasi tingkatan Hb, dan karena ketersediaannya yang masih terbatas. Terlebih
lagi, mereka bisa meningkatkan perpaduan antibodi alloantigenic, mengurangi
kemiripan pasien secara berkelanjutan menerima transplantasi ginjal. Terlalu banyak
kandungan besi bisa menyebabkan bahaya.
Pada dua dekade terakhir, rekombinan bentuk EPO telah dibangun untuk
mempunyai modifikasi struktural yang meningkatkan setengah hidup dan
mengakomodasi jadwal administrasi yang lebih luas. Bagaimanapun juga, sistem
kesehatan tidak bisa dipaksa untuk membayar lebih untuk manfaat sekunder, seperti
yang terbukti pada keberhasilan methoxy-polyethylene glycol-epoetin beta di pasar
Eropa (walaupun telah ditambah dengan obat-obatan yang berumur beberapa bulan).
Pengalaman dengan peginesatide (akan didiskusikan nanti) menandakan bahwa
kejadian yang merugikan dan tidak diharapkan bisa secara tiba- tiba muncul dan
menghentikan pengembangan atau komersialisasi pemberian molekul pasca
dilakukan investasi bertahun- tahun. Tugasnya adalah dengan meningkatkan tingkat
kesulitan karena otoritas regulasi membutuhkan lebih banyak data untuk keselamatan
dan beberapa poin dengan mempertimbangkan keselamatan sekitar akibat adanya
ESA yaitu dengan melihat kondisi cardiovascular dan memperburuk kanker.
Walaupun begitu, pangsa pasar ESA luas dan masih sangat menarik dari sisi
ekonomi. Segala percobaan yang dibuat untuk mengembangkan molekul baru dengan
karakteristik yang ditingkatkan dan/ atau proses pembuatan yang lebih mudah
daripada obat yang sudah ada. Kesuksesan mereka ketika memasuki pasar ESA akan
tergantung pada keseimbangan antara harga, manfaat, dan kemungkinan resiko. Ada
beberapa sentimen umum bahwa strategi treatment baru dibutuhkan dengan profil
keselamatan yang lebih baik daripada ESA yang sudah ada.

3
 Dalam review kali ini, kami memberikan update tentang pendekatan treatment
baru untuk meningkatkan erythropoiesis (Box 1). Kami saat ini melaporkan tentang
strategi erythropoietic yang baru dalam perkembangan klinis. Sejumlah agen yang
tidak bisa mencapai tahap ini digambarkan dalam Tabel 1.

4
 STRATEGI NEW ERYTHROPOIETIC SECARA LANGSUNG
MENARGETKAN PADA RESEPTOR EPO
Stabilizer faktor Hypoxia-Inducible
Hypoxia-inducible factors (HIFs) bekerja sama dengan fisiologi untuk
merespon hypoxia sistemic dengan mengubah ekspresi gen di dalam jenis sel tertentu,
yang mampu meningkatkan produksi EPO di dalam ginjal dan hati, meningkatkan
serapan dan penggunaan besi, dan mengubahnya menjadi tulang sumsum
microenvbesiment yang mendorong pematangan dan perkembang-biakan erythroid
progenitor.
HIF adalah heterodimer yang terdiri atas sebuah sub-unit oxygen-sensitive
dan secara konstitusi diekspresikan sebagai sub-unit . Ada tiga sub-unit HIF pada
mamalia. HIFI ada dimana- mana dan bersama- sama dengan HIF2-
memfasilitasi pengiriman oksigen dan adaptasi selular terhadap hypoxia dengan
menstimulasi sejumlah proses biologi.

5
 Kotak 1. Strategi Baru Di bawah Perkembangan untuk Menstimulasi
Erythropoiesis
Tidak Langsung Menuju Reseptor EPO
HIF Stabilizer
o FG-4592 (Roxadustat)
o AKB-6548
o GSK1278863
o BAY 85-3934 (Molidustat)
o JTZ-951
o DS-1093a
Perangkap Aktivin
o Sotatercept (ACE-011)
o Luspatercept (ACE-536)
o LY2157299
Menuju Reseptor EPO
EPO mimetic peptides
o Centocor molecules: CNTO 528, CNTO 530,
CNTO 531
o AplaGen GmbH: AGEM400 (HES)
o Peginesatide
EPO protein fusi
o EPO-EPO redup
o EPO-CPT
o EPO-(CPT)3
o Albumin-EPO
o EPO-hyFc (Genexine GX-E2)
Antibodi agonis terhadap reseptor EPO
o Mouse monoclonal IgG
o Ab12 molekul
o Ab12.6 (Abbott Laboratories ABT-007) molekul
EPO terapi gen (TARGT EPO)
Peredupan EPO reseptor intracelular domain dengan
CID 6
 Singkatan- singkatan: CID, chemical inducer of dimerization (inducer
dimerisasi kimia); CPT, carboxyl-terminal peptide; EPO, erythropoietin; HES,
hydrox-yethil starch; HIF, hypoxia-inducible factor; IgG, Immunoglobulin G;
TARGT, transducer autologous regenerative gene therapy (transducer autologous
terapi gen regeneratif).
HIF2- diekspresikan di dalam tingkah laku sel yang terlarang dan regulator
kunci EPO sintesis serta metabolisme besi. Di bawah kondisi oksigen normal, sub-
unit HIF2- adalah prolyl hydroxy yang dihambat oleh PHD1, PHD2, dan PHD3 (2-
oxoglutarate- dependent oxygenases yang mengandung prolyl-4-hydroxylase domain
[PHD]). Sebaliknya, di bawah hypoxia, aktivitas PHD menurun dan HIF-
terakumulasi. HIF- bisa terikat pada sub-unit HIF-, menghasilkan aktivasi sejumlah
besar kesatuan target hypoxia-responsive gen.
HIF stabilizer merupakan kompetitor 2-oxoglutarate yang dirancang untuk
mencegah degradasi HIF-. Jadi, stabilizer HIF fungsi utamanya adalah untuk meniru
ekpresi bawaan hypoxia dari endogin EPO di dalam ginjal. Perlu digaris- bawahi
bahwa respons terhadap stimulus hypoxic, yang berbahaya terhadap ginjal masih
mampu untuk memproduksi EPO, seperti yang ditunjukkan pada pasien dengan CKD
dan model- model eksperimental. Sebagai tambahan, aktivasi pharmacologic HIF
pada orang dewasa menstimulasi liver untuk menahan kemampuannya untuk
memproduksi EPO.
Sebuah fitur unik yang ada pada stabilizer HIF adalah bahwa mereka diatur
secara lisan, yang mana bisa membantu pasien non-dialysis-dependent dengan CKD
dan pasien yang menderita peritoneal dialysis. Selanjutnya, para agen ini mengurangi
tingkat fisiologi EPO, tidak seperti konsentrasi puncak tertinggi yang tidak normal
yang biasanya diteliti dengan standar terapi ESA, yang bisa jadi membahayakan.

7
 Tabel 1. Agen Baru Pemicu-Erythropoiesis Bukan di dalam Lingkungan
Klinis
Agen Obat- Obatan Mekanisme Ringkasan Referensi
Aksi Data Pre-
Klinis
EPO mimetic AGEM400 Aktivasi Stimulasi sel 11-14
peptides (HES), CNTO reseptor EPO leluhur
530, CNTO hematopoietic
531 secara efisien
EPO fusion EPO-EPO Aktivasi Meningkatkan 15-21
proteins dimers, EPO- reseptor EPO aktivitas
CPT, EPO- erythropoietic
(CPT)3, dan setengah
albumin-EPO hidup
dibandingkan
dengan hormon
endogen asal in
vitro dan in
mice
Agonistic Mouse IgG, Aktivasi Aktivasi 22-24
antibodies Ab12, Ab12.6 reseptor EPO reseptor EPO
terhadap (ABT-007) relatif lemah
reseptor EPO oleh mouse
monoclonal
antibodies,
potensi in vitro
dan in vivo
erythropoietic

8
 akan
kemanjuran in
mice oleh
antibodi
agonistik
manusia Ab12
dan Ab12.6
Inducer dari Inducer Aktivasi Stimulasi 25
dimerisasi kimiawi dari reseptor EPO eksklusif pada
domain dimerisasi sel- sel
intracellular (CID) arythroid di
reseptor EPO atas
administrasi
perioral
terhadap
transgenic mice

Molekul pertama yang menjanjikan dari kelas ini adalah FG-2216 (FibroGen
Inc), yang kemudian ditarik ke dalam kasus hepatitis fatal. Perusahaan yang sama
kemudian mengembangkan roxadustat (FG-4592). Pada 117 pasien yang merupakan
kategori non-dialysis terhadap CKD, mereka yang secara acak ditugaskan untuk
raxodustat (4 dosis meningkat dari 0.7 menjadi 2.0 mg/ kg diatur 2 atau 3 kali
seminggu) mempunyai angka respon Hb lebih tinggi daripada yang menerima
placebo. Roxadustat juga menerima koreksi yang bagus tentang anemia (Hb
meningkat pada rata- rata 2 g/dL dalam 3 bulan) pada pasien dengan ESA-naif HD
yang mengidap anemia dan defisiensi besi di beberapa kasus.
Berdasarkan analisis sementara tentang fase 2 studi pasien dengan HD, FG-
4592 memproduksi kenaikan rata- rata level Hb ~1 g/ dL dari garis dasar di dalam

9
dua kelompok menerima dosis tertinggi (1,5 dan 2,0 mg/kg). Dan sebaliknya, semua
itu secara acak ditugaskan untuk EPO rekombinan manusia yang mengalami sedikit
penurunan pada erythropoiesis bersamaan dengan pengurangan di dalam level serum
hepcidin. Tetapi masih tidak diketahui apakah ini merupakan efek langsung atau tidak
langsung yang berhubungan dengan stabilisasi HIF. Kelebihan hepcidin adalah sebab
utama dari defisiensi fungsional besi dan besi-restricted erythropoiesis di dalam
pasien dengan CKD. Apapun mekanisme yang digunakan, kemungkinan bahwa
stabilisasi HIF bisa menurunkan level hepcidin dan kemungkinan meningkatnya
pemanfaatan besisudah cukup menjanjikan. Dalam kedua studi di atas, tidak ada
toksik di dalam liver yang dilaporkan.
Yang terbaru, data diperkenalkan tentang fase lain yaitu 2 double-blind
placebo-controlled trial di China yang mana 91 pasien non-dialysis-dependent
dengan CKD dengan level Hb < 10 g/dL secara acak ditentukan dengan 1:1:1 untuk
dosis rendah atau tinggi FG-4592 atau placebo. Pada akhir periode perawatan 8-
minggu, para peserta menunjukkan rata-rata maksimal level Hb meningkat dari garis
dasar 2,6 g/dL di dalam kelompok dosis rendah, dibandingkan dengan 0,7 g/dL di
kelompok placebo. Persentase pasien yang menerima level Hb 11 g/dL lebih tinggi
pada mereka yang menerima roxadustat menunjukkan penurunan kecil di dalam
tekanan darah sama dengan kelompok placebo. Masih di studi yang lain, FG-4592
ditemukan efektif dalam menerima koreksi anemia di dalam pasien ESA-naive yang
menerima peritoneal dialysis, dengan profil keselamatan yang sama dengan populasi
HD.
Akebia Therapeutics adalah pengembangan lain dari prolyl hydroxylase
inhibitor, AKB-6548. Setelah berhasil menjalani fase 2a perkembangan klinis di
CKD tahapan 3 dan 4, baru- baru ini obat- obatan telah dievaluasi di dalam studi fase
2b, diacak, double-blind, placebo-controlled. Studi yang dilakukan selama 20 minggu
ini mendaftarkan 209 pasien non-dialysis-dependent dengan CKD tingkat 3 sampai 5
yang secara acak ditentukan 2:1 untuk treatment aktif atau placebo. Dosis inisial
adalah 450 mg sehari sekali, dengan dosis disesuaikan dengan respon level Hb pasien

10
berdasarkan algoritma titrasi AKB-6548. Hasil pemeriksaan awal menunjukkan
bahwa nilai akhir utama, didefinisikan sebagai penerimaan atau perawatan rata- rata
level Hb 11 g/dL atau peningkatan Hb 1,2 g/dL di atas nilai pre-treatment,
ditemukan dalam 54,9% yang menerima AKB-6548 dibandingkan dengan 10,3% di
dalam kelompok placebo. Obat- obatan tersebut secara umum dapat ditoleransi
dengan baik. Studi fase 2 label-terbuka dirancang untuk menguji kemanjuran,
keamanan dan toleransi AKB-6548 pada pasien HD yang sedang berlangsung
(ClinicalTrials.gov identifier NCT002260193).
GlaxoSmithKline juga mengembangkan HIF prolyl hydroxylase inhibitor
(GSK1278863). Pada tahun 2011, mereka menyimpulkan studi fase 2a, diacak,
single-blind, placebo-controlled, parallel-group bertujuan untuk mengevaluasi
keamanan, kemanjuran dan farmakokinetik dari GSK1278863 diatur dalam dosis oral
yang dilakukan secara berkala dalam 28 hari yaitu dari 10 sampai 100 mg menjadi 70
anemic pasien non-dialysis- dependent dengan CKD dan 37 pasien HD. Level Hb
meningkat pada semua kelompok dosis, walaupun peningkatan di dalam level Hb
berlebihan pada sejumlah peserta dan menyebabkan treatment obat- obatan ini tidak
dilanjutkan. Peningkatan ketergantungan dosis dalam endogin EPO ditemukan, level
paling tinggi terjadi pada kelompok 100-mg. Pada pelaksanaan GSK1278863, terjadi
penurunan secara signifikan dalam level hepcidin dan ferritin, dan hal ini juga
diobservasi. Mungkin karena peningkatan level Hb yang berlebihan yang diobservasi
pada beberapa pasien pada percobaan sebelumnya, studi grup-paralel open-label telah
dilakukan untuk mengevaluasi farmakokinetik dari GSK1278863 (pada dosis yang
lebih rendah dari 5 mg) dan metablismenya (metabolisme pre-dominan bisa
berkontribusi terhadap farmakologi klinis dari obat induk dan bisa mengakumulasi
terhadap dosis-pengulangan di CKD) pada kesehatan individu dan pasien dengan
penurunan fungsi ginjal. Obat ini diatur untuk diberikan satu kali dalam satu hari
selama 14 hari (individu yang sehat dan pasien dengan CKD tahap 3 dan 4) atau 15
hari (pasien HD). Hasil- hasil yang ada menunjukkan bahwa area di bawah curve
(ukuran konsentrasi obat di dalam plasma) dari senyawa induk serupa dalam

11
kesehatan individu dan pasien dengan CKD; area metabolit mapan di bawah curve
adalah 1,6- sampai 2,9- kali lipat lebih tinggi (tergantung metabolit) pada pasien
dengan CKD, peningkatan berikutnya (2,7- sampai 6,2- kali lipat lebih tinggi) pada
pasien HD di hari non-dialysis. Walaupun obat induk tidak dibersihkan oleh HD,
penyinaran kepada semua metabolit adalah 55% lebih rendah pada GSK1278863
yang diberikan pada hari dialysis daripada hari non-dialysis. Studi fase 2b dengan
GSK1278863 aktif tetapi belum cukup.
Molidustat (BAY 85-3934. Bayer Pharma) adalah novel HIF prolyl
hydroxylase inhibitor yang lain. Karakterisasi farmakologi komprehensif yang baru
menunjukkan senyawa menjadi efektif dalam mengurangi anemia pada model ginjal
binatang dan anemia inflamatori. Perubahan yang terjadi bukan karena dosis
ditemukan di dalam sampel ginjal dan liver dalam ekspresi gen hypoxia-responsive
daripada EPO. Sebagai tambahan, BAY 85-3934 menunjukkan efek anti-hipertensi di
dalam model CKD. Hasil pemeriksaan yang terdahulu dari studi acak, single-blind,
placebo-controlled, eskalasi dosis dari dosis oral single (5; 12,5; 25; 37,5; dan 50 mg)
dari BAY 85-3934 pada orang yang sehat menunjukkan penyerapan yang cepat (rata-
rata sambungan separuh-hidup; 4,6-10,4 jam), ketergantungan dosis meningkat dalam
endogen EPO, dan peningkatan dalam penghitungan reticulocite setelah 37,5- dan 50-
mg dosis yang diberikan. Studi fase 2b pada pasien dengan anemia CKD sedang
berlangsung.
Paling tidak 2 stabilizer HIF masih dikembangkan lebih lanjut. JTZ-951 (Akros
Pharma Inc) telah melengkapi pengacakan, single-blind, placebo-controlled, dosis
yang terus dinaikkan, studi fase 1, dirancang untuk menentukan keamanan, toleransi,
farmakokinetik, dan farmako dinamik dari pemberian obat harian selama 15 hari pada
pasien HD. DS-1093a (Daiichi Sankyo Inc) adalah evaluasi yang sedang berlangsung
dalam studi fase 1 pada pasien dengan CKD tingkat 3b atau 4, investigasi terbuka
tentang kelompok paralel tak-terkontrol dari 3 dosis satuan (6 peserta per dosis;
alokasi dosis diberikan secara acak), yang saat ini masih dilakukan perekrutan
terhadap para peserta.

12
 Sisi negatif yang berpotensi muncul pada hambatan prolyl hydroxylase adalah
bahwa beragam faktor transkripsi HIF dimasukkan di dalam regulasi berbagai proses
biologi. Aktivasi HIF sebentar selama periode yang panjang bisa memberikan efek
yang merugikan, termasuk perubahan level glukosa, metabolisme lemak dan
kolesterol, serta peningkatan angiogenesis. Kecemasan utama adalah peningkatan
pertumbuhan tumor. Faktanya, kehati- hatian dalam evaluasi sudah diterapkan untuk
meningkatkan treatment yang memungkinkan untuk dilakukan di dalam faktor
pertumbuhan vascular endothelial (VEGF). Hal ini merupakan protein hypoxia-
induced angiogenic yang menyediakan jangkauan yang luas terhadap efek biologi
dan patologi, mulai dari neoangiogenesis yang bisa meningkatkan pertumbuhan
tumor sampai degenerasi makula dan memperburuk proliferative diabetic
retinopathy. Saat ini, data awal tidak menyarankan bahwa level VEGF meningkatkan
treatment dengan HIF stabilizer berikut ini. Fokus lain yang memungkinkan adalah
bahwa inhibitor HIF merangsang kondisi hypoxic kronis, seperti yang terjadi pada
orang yang tinggal di area ketinggian. Konsekuensi jangka panjang dari ketidak-
tahunan ini, kecuali pasien dengan CKD yang menerima inhibitor HIF tidak
meningkatkan gejala takut akan ketinggian kronis karena gejala ini secara umum
disebabkan oleh erythrocytosis yang berlebihan. Sebaliknya, inhibitor HIF bisa
menyebabkan perbaikan beberapa hal secara berkala, termasuk VEGF, yang bisa
menyebabkan disfungsi systemic vascular dan mempengaruhi peningkatan sistemik
morbiditascardiovascular. Faktanya bahwa pasien dengan penyakit hati bisa aman di
dataran tinggi selama periode yang lama sungguh melegakan. Area intermittent
hypoxic bisa memberikan manfaat, seperti yang disarankan oleh beberapa studi
berpengalaman yang menunjukkan adanya kemajuan penyembuhan fungsi post-
myocardinal infarction dengan intermittent hypobaric hypoxia.
Pandangan terhadap molekul-molekul ini masih belum jelas. Mereka bisa
menjadi opsi alternatif untuk merawat pasien dengan anemia ketika digunakan sendiri
atau dicampur dengan ESA dan/ atau besi. Fungsi utamanya bisa jadi bahwa
menstimulasi erythropoiesis dengan EPO pada konsentrasi fisiologi. Bagaimanapun

13
juga, memang butuh pembuktian bahwa obat- obat tersebut aman atau bahkan lebih
aman daripada ESA yang sudah ada. Maka dari itu, studi fase ke-tiga akan
membutuhkan pendaftaran ribuan pasien untuk melakukan tes secara aman.
HIF stabilizer lebih jauh di pengembangan klinis daripada strategi therapeutic
baru yang lain untuk meningkatkan erythropoiesis (Tabel 2), walaupun data
mengenai penggunaan HIF prolyl hydroxylase inhibitor di ginjal, anemia hanya
muncul dari inti. Walaupun janji kelas baru senyawa erythropoietic, pengembangan
dengan penuh kehati- hatian masih dibutuhkan karena berbagai cara biologis yang
mana faktor resep HIF diikutkan.

14
 Tabel 2. Stabilizer Hypozia-Inducible Factor di Bawah Pengembangan Klinis
Obat Perusahaan Tahapan Pengembangan
Klinis
FG-4592 (Roxadustat) Fibrogen Studi fase 2 sudah komplit
(NDD CKD, HD, PD);
Studi fase 3 masih
berlangsung (NDD CKD,
HD, PD)
AKB-6548 Akebia Therapeutics Studi fase 2 sudah komplit
(NDD CKD) atau yang
masih berlangsung tetapi
belum mencukupi (HD)
GSK1278863 Glaxo Smith Kline Studi fase 2a sudah
komplit (NDD-CKD, HD);
studi fase 2b masih
berlangsung tetapi belum
mencukupi (NDD CKD)
BAY 85-3934 Bayer Pharmaceuticals Studi fase 2b masih
(Molidustat) berlangsung (NDD CKD,
HD)
JTZ-951 Akros Pharmaceuticals Studi fase 1 sudah komplit
(HD)
DS-1093a Daiichi Sankyo Studi fase 1 masih
berlangsung (CKD 3b-4)
Singkatan- singkatan: CKD, chronic kidney disease (sakit ginjal kronis); HD,
hemodialysis; NDD, on-dialysis-dependent; PD, peritoneal dialysis.

15
Activin Traps

Activin adalah dimer rantai inhibin jenis B dan mengacu pada perubahan
faktor pertumbuhan superfamilia B (TGFb). Activin memicu pertumbuhan dan
diferensiasi dengan mengikat serin-treonin reseptor kinase tipe I dan tipe II, yang
merupakan protein transmembran. Activin, protein morphogenic tulang, dan
beberapa anggota lain dari familia TGFb berkontribusi pada regulasi eritropoiesis
baik dengan mempengaruhi secara langsung progenitor eritroid atau prekursor sel
atau dengan mengubah perilaku sel -sel sumsum tulang aksesori. Tindakan ini
tampaknya akan dimediasi oleh jalur sinyal yang melibatkan protein SMAD.
Perhatikan bahwa aktivin A identik dengan "faktor diferensiasi erythroid," yang
mampu menyebabkan diferensiasi progenitor erythropoietic yang belum matang
menjadi sel yang matang.

Sotatercept (ACE-011; Acceleron dan Celgene Corp) adalah protein fusi

dimer dimana domain ekstra-seluler dari jenis reseptor aktivin IIA (ACTRIIA) terkait
dengan bagian Fc dari antibodi immunoglobulin manusia G1 (IgG1). Sotatercept
menjerat sirkulasi aktivin dan anggota lain dari superfamili TGFb yang diisyaratkan
melalui ACTRIIA. Dalam percobaan double-blind fase 1 dari wanita
pascamenopause sehat, perlakuan dengan injeksi intravena tunggal sotatercept
disertai dengan peningkatan formasi tulang dan penurunan resorpsi. Anehnya,
percobaan ini menunjukkan peningkatan tak terduga di tingkat Hb, jumlah sel darah
merah, dan hematocrit. Perlakuan dengan sotatercept juga meningkat Hb dan kadar
hematokrit dalam percobaan fase 2 dari pasien dengan multiple myeloma secara
paralel dengan peningkatan lesi tulang.

Pengamatan klinis yang mana bahan activin-sequestering seperti sotatercept

merangsang eritropoiesis sulit dicocokkan dengan kemampuan yang dilaporkan dari
aktivin untuk menginduksi pembedaan eritroid. Dua potensi noneksklusif mekanisme
tidak langsung telah diusulkan untuk efek sotatercept pada erythropoiesis manusia.

16
Yang pertama berkaitan dengan pengikatan ligan ACTRIIA, yang dihasilkan dalam
modulasi Ulasan fungsi sotatercept terhadap pengembangan eritroid. Sebagai
kemungkinan kedua mekanisme, dengan menetralkan anggota familia TGFb,
sotatercept dapat memodulasi jalur sinyal SMAD pada sel stroma, yang mengarah ke
perubahan transkripsi gen target protein SMAD yang mengkodekan protein yang
mempengaruhi perkembangan erythroid. Sebagai contoh, ekspresi dari angiotensin
II, yang mana dapat merangsang eritropoiesis secara langsung dan tidak langsung
dengan produksi EPO, meningkat, sedangkan ekspresi VEGF, Dianggap sebagai
penghambat eritropoiesis, tertindas. Sotatercept saat ini sedang dievaluasi pada
pasien dengan CKD 5D (ClinicalTrials .gov identifier NCT01146574) dalam
penelitian fase 2a, acak, double-blind, placebo-controlled, dosis tunggal (0,1 mg / kg
subkutan), Diikuti oleh double-blind, placebo-controlled, beberapa dosis, penelitian
eskalasi- dosis (mulai dosis 0,3, 0,5, atau 0,7 mg / kg subkutan setiap 28 hari dalam
desain berurutan hingga 8 dosis). Hasil pertama dari bagian 2 dari penelitian ini baru-
baru ini telah ditunjukkan. Pada dosis masing-masing, sotatercept ditoleransi dan
Menunjukkan profil yang aman yang sebanding dengan plasebo, dengan rata-rata
paruh eliminasi dari 21 sampai 26 hari. Puncak rata rata respon Hb dalam 28 hari
pertama berhubungan dengan dosis, respon tertinggi (1,0 g / dL) yang diamati pada
kelompok yang diobati dengan sotatercept pada 0,7 mg / kg dosis. Berdasarkan
perubahan yang diamati di tingkat Hb, administrasi obat sekali setiap dua minggu
bukan setiap 4 minggu sekali telah disarankan. Hal ini sedang diselidiki dalam
penelitian fase 2 (ClinicalTrials.gov identifier, NCT01999582), yang melibatkan
intravena dan administrasi subkutan peningkatan dosis sotatercept setiap 2 minggu
pada Pasien HD.

Sotatercept juga memiliki aktivitas lain yaitu potensi relevansi dalam

pengaturan CKD. Obat ini dapat menghambat transkripsi hepcidin di hepatocytes
karena promotor hepcidin mengandung protein morphogenic tulang elemen pengikat
SMAD responsif. Aktivin B telah diperlihatkan untuk memainkan peran penting

17
dalam induksi hepcidin oleh peradangan dan karena itu merupakan target yang
spesifik untuk pengobatan anemia dalam kaitannya dengan peradangan. Sotatercept
telah menunjukkan efek pada pembentukan tulang, yang diyakini dimediasi melalui
interaksi dengan activin. Administrasi dari ACE-011 dan rekan murine RAP-011
menyebabkan tulang keropos dan osteoporosis dipulihkan pada berbagai model
hewan. Dalam model CKD tikus untuk kalsifikasi vaskular, RAP-011 menghambat
SMAD-dependent signaling, menghambat transisi osteoblastik aorta, meningkatkan
vascular fungsi otot polos, dan mengurangi kalsifikasi (proses pengerasan kapur)
pada pembuluh darah terstimulasi CKD. Efek sotatercept pada kepadatan mineral
tulang dan kalsifikasi vaskular dievaluasi dengan menggunakan perhitungan
kuantitatif tomography dalam penelitian tersebut di atas pada pasien HD. Sebuah
Interim kecil set data menunjukkan efek dosis yang jelas pada beberapa parameter
gangguan mineral tulang CKD, termasuk meningkatkan massa tulang kortikal leher
femoralis, penurunan massa tulang lumbal, dan memperlambat perkembangan dari
kalkifikasi pembuluh darah. perbedaan yang cukup dalam karakteristik awal pasien
dapat mempengaruhi hasil ini, dan jumlah peserta sedikit. Dengan demikian,
meskipun sotatercept mungkin mengatasi kebutuhan yang belum terpenuhi di ESRD
dengan efek membaik pada gangguan mineral tulang CKD, hasil ini perlu
dikonfirmasi dalam populasi yang lebih besar.

Penelitian ligand-trapping protein fusi lainnya (Luspatercept; ACE-536;

Acceleron / Celgene Corp) memuat domain ekstraseluler aktivin manusia jenis
reseptor IIB (ACTRIIB) dimodifikasi untuk mengurangi pengikatan aktivin
menunjukkan aktivitas erythropoietic dan memajukan pematangan tahap akhir
prekursor eritroid di vivo. Menariknya, pengobatan dengan EPO dan ACE-536
menghasilkan respons sinergis erythropoietic. fase 1, naik-dosis, acak, double-blind,
placebo-controlled, uji klinis ACE-536 pada relawan sehat baru-baru ini telah selesai
dilakukan. Tiga puluh dua wanita pasca menopause secara acak di kohort berurutan
dari 8 peserta masing-masing untuk menerima hingga 2 dosis ACE-536 (,0625-0,25

18
mg / kg) atau plasebo (3: 1 secara acak) diberikan subcuta -neously setiap 2 minggu.
ACE-536 ditoleransi dengan baik dan tidak ada efek samping serius atau parah yang
terjadi. tingkat Hb meningkat tergantung dosis, awal 7 hari setelah perlakuan dimulai,
dan dipertahankan selama beberapa minggu setelah perlakuan. Temuan ini
mendukung uji klinis tahap 2 yang sedang berlangsung dari ACE-536 pada pasien
dengan b-thalassemia dan sindrom myelodysplastic.

STRATEGI NEW ERYTHROPOIETIC MENARGETKAN

EPO RESEPTOR
EPO mimesis Peptides

EPO peptida mimesis (EMP) adalah kelompok peptida siklik sintetis yang
mampu merangsang EPO reseptor meskipun urutan asam amino mereka benar-benar
berbeda dari hormone. EMP-1,sebuah oligopeptide mengandung 20 asam amino
bergabung dengan jembatan disulfida antara 2 residu sistein, disintesis pada tahun
1998. Namun, singkat pada vivo paruh dan relatif lemah mengikat ke reseptor EPO
menghambat penggunaan klinisnya.

Dalam rangka meningkatkan efektivitas, peptida dimer yang menggunakan

baik linker kimia atau linker polimer polietilen glikol telah dibangun. Molekul-
molekul CNTO (Centocor) dikembangkan dengan menggunakan platform
MIMETIBODY, di mana suatu peptida aktif berian terhubung dengan linker asam
amino ke domain imunoglobulin Fc. peptida tetap mampu berinteraksi dengan
reseptor, sedangkan sifat farmakologis yang diperpanjang disediakan oleh fragmen
Fc. Teknologi fusi Fc telah diperkenalkan untuk menghasilkan obat long-acting
antagonistic, seperti yang menargetkan TNFR (tumor necrosis factor receptor) dan
CTLA-4 (sitotoksik T-limfosit terkait antigen 4) 0,88 CNTO 528, diperoleh dengan
fusi molekul 2 EMP-1 dengan domain manusia IgG1 Fc, merangsang eritropoiesis
setelah pemberian intravena tunggal pada dosis naik dalam penelitian fase 1 pada
relawan sehat

19
 Peginesatide (awalnya bernama Hematide; Affymax / Takeda), peptida dimer
kecil terkonjugasi ke bagian pegylated, telah disetujui oleh Food and Drug
Administration AS pada tahun 2012 untuk pengobatan pasien dewasa anemia
menerima dialisis. Ini adalah ESA long-acting, dengan persyaratan dosis terlepas dari
rute administrasi. Obat menyembuhkan anemia secara efektif dalam penelitian besar
yang dilakukan baik pada pasien nondialysis-dependent dengan CKD dan orang-
orang dengan gagal ginjal kronis diobati dengan dialysis. Kekhawatiran tentang
keselamatan kardiovaskular muncul dalam pandangan insiden kematian yang lebih
tinggi, angina yang tidak stabil, dan aritmia pada pasien nondialysis-dependent
dengan CKD diobati dengan peginesatide. Namun, mereka tidak dikonfirmasi oleh
analisis gabungan prespecified dari cobaan dialisis dan nondialysis. Mengingat
struktur EPO-tidak terkait, obat ini juga digunakan untuk pengobatan EPO terkait sel
darah merah aplasia murni. Hanya satu tahun setelah komersialisasi, Affymax dan
Takeda melembagakan penarikan sukarela dari obat berikut laporan postmarketing
reaksi hipersensitivitas akut serius yang bisa mengancam jiwa atau fatal. Sekitar
0,02% dari pasien-ceiving ulang dosis pertama obat intravena meninggal . Penyebab
reaksi hipersensitivitas belum dijelaskan.

Epoetin Fusion Protein

Sejumlah upaya telah dilakukan untuk menciptakan molekul fusi EPO

dengan aktivitas erythropoietic ditingkatkan (Kotak 1). Satu-satunya senyawa dalam
pengembangan klinis adalah GX-E2 (EPO-HYFC; Genexine), di mana EPO menyatu
dengan Fc baru hybrid (HYFC) yang terdiri dari IgG4 manusia ditambah engsel dan
amino-terminus dari rantai berat IgD isotype 2 , yang menggantikan daerah yang
sesuai dari IgG4 tanpa penambahan asam amino linker. Dari catatan, IgD memiliki
fleksibilitas engsel- lipat tertinggi di antara immunoglobulins manusia. HYFC adalah
nonimmuno-genic, noncytolytic, dan fleksibel sehingga mengatasi kekurangan dari
kedua IgG1 Fc (ketergantunga antibodi sitotoksisitas seluler atau sitotoksisitas
melengkapi ketergantungan target cells) dan IgG4 Fc (generasi setengah-molekul

20
monovalen oleh pembentukan 2 intrachain ikatan disulfida). Pada vitro dan pada
tikus, GX-E2 menunjukkan bioaktivitas yang lebih tinggi daripada darbepoetin.
keselamatan, ketahanan, farmakokinetik, dan farmakodinamik dari GX-E2 diperiksa
dengan metode acak, double-blind, placebo-controlled, penelitian fase 1 baru-baru ini
selesai . obat saat ini sedang dalam evaluasi penelitian secara acak fase 2, darbepoetin
menjadi pembanding aktif, yang bertujuan untuk mengeksplorasi dosis awal yang
optimal dan dosis selang (serta keselamatan) pada pasien anemia dialisis.

EPO Gene Therapy

Medgenics telah mengembangkan teknologi baru untuk produksi

berkelanjutan dan pengiriman protein terapeutik (seperti EPO) menggunakan terapi
gen ex vivo dan jaringan pasien sendiri. Teknologi ini didasarkan pada pengambilan
eksplan jaringan kecil dari kulit pasien, pentransduksi sel dengan vektor virus untuk
produksi EPO berkelanjutan, dan subkutan menanamkan pompa dermal ini kembali
ke pasien. Berikut pengamatan awal yang baik pada parah tikus dengan
imunodefisiensi gabungan parah dan perbaikan teknis (penyusunan vektor virus
generasi kedua dan protokol pengembangan implantasi), sistem TARGT (transducer
autologus Regen-erative Gene Therapy) (sebelumnya dikenal sebagai BioPump)
diproduksi. Fase label terbuka 1/2 uji klinis (ClinicalTrials.gov identifier NCT
02117427) untuk memeriksa keamanan dan kemanjuran dari EPO diberikan dengan
pompa di 3 kohort (18-25, 35-45, atau 55-65 IU / kg / d) pasien dengan ESRD yang
sedang berlangsung; tindak lanjut adalah satu tahun. Hasil sementara dari penelitian,
termasuk 3 pasien yang menjalani implantasi, disajikan pada akhir tahun 2014.
Platform yang diberikan secara fisiologis berkesinambungan sesuai tingkat endogen
EPO, pada tahapnya mempertahankan tingkat Hb dalam kisaran yang diinginkan.
penelitian klinis lebih lanjut telah direncanakan pada pasien dengan ESRD yang
merespon secara buruk terhadap pengobatan ESA konvensional, serta pada penerima
transplantasi anemia dan pasien dialisis peritoneal.

21
KESIMPULAN

Pengembangan strategi baru untuk mengobati anemia masih dalam

perkembangan dan menarik untuk diteliti lebih lanjut. Saat ini, golongan agen yang
paling menjanjikan adalah stabilize HIF, sebagai buktinya, jumlah molekul yang
akhir-akhir ini menurun. Obat golongan ini menstimulasi eritopoeisis oleh
konsentrasi fisiologis dari endogenus EPO, yang mungkin menghasilkan keuntungan
secara klinis karena focus ESA lebih aman pada dosis tinggi. Namun, keuntungan
teoritis ini perlu ditunjukan secara klinis dalam uji coba yang lebih luas lagi.
Sebaliknya golongan ini butuh pembuktian aman dari potensi risiko peningkatan level
VEGF dan berkaitan dengan factor dan kemungkinan stimulasi yang meluas jalur
kompleks menimbulkan efek samping tak terduga. Hasil akhir keuntungan/risiko dari
berbagaia gen mungkin akan terjadi setelah selesainya studi-studi keselamatan jangka
panjang uji sulit titik akhir.

Golongan EMP paling menjanjikan. Golongan ini memiliki keuntungan

karena sifat ESA yang long acting harganya lebih terjangkau dari yang ESA short
acting. Sayangnya, pengalaman peginesatide dan fakta bahwa penyebab beratnya
belum teratasi tampaknya untuk menghentingan perkembangan dan bahaya
perkembangan lain dari agen golongan tersebut. Sotatercept, sirkulasi activin traps
adalah obat lain yang menarik perhatian, memberikan potensi bukan hanya pada
koreksi anemia tapi juga mengecek osteoporosis. Hal ini penting mengingat populasi
CKD akan betambah tua dan rapuh.

22